alcoolismo e hepatopatias cr+¦nicas

Saúde do Adulto e Idoso IProf. Dr. Eric Bassettti Soares

Conceito

Inflamação e necrose hepática com mais de 6 meses de evolução

Fígado

Maior órgão do corpo Peso: 1 a 1,5 Kg Fluxo sanguíneo: 20% artéria

hepática e 80% veia porta Composição: 2/3 hepatócitos,

restante composto de células de Kupfer (macrófagos), células estreladas, células endoteliais, vasos e ductos biliares

Funções do fígado

Depuração de substâncias tóxicas Síntese proteica Síntese de fatores de coagulação Armazenamento de glicogênio Conjugação de bilirrubinas e

produção de sais biliares Síntese de colesterol Reserva de vitaminas e minerais

Anamnese

Consumo de álcool Doenças familiares Comportamento sexual Exposição parenteral

Uso de drogas injetáveis Acidentes pérfuro-cortantes Transfusão sanguínea Tatuagem

Uso de medicamentos hepatotóxicos

Sintomas

Síndrome da fadiga crônica Náusea Hiporexia, emagrecimento Desconforto em hipocôndrio direito:

distensão da cápsula de Glisson Prurido, colúria e acolia fecal: icterícia Alteração no sensório Sangramentos Disfunção erétil

Exame físico

Fígado aumentado, normal ou reduzido (cirrose)

Fígado endurecido, nodular, bordas rombas na cirrose

Esplenomegalia Ascite, edema MMII Circulação colateral (hipertensão

porta)

Propedêutica: PFH

Lesão hepatocelular AST, ALT, LDH

Lesão canalicular FA, Bb

Função hepática Albumina, TAP

Etiologias

Hepatite viral crônica HBV/HDV HCV

Hepatite autoimune Alcoolismo Doenças colestaticas

Cirrose biliar primária Colangite esclerosante

primária Atresia de vias biliares Síndrome de Alagille Fibrose cística Colestase familiar

intrahepática prograssiva

Doenças metabólicas Deficiência de A1AT Doença de Wilson NASH Hemocromatose

hereditária Tirosinemia...

Outras Amiloidose Hiperoxalúria Defeitos no ciclo da uréia Síndrome de Budd-Chiari Tumores neuroendócrinos Doença policística

Álcool

Você sabia que homens que bebem além do limite recomendável tem maior probabilidade de ficar fora de forma?

Hepatopatia alcoólica

Lesão hepatocelular aguda ou crônica

Cirrose - Prevalência de 10-15% das pessoas que consomem > 50 g de álcool/dia por 10 anos. Mulheres são mais suscetíveis

Achados laboratoriais

Macrocitose, Leucocitose ou leucopenia, Plaquetopenia, AST< 300 e relação AST/ALT > 2:1, Hipoalbuminemia, Tempo de protrombina aumentado Saturação de transferrina aumentada Deficiência de ácido fólico

Tratamento

Abstinência alcoólica Reposição calórica e proteica Suplementação vitamínica (ácido

fólico e tiamina) Ácido ursodeoxicólico Silimarina Tratamento das complicações:

encefalopatia, ascite, PBE...

EntéricasEntéricas

ParenteraisParenterais

AA““Infecciosa”Infecciosa”

““Sérica”Sérica”

HepatiteHepatitessviraisvirais

outrasoutras

EE

““NANB”NANB”

BB DDCC

Histórico

Hepatites Virais CrônicasHBV/Delta

HCV

Hepatite B

Vírus: 42 nm DNA = Hepadnavírus Antígenos: HBsAg e HBeAg Anticorpos: Anti-HBc - IgM e IgG,

Anti-HBe, Anti-HBs Mortalidade: 0,2-1% Cronicidade: 2-10%

Epidemiologia

Distribuição mundial, mais prevalente na Ásia e pacífico

400.000.000 de portadores crônicos Mais de 2.000.000 de mortes anuais Alta prevalência na região amazônica 2 bilhões de infectados 25%-40% dos cronicamente infectados

irão morrer de cirrose ou CHC Mais de 300.000 casos/ano de CHC HBV é o segundo maior carcinogênico

World Health Organization. Fact sheet. Available at: http://www.who.int. Accessed January 31, 2006. Centers for Disease Control. Fact sheet. Available at:

http://www.cdc.gov. Accessed January 31, 2006. Lai CL, et al. Lancet. 2003;362:2089-2094.

