04 sistema do complemento
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O Sistema do Complemento
UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto
Programa de Pós-‐Graduação em Imunologia Básica e Aplicada Disciplina-‐ “Integração Imunologia Básica-‐Clínica”
Elyara Maria Soares Milena Sobral Espíndola
Alunos responsáveis: Elyara Maria Soares e Milena Sobral Espíndola
ü Definição
ü Histórico
ü Características ü Vias de Ativação ü Formação do Complexo de Ataque à Membrana (MAC)
ü Receptores do sistema complemento
ü Funções do complemento
ü Regulação e inibidores do sistema complemento
ü Doenças relacionadas
Tópicos a serem abordados na aula
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Alunos responsáveis: Elyara Maria Soares e Milena Sobral Espíndola
Programa de Pós-graduação em Imunologia Básica e Aplicada – FMRP-USP Disciplina - RIM5757 Integração Imunologia Básica-Clínica
¢ ~30 proteínas/glicoproteínas solúveis / membrana que consistem num dos principais mecanismos efetores da imunidade humoral e também inata.
¢ 5% das globulinas do soro ~3mg/ml (IgG ~12mg/ml)
¢ Síntese majoritária no fígado e nas células da resposta
inflamatória.
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Definição:
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Soro pré-‐aquecido:
• Anticorpos anti-‐bactéria
• Complemento destruído pelo
calor
não ocorre lise lise celular
Soro fresco:
• Anticorpos anti-‐bactéria
• Presença das proteínas do complemento
Complemento (substância termolábil)
Complemento, anticorpos e antígenos celulares são necessários para lise celular
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Histórico:
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Jules Bordet, 1890 (Nobel em 1919)
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Principais funções:
ü Eliminação de microrganismos -‐ Opsonização e Fagocitose -‐ Lise celular
ü Inflamação
ü Remoção de Imunocomplexos
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As proteínas do complemento:
Properdina
Fase Inicial
Fase Tardia
C2 C3 C4
B D
C5 C6
MASP1 MASP2
MBL
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Cx
Proteína inativa
Cxb
ATIVAÇÃO
Ativação do sistema:
Cxa
X= 2, 3, 4, 5
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Ativação do C5
Via de ataque à membrana
Via das lectinas Via Clássica Via alternativa
Ativação do C3 e geração da C5 convertase
Anticorpo Independente
Anticorpo dependente
VIAS DE ATIVAÇÃO DO COMPLEMENTO
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Via Clássica
Anticorpo dependente
Ativação do C3 e geração da C5 convertase
Via das lectinas Via alternativa
Anticorpo Independente
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Via Clássica
Anticorpo dependente
Ativação do C3 e geração da C5 convertase
Via das lectinas Via alternativa
Anticorpo Independente
VIAS DE ATIVAÇÃO DO COMPLEMENTO
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Primeiro complexo multimérico a ligar: C1q, C1r e C1s
Ausência de antígeno
Patógeno ou Célula-‐alvo
ATIVAÇÃO DA VIA CLÁSSICA
IgG : domínio
CH2
IgM: domínio CH3
Ligação de C1q a Ac + Ag
ATIVAÇÃO
C1
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VIA CLÁSSICA
C5 CONVERTASE
C1qr2s2
C3 CONVERTASE
C5 CONVERTASE
C1qr2s2
C3 CONVERTASE
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VIA CLÁSSICA
Via Clássica
Anticorpo dependente
Ativação do C3 e geração da C5 convertase
Via das lectinas Via alternativa
Anticorpo Independente
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Via Clássica
Anticorpo dependente
Via alternativa
Ativação do C3 e geração da C5 convertase
Via das lectinas
Anticorpo Independente
VIAS DE ATIVAÇÃO DO COMPLEMENTO
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ATIVAÇÃO DA VIA DAS LECTINAS Glicoproteína bacteriana
Manose terminal
MBL
MASP1 MASP2
Lectina ligadora de Manose (MBL)
Semelhança estrutural com o Complexo C1 da via Clássica
MASP – Mannose Associated Serine Proteases
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VIA DAS LECTINAS
C5 CONVERTASE
C3 CONVERTASE
C5 CONVERTASE
C3 CONVERTASE
Via Clássica
Anticorpo dependente
Ativação do C3 e geração da C5 convertase
Via das lectinas Via alternativa
Anticorpo Independente
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Via Clássica
Anticorpo dependente
Via das lectinas Via alternativa
Ativação do C3 e geração da C5 convertase
Anticorpo Independente
VIAS DE ATIVAÇÃO DO COMPLEMENTO
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-‐Filogeneticamente mais antiga
Clivagem espontânea da cadeia α de C3.
CONSTITUINTES DA PAREDE OU PRODUTOS DE PATÓGENOS
ü Zimozan – Parede celular de leveduras ü Ácido Teicóico – bactérias Gram-‐positivas ü Lipopolissacarídeos – bactérias Gram-‐negativas ü Proteases
ATIVAÇÃO DA VIA ALTERNATIVA
C3
C3 C3 C3b
C3b C3b C3b (solúvel) é inativado por hidrólise.
