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Fundao Universidade Federal do Rio Grande Departamento de Cincias FisiolgicasSetor de FarmacologiaANALGSICOS, ANTITRMICOS E ANTIINFLAMATRIOSOrganizao: Ana Luiza Muccillo-Baisch Colaborao: Daniela Marti Barros, Eli Sinnott Silva, Fernando Amarante Silva e Guiomar Oliveiraanalgsicosantitrmicosantiinflamatrios no hormonais

infuso plantas da casca do salgueiro (Salix alba vulgaris) 1838: Pria isolou c. saliclico da salicina 1844: Cahours isolou c. Saliclico do le de Gautria (Wintergreen) 1860: Kolbe e Lautemann obtiveram por sntese 1897, 10 de agosto: Felix Hoffmann, qumico alemo, do laboratrio do comerciante Friedrich Bayer e do tcnico em tinturaria Johann Weskott extraiu a frmula do aas 1899: Dreser introduziu o uso clnico do aas 1900: BAYER produz 4,2 toneladas 1919: marca pasaa domnio pblico 1994: consumo de 50 mil toneladas 1899: registro ASPIRIN A= acetilspir= flor spireain= novos medicamentos Fundao Universidade Federal do Rio GrandeDepto de Cincias FisiolgicasSetor de FarmacologiaFARMACOLOGIA DA DOR E DA INFLAMAO

Fisiopatologia da resposta inflamatria e dolorosaEstmulo lesivo celular(fsico, qumico, biolgicoLeso celular e liberao de enzimas intracelularesLiberao e ativao de mediadores endgenoscininas: histamina, prostaglandinas, 5-HTpeptdeos: angiot, subst P e BKacidose tecidualproduo de ons K+ e H+

Ativao do sistema do complementoResoluoCronificaoAmstrong, 1952, 1953Keeke e Amstrong, 1964Guzman et al.., 1962Lin e Guzman, 1968Rocha e Silva, 1964Rocha e Silva e Garcia Leme, 1972Vane, 1971Lewis e Whittle, 1977Ferreira e Vane, 1979Higgs et al.,1980Di Rosa et al., 1971Higgs et al., 1980Higgs e Flower, 1981Mobarok e Morley, 1980analgsicosantitrmicosantiinflamatrios no hormonaisSensibilizao seletiva por substncias algsicas durante a inflamao: BK, 5-HT e PGs* Reao inflamatria agudaalteraes morfofisiolgicasvasculares, infiltrado celular*PGI2,PGE1, PGE2Fundao Universidade Federal do Rio GrandeDepto de Cincias FisiolgicasSetor de FarmacologiaFARMACOLOGIA DA DOR E DA INFLAMAO

Sistema de termorregulaoTemperatura corporalReceptores cutneos para frio e calorEfetuadoresCentros Termorreguladores hipotalmicos(mediao e modulao: PGs, catecolaminas,cininas, acetilcolina)Fluxo sangneoGlndulas sudorparasVentilao pulmonar Pirognios endgenos

Leuccitos e outras clulasPirognios exgenos

MicroorganismosMilton e Wendlant, 1971 (PGE1=febre)Cooper et al., 1967Jackson, 1967 (pirognio endgeno)Feldberg e Saxena, 1971 (PGE1=hipotlamo)Vane, 1971 (aspirina inibe PGs)Milton, 1982 (febre PGs abortivo)analgsicosantitrmicosantiinflamatrios no hormonaisHipotlamo anterior: calor, sudorese, VDhipotlamo posterior: frio, tremor, arrepios, VC Fosfolipdioscido aracdnicocido 5-hidroxiperoxieicosatetraenoico5-HEPTE5-HETEleucotrienosTxA2PGE2, PGF2PGI2Fosfolipase A2lipoxigenasescicloxigenasesPGH2/PGG2analgsicosantitrmicosantiinflamatrios no hormonaisMecanismo de ao