Prevalência Mundial do HBsAg Alta (>8%): 45% da população global

Risco de infecção >60% Infecção comumente adquirida na

infância Intermediaria (2%-7%): 43% da

população global Risco de infecção 20%-60% Infecção adquirida em todas as idades

Baixa (<2%): 12% da população global Risco de infecção <20% Infecção adquirida na idade adulta

História natural

Juszczyk J. Vaccine. 2000;18(suppl 1):S23-S25.

Transmissão

Sexual Parenteral Perinatal Domiciliar Ocupacional

Semanas após exposição

Tit

ula

ção

Sintomas

HBeAg anti-HBe

anti-HBc total

anti-HBc IgM anti-HBsHBsAg

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 100

Hepatite B aguda

Semanas após exposição

Tit

ula

ção

anti-HBc IgM

anti-HBc Total

HBsAg

AgudaHBeAg

Crônica (anos)anti-HBe

0 4 8 12

16

20

24

28

32

36

52

anos

Hepatite B crônica

Diagnóstico sorológico

Marcador Incubação Aguda Cura Crônica Vacinado

HBsAg + + - + -

HBeAg + + - +/- -

HBV DNA + + - +/- -

Anti-HBc IgM - + - +/- -

Anti-HBc total - + + + -

Anti-HBe - - +/- +/- -

Anti-HBs - - + - +

Objetivos do tratamento

Supressão da replicação do HBV DNA Soroconversão do HBeAg Melhora histológica Redução das complicações

Lok AS, et al. Hepatology. 2007;45:507-539.

Quem deve ser tratado?AASLD Guidelines

HBeAg NegativoALT < 1 x LSN ALT 1-2 x LSN ALT

> 2 x LSN

Monitorar HBV DNA < 2000 IU/mL

Monitorar

HBV DNA > 20.000 IU/mLConsiderar biopsia se

persistenteou > 40 anos

ALT < 1 x LSN ALT 1-2 x LSN ALT > 2 x LSN

HBV DNA > 20,000 IU/mL

Tratar

Tratar, se necessário

HBV DNA > 20,000

IU/mLTratar

HBV DNA 2.000 – 20.000 IU/mL

Considerar biopsia


HBeAg Positivo

Quem deve ser tratado?

Keeffe EB, et al. DDW 2008. SP198. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:936-

962.

HBeAg NegativoHBV DNA < 20.000 UI/mL HBV DNA <

20.000 UI/mL

Monitorar cada 6-

12 meses

Monitorar cada 3-12 mesesConsiderar biopsia >35-40

anos

HBV DNA < 2.000 UI/mL HBV DNA ≥ 2.000 UI/mL

ALT elevada

Tratar até soroconversão


HBeAg Positivo

ALT norma

l

Monitorar cada 6-

12 meses

ALT elevada

Tratar a longo prazo

Monitorar ALT e HBV DNAConsiderar biopsia


ALT normal

Terapias aprovadas

HBF Drug Watch. Disponível em: http://www.hepb.org/professionals/hbf_drug_watch.htm. Citado em

09/06/2008.

Terapias futuras

1 – Aprovado na Coréia (2006)2 – Aprovado para tratamento de

HIV

Resistência antiviralH

BV

DN

A (

log

10 I

U/m

L)

A

LT (

U/L

)

“Breakthrough” bioquímico

Limite do normal

“Breakthrough” viral

0 1 2 3

anos

Hepatite “flare”

Resistência genotípica

-1

Tratamento antiviral

Vírus da Hepatite C

Hepatite não-A não-B 1989 - clonagem e seqüenciamento do

genoma do VHC por Choo e cols. Vírus RNA

Família Flaviviridae (dengue e febre amarela), gênero Hepacivirus

Esférico, envelopado Grande diversidade genética

Seis genótipos Múltiplos subtipos: a, b, c, etc Seqüência viral pode ser usada para

rastrear fonte de infecçãoChoo QL, et al. Science.