C3b C3b
+H2O +H2O
C3b se liga a parede de patógenos
C3b C3b C3b
Patógeno
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C3b inativo
Fase fluida à Hidrólise
Patógeno
D
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VIA ALTERNATIVA
Properdina
C3 CONVERTASE
Patógeno
Patógeno
C5 CONVERTASE
C3b inativo
Fase fluida à Hidrólise
Patógeno
Properdina
C3 CONVERTASE
Patógeno
Patógeno
C5 CONVERTASE
D
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VIA ALTERNATIVA
Ativação do C5
Via de ataque à membrana
Via das lectinas Via Clássica Via alternativa
Ativação do C3 e geração da C5 convertase
Anticorpo Independente
Anticorpo dependente
Ativação do C5
Via de ataque à membrana
Ativação do C3 e geração da C5 convertase
Via das lectinas Via Clássica Via alternativa
Anticorpo Independente
Anticorpo dependente
VIAS DO COMPLEMENTO
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(MAC)
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COMPLEXO DE ATAQUE À MEMBRANA
Complexo de Ataque à membrana
Lise Celular
Complexo de Ataque à membrana
Lise Celular
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MAC
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FASE DESTRUTIVA DO SISTEMA COMPLEMENTO
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RECEPTORES DO COMPLEMENTO
CR3
CR3 CR3
CR3
CR4
CR4 CR4
CR4 Hemáceas Macrófagos
Linfócito B Células Endoteliais
Granulócitos
C3aR C5aR
CR1 CR1
CR1
CR1 CR1
CR2 Receptores Ligantes
CR1 C3b, C4b
CR2 C3d
CR3 iC3b
CR4 iC3b
C3aR C3a
C5aR C5a
C3aR C5aR
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ü Opsonização e Fagocitose
ü Estimulação inflamatória
ü Citólise
ü Remoção de Imunocomplexos 25
FUNÇÕES DO COMPLEMENTO
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Opsonização e Fagocitose
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Estimulação Inflamatória
da permeabilidade vascular da expressão de moléculas de adesão
Quimiotaxia de neutrófilos
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Citólise
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1 2
3 4
Remoção de Imunocomplexos Ag
Ac
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Lise Ativação da
resposta imune
Opsonização Clearance Imunológico
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FUNÇÕES DO COMPLEMENTO
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REGULAÇÃO DO SISTEMA COMPLEMENTO
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Inibidor de C1
Inibição da atividade proteolítica de C1r2s2
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DAF, MCP, CR1 MCP/
MCP/
Inibição da formação da C3 Convertase
DAF, MCP e CR1: produzidos apenas por céls. de mamíferos
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Fator I
MCP/CR1 agem como cofator para ação do Fator I
Clivagem de C3b
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Células de Mamíferos: Ácido siálico em grandes concentrações nas superfícies celulares favorecem a ligação do Fator H
Fator H
Inibição da formação da C3 Convertase
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Inibição da formação do MAC
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CD59, Proteína S
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Evasão
Mimetismo Molecular
Recrutamento de Proteínas Reguladoras
Produtos Bacterianos
Schistosoma Neisseria gonorrheae
Haemophilus
E. coli Staphylococcus aureus Trypanosoma cruzi
Staphylococcus aureus
MECANISMOS DE EVASÃO COMPLEMENTO
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Distribuição do complemento nas células
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SISTEMA COMPLEMENTO NA DOENÇA
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Remoção de Imunocomplexos
DOENÇAS DE IMUNOCOMPLEXOS
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INFECÇÕES BACTERIANAS PIOGÊNICAS
C3 C3
C3 C3
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43
Mφ
CR3
CR4
CD11 CD18
DEFICIÊNCIA DE ADESÃO LEUCOCITÁRIA (LAD)
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INFECÇÕES DE REPETIÇÃO
5% indivíduos 95%
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Deficiência de DAF
C3 convertase e C5 convertase na superfície dos eritrócitos
Hemólise intravascular
HEMOGLOBINÚRIA PAROXÍSTICA NOTURNA
DAF: fator de decaimento-‐aceleração MCP: proteína co-‐fator de membrana
DAF
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INFECÇÕES POR NEISSERIAS
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Sugestões de Leitura
ü Abbas, A.K.; Lichtman , A.H. , Pillai, S; “Imunologia Celular e Molecular” 6ªEdição, São Paulo
ü Imunobiologia: O Sistema Imune na saúde na Doença; Janeway , Travers, Walport e Shlomchik; 7ª edição; ü Daniel Ricklin, George Hajishengallis, Kun Yang & John D Lambris; “Complement: a key system for immune surveillance and homeostasis”, Nature Immunology, September 2010, Review.
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Obrigada!!
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C1qrs
IgG
Membrana bacteriana
VIA CLÁSSICA
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ATIVAÇÃO DE C1
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C1
C4
C4b
C4a
Membrana bacteriana
VIA CLÁSSICA
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CLIVAGEM DE C4
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C1
IgG
C2
C4b
C2a
Membrana bacteriana
C2b
C3 convertase (C4b2b)
Via Clássica CLIVAGEM DE C2
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C1
IgG
C4b
C3a
Membrana bacteriana
C2b
C3 convertase (C4b2b)
C3b
C5 convertase (C4b2b3b)
C4b C2b
C3
VIA CLÁSSICA
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CLIVAGEM DE C3
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C5 convertase (C4b2b3b)
C5
C5a
C3b C4b C2b C5b
Via Clássica CLIVAGEM DE C5
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Programa de Pós-graduação em Imunologia Básica e Aplicada – FMRP-USP Disciplina - RIM5757 Integração Imunologia Básica-Clínica
FORMAÇÃO DA C5 e MAC
C5a
C5b C5 convertase (C3bBb3b)
C5
C3b C3b Bb C5b C6 C7 C8 MAC (C5b6789) C9
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