1989;244:359-362.

~ 50 nm

Hepatite C: Um epidemia mundial

Estimado ~ 170 milhões (3,1%)

World Health Organization. Hepatitis C: global prevalence: update. 2003.

Farci P, et al. Semin Liver Dis. 2000;20:103-126. Wasley A, et al. Semin Liver Dis. 2000;20:1-16.

1, 2, 31, 2, 3 111, 31, 3

1,31,333

44

4444

4,54,5

Asia: 6Asia: 6

33

Europa8.9 milhões(1.03%)

Américas13.1 milhões(1.7%)

África31.9 milhões(5.3%)

Sudeste da Ásia32.3 milhões(2.15%)

Pacífico62.2 milhões(3.9%)

Oriente Médio21.3 milhões(4.6%)

1, 2, 31, 2, 3

Modos de transmissão

O HCV pode sobreviver em temperatura ambiente por 16-72 horas

Não “troque” sangue Lâminas de barbear, escova de dente,

material de manicure Transmissão sexual (?)

Condoms recomendado para múltiplos parceiros

Não transmite em contato casual

Transmissão Sexual do HCV 895 casais heterossexuais, Itália

anti HCV anual Follow-up – 10 anos (8.060 pessoas-ano) Exposição média de 1,8 por semana,

sem condoms 3 esposas adquirem infecção 1 genótipo discordante, 2 –análise

seqüencial- não foi do parceiro Transmissão sexual: nenhum caso

Vandelli C et al. Am J Gastroenterol 2004

Vírus transmitidos pelo sangue e tempo de uso de drogas IV

Garfein RS, et al. Am J Public Health. 1996;86:655-661.

Soro

pre

valê

ncia

(%

)

Meses

0

20

40

60

80

100

0-4 5-8 9-12 13-24 25-36 37-48 49-60 61-72

HCV

HBV

HIV

HTLV

Tempo

anosmeses

Sintomas (?)

Tit

ula

çã

oanti-HCV

ALT

Normal

0 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4

HCV RNA

Hepatite C aguda

Tempo

Hepatite C crônica

Sintomas (?)

Tit

ula

çã

oanti-HCV

ALT

Normal

0 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4anosmeses

HCV RNA

Sintomatologia

Fadiga Déficit cognitivo Febre baixa Desconforto/dor abdominal Distúrbio de apetite

Distúrbios digestivos Artralgia ou mialgia

migratória Depressão Ansiedade Outros

NIH Management of Hepatitis C Consensus Conference Statement. June 10-12, 2002. Available at: http://consensus.nih.gov/2002/2002HepatitisC2002116html.

Accessed April 10, 2007.

História natural

NIH Management of Hepatitis C Consensus Conference Statement. June 10-12, 2002. Available at: http://consensus.nih.gov/2002/2002HepatitisC2002116html.

Accessed April 10, 2007.

Diagnóstico: Como identificar o paciente ALT elevada

Exame laboratorial de “rotina” Avaliação de função hepática antes de

iniciar certos medicamentos Plaquetopenia

Pode significar cirrose Anti-HCV positivo

Doação de sangue Anamnese e exame físico

Comportamento de risco Estigmas de hepatopatia crônica

Diagnóstico: Indispensáveis TODA elevação de ALT deve ser

testada para HCV História médica/hábitos

Transfusão antes de 1992 Uso de drogas ilícitas Parceiro(a) infectado (?)

O anti-HCV é o ponto de partida Confirmar com PCR Biópsia hepática

Ou: testes sanguíneos, FibroScan®

Testes diagnósticos

Provas de “função” hepática Avaliação terapêutica (pré e pós)

AST/ALT

Bilirrubina

Albumina

TAP (RNI)

Plaquetas

Histologia hepática

ALT

HCV RNA

HCV genótipo

Histologia hepática

Tratamento: a evolução no tempo

*HDD = altas doses e duração

40

60

20

80

IFN0

IFNHDD*

IFNRBV

PEG2b

PEG2a

PEG-2bRBV

PEG-2aRBV

% H

CV

-RN

A (

-)

RVSRVFT

1990 2001 . . .

NIH, 2002

Tratamento: indicação

Hepatite C aguda HCV-RNA positivo ALT elevada (1,5 x LSN) Inflamação moderada a grave Fibrose - qualquer estágio Cirrose compensada Ausência de contra-indicações

Hepatite Delta - Quadro clínico

Co-infecção Doença aguda severa Baixo risco de cronicidade

Super-infecção Usualmente evolui com cronificação Elevado risco de hepatopatia crônica

severa

Transmissão

Exposição percutânea Drogadicção

Exposição por mucosas Contato sexual

Alta

IntermediáriaBaixa

Muito baixaSem dados

Taiwan

Ilhas do Pacífico

Prevalência

Hepatite Autoimune - Etiologias

Hepatite autoimune Cirrose biliar primária Colangite esclerosante primária Síndrome de superpossição

Hepatite Autoimune

Mais comum em mulheres jovens Início geralmente insidioso 40% - manifestação aguda, podendo

ocorrer após quadro viral ou pós-parto

Hepatite Autoimune

Características clínicas: aspecto saudável, nevus em aranha, estrias, acne, hirsutismo, hepatomegalia, amenorreia

Outras manifestações extra hepáticas: artrite, síndrome de Sjögren, tireoidite, nefrite, colite ulcerativa, anemia hemolítica

Avaliação laboratorial

Auto anticorpos Anti-nuclear (ANA/FAN) Anti-músculo liso (ASMA) Anti-LKM-1

Hipergamaglobulinemia Ausência de infecção por HBV/HCV

Tratamento

Prednisona Azatioprina

Associação de prednisona e azatioprina induz remissão em 80 a 90% dos pacientes

Recidiva em 50 a 90% Outras drogas: ciclosporina,

metotrexate, tacrolimus, micofenolato mofetil

Transplante hepático

Cirrose Biliar Primária

Doença de causa ainda pouco esclarecida, provavelmente imunológica, caracterizada por colestase crônica e destruição dos ductos biliares interlobulares e septais.

Afeta tipicamente mulheres de meia-idade (40 a 59 anos)

90% dos casos: anticorpo anti-mitocôndria.

Lenta e progressiva Prevalência: 100 a 150: 1.000.000

Patologias Associadas

Ceratoconjuntivite seca Síndrome de Sjögren Artrite reumatóide Tireoidite de Hashimoto Fenômeno de Raynaud Esclerodermia Colite ulcerativa

Manifestações Clínicas

Fadiga (sintoma mais frequente) Prurido Icterícia Xantomas

Diagnóstico e prognóstico Biópsia hepática: destruição dos

ductos biliares septais ou interlobulares com a formação de granulomas

Sobrevida: Pacientes assintomáticos é de 16 anos

após o diagnóstico e de 8 anos para os sintomáticos.

Tratamento

Ácido ursodeoxicólico - UDCA é um variante de sais biliares que tem a característica de ser mais hidrofílico. Melhora significativa, tanto laboratorial quanto à biópsia hepática, na maioria dos pacientes.

Metotrexate - mostrou melhora laboratorial e histológica, mas não tem nenhuma evidência de melhorar o curso da doença.

Transplante hepático.

Colangite Esclerosante

Prevalência: 10 a 40: 1.000.000 Relação ♂:♀ (2:1) com idade média

de 43 anos Doença grave, com tempo médio

entre o diagnóstico e o óbito ou necessidade de transplante hepático de 18 anos.

Fisiopatogenia

Permanece desconhecida. Provavelmente é um processo de

auto-imunidade, com formação de auto-anticorpos comuns tanto à célula do epitélio biliar quanto à do cólon pela associação entre a CEP e a doença inflamatória intestinal.

Lesões com formação de fibrose e estenoses em vias biliares.


70% dos portadores de CEP apresentam também retocolite ulcerativa (diarréia, dores abdominais, perda de peso, sangue ou muco nas fezes)

Fadiga Prurido Febre Colangite Hepatoesplenomegalia Hiperpigmentação de pele Xantomas

Diagnóstico

Biópsia Hepática: ausência de ductos biliares em alguns espaços portais (ductopenia), proliferação de ductos em outros espaços-porta, colangite fibrosante com obliteração de ductos (quase patognomônico, mas raro)

Auto anticorpos: ANA, p-ANCA Colangiografia

Tratamento

Ácido ursodeoxicólico - UDCA Tratamento endoscópico, com

dilatação das estenoses dominantes com balão ou stent


Hepatite Induzida por Drogas (tóxica)

Lesões por toxicidade direta ou reação idiossincrática (reação alérgica acompanhada de febre e eosinofilia, dose independente)

Exemplos: Paracetamol, metais pesados,

tetraciclina, ácido valpróico, vitamina A Amiodarona, aspirina, carbamazepina,

diclofenaco, isoniazida, cetoconazol, fenitoína, etc.

Etiologias NASH-DHGNA D. Wilson Deficiência A1AT Hemocromatose hereditária

Hepatites Metabólicas

Esteato-hepatite não-alcoólica A partir de 1980, com a publicação de

Ludwig e colaboradores, ao descreverem nova entidade clínico-patológica denominada esteato-hepatite não alcoólica (EHNA).

A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) compreende espectro de lesões que vão desde a esteatose, esteatoepatite e cirrose até ao carcinoma hepatocelular, sendo a EHNA a forma progressiva da DHGNA.

Esteato-hepatite não-alcoólica Suspeita-se de DHGNA se no exame

clínico há hepatomegalia e/ou no ultra-som abdominal há acúmulo de lipídeos no fígado e/ou as aminotransferases são discreta (2 a 3 vezes LSN) e persistentemente (duas ou mais ocasiões) elevadas em indivíduos sem qualquer causa que justifique estas alterações (exclusão de outras doenças hepáticas).

Causas

Obesidade Hiperlipidemia Diabetes mellitus Medicamentos

Amiodarona, esteróides, metotrexate, tamoxifeno, diltiazen, nifedipina

bypass jejunoileal

Síndrome metabólica

Tratamento

Orientação nutricional Atividade física Medicamentos ?

Ácido ursodeoxicólico Vitamina C Vitamina E Glitazonas/metformina Hipolipemiantes

Deficiência de alfa-1 antitripsina

A alfa-1 antitripsina (A1AT) inibe a atividade de enzimas (proteases), especialmente a elastase

Produzida especialmente no fígado Prevalência: 1:2.500 Acometimento pulmonar (enfisema) e

hepático (cirrose) mais precoces nas formas mais graves (até 1º ano de vida)

Descritas mais de 80 mutações (cromossomo 14)

Diagnóstico

Dosagem da A1AT no sangue (normal 88 e 174 mg/dL)

Fenotipagem da alfa-1 antitripsina Biópsia hepática

Tratamento

Suplementação de A1AT por via parenteral uma vez por semana ou, ainda experimentalmente, por via nasal, para o tratamento dos pacientes com manifestação pulmonar


Doença de Wilson

Descrita, pela primeira vez, em 1912 Também denominada degeneração

hepatolenticular Distúrbio primário do metabolismo do

cobre, levando ao acúmulo desse metal, inicialmente no hepatócito e posteriormente em diversos órgãos e tecidos, particularmente no cérebro, córnea e rins

Incidência (doença 30:1000000, portador heterozigoto 1:100)

Doença de Wilson

Herança autossômica recessiva: cromossomo 13

Excreção biliar de cobre está marcadamente diminuída e o metal não pode ser incorporado adequadamente à ceruloplasmina.

O cobre livre liberado na circulação a partir de hepatócitos lesados, passa então a se acumular em diversos órgãos;

Mais de 40 mutações descritas.


Habitualmente no final da infância e na adolescência

Cerca de 40% inicia-se com doença hepática, várias formas de apresentação (hepatite crônica ativa, hepatite fulminante, cirrose assintomática, elevação de transaminases)

Quadro Neurológico

As estruturas mais atingidas são os gânglios da base

Distonia, tremor, rigidez, bradicinesia, coréia, atetose, ataxia e instabilidade postural.

A fala e a marcha estão freqüentemente afetadas.

A quase totalidade dos pacientes com quadro neurológico, apresenta cirrose estabelecida.

Manifestações oftalmológicas

A mais comum e importante é o anel de Kayser-Fleisher, que se forma na membrana de Descemet. Pode estar ausente em até cerca de 50% dos casos com manifestações exclusivamente hepáticas.

Como regra pode-se afirmar que nas formas neurológicas o anel está sempre presente

Diagnóstico

Não há um único teste: clínica, bioquímica, história familiar

Ceruloplasmina: níveis séricos baixos são encontrados em 90% a 95% dos pacientes.

Anel de Kayser-Fleischer: presente em 55-70% casos

Diagnóstico

Cobre sérico total Cobre sérico ligado à ceruloplasmina Cobre urinário: quase todos os

pacientes sintomáticos apresentarão níveis elevados (>100mcg/d)

Dosagem de cobre no tecido: padrão-ouro

Coloração rodanina: tecido hepático Diagnóstico genético: só é aplicável a

familiares de pacientes doentes Ressonância magnética: alterações

neurológicas precoces

Tratamento

Redução da ingestão de cobre. Alimentos ricos em cobre: chocolate, nozes, castanhas, cogumelos, cacau, frutos do mar.

Aumentar a excreção de cobre (principal forma de tratamento): D-penicilamina, Trietilenotetramina

Reduzir absorção: Acetato ou Sulfato de Zinco

Transplante Hepático

Hemocromatose hereditária Prevalência:

1:200 pessoas descendentes de nórdicos ou celtas

1:1000 em doadores do Hemominas O controle da quantidade de ferro

em nosso organismo é dependente da absorção intestinal do mesmo.

Não temos nenhum mecanismo fisiológico para eliminar o ferro

Hemocromatose hereditária Mutações (C282Y e a H63D) no gene

HFE levam a um aumento na absorção do ferro no duodeno e jejuno proximal e acúmulo no organismo

Principais órgãos acometidos: fígado, pâncreas e coração


Fadiga Fraqueza Dor abdominal Perda de peso Amenorréia Dor articular Insuficiência hepática Carcinoma hepatocelular Diabetes Insuficiência cardíaca


Manifestações inexplicáveis de doença hepática ou com alteração dos exames indiretos de ferro

Diabetes mellitus tipo 2 com hepatomegalia, alteração de enzimas hepáticas, doença cardíaca ou disfunção sexual precoce

Doença articular atípica precoce, cardiopatia e disfunção sexual masculina

Síndrome de Budd-Chiari

Hipertensão portal com hepatomegalia causada pela obstrução venosa supra-hepática

Cerca de 40% dos pacientes evoluem com cirrose

Vascular

Etiologia

Obstrução das veias hepáticas: síndromes mieloproliferativas (principal causa), anticoagulante lúpico, policitemia vera, hemoglobinúria paroxística noturna, doença de Behçet, mutações do fator V, deficiências de antitrombina III e proteínas C e S, uso de contraceptivos, carcinoma hepatocelular, cistos, abscessos e tumores extra-hepáticos


Alguns pacientes são assintomáticos. Sintomas insidiosos com desconforto

em hipocôndrio direito e ascite progressiva.

Icterícia leve com disfunção hepática mínima.


Obstrução da veia cava: edema de membros inferiores, episódios de embolia pulmonar e, algumas vezes, dilatação venosa superficial de membros inferiores, abdome e região lombar.

Hemorragia por sangramento de varizes esofágicas.

Falência hepática progressiva. Falência hepática fulminante.

Diagnóstico

Ultrassonografia com o duplex scanning apresenta sensibilidade superior a 85%

Cateterização angiográfica da veia cava inferior e veias hepáticas

Tratamento

Anticoagulação Angioplastia Shunt TIPS (derivação intra-hepática

portossistêmica transjugular) Transplante hepático

alcoolismo e hepatopatias cr+¦nicas

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