Inibio perifrica e central da atividade da enzima ciclooxigenase e subsequente diminuio da biosntese e liberao dos mediadores da inflamao, dor e febre (prostaglandinas).analgsicosantitrmicosantiinflamatrios no hormonaisANALGSICOS, ANTITRMICOS E ANTIINFLAMTRIOSMecanismo da ao antinflamatria

Bloqueio da formao de PGs por inibio da COX (Vane, 1971) inibio da liberao de histamina (Lewis e Whittle, 1977) diminuio da migrao PMN e moncitos (Di Rosa et al., 1971; Higgs et al., 1980)analgsicosantitrmicosantiinflamatrios no hormonaisANALGSICOS, ANTITRMICOS E ANTIINFLAMATRIOSMecanismo da ao analgsica

Bloqueio da formao de PGs por inibio da COX (Moncada et al., 1978; Ferreira e Vane, 1979) exceo aos fenamatos que possuem ao antagonista sobre os receptores das PGs (Moncada et al., 1978; Collier e Sweatman, 1968)analgsicosantitrmicosantiinflamatrios no hormonaisANALGSICOS, ANTITRMICOS E ANTIINFLAMATRIOSMecanismo da ao antitrmica

Bloqueio da formao de PGs por inibio da COX (Milton e Wendlant, 1971/ PGE como modulador na regulao da temperatura e ao antipirtica relacionada com interferncia na liberao de PGs; Vane, 1971)analgsicosantitrmicosantiinflamatrios no hormonaisANALGSICOS, ANTITRMICOS E ANTIINFLAMATRIOSAs ciclooxigenases COX-1

enzima essencial constitutiva

encontrada na maioria das clulas e tecidos

produo de PGs para manuteno de funes fisiolgicas

analgsicosantitrmicosantiinflamatrios no hormonaisANALGSICOS, ANTITRMICOS E ANTIINFLAMATRIOSAs ciclooxigenases COX-2

formao induzida processo inflamatrio e interleucinas - IL1, IL2 e TNF

prostaglandinas que mediam inflamao, dor e febre

analgsicosantitrmicosantiinflamatrios no hormonaisANALGSICOS, ANTITRMICOS E ANTIINFLAMATRIOSAs prostaglandinas FUNES FISIOLGICAS DAS PROSTAGLANDINAS

estimulao da agregao plaquetria (TXA2) inibio (PGI)

relaxamento vascular (PGE2, PGI) contrao (PGF, TXA)

contrao brnquica (PGF2, LCT, LTD, TXA) relaxamento (PGE)

proteo da mucosa gstrica (PGE1, PGI)

analgsicosantitrmicosantiinflamatrios no hormonaisANALGSICOS, ANTITRMICOS E ANTIINFLAMATRIOSAs prostaglandinas FUNES FISIOLGICAS DAS PROSTAGLANDINAS

manuteno do fluxo renal e regulao do metabolismo de Na+ e K+ (PGE1, PGI2)

induo contrao uterina (PGE, PGF2)

produo de febre (PGE2)

hiperalgesia por potencializao dos mediadores da dor sensibilizao das terminaes nociceptivas perifricas

analgsicosantitrmicosantiinflamatrios no hormonaisANALGSICOS, ANTITRMICOS E ANTIINFLAMATRIOSAs prostaglandinas APLICAES TERAPUTICAS DAS PROSTAGLANDINAS

estimulao uterina: aborto entr 12a e 20a semana ductus arteriosus: recm nascidos trato gastrintestinal: anti ulceroso agregao plaquetria: substituto da heparina impotncia masculina: corpos cavernosos inibidores dos leucotrienos: asma

analgsicosantitrmicosantiinflamatrios no hormonaisANALGSICOS, ANTITRMICOS E ANTIINFLAMATRIOSSALICILATOS

FARMACOCINTICAabsoro VO (estmago e intestino delgado)nveis plasmticos em 30 min; pico em 2 horasfatores que influenciam a absoro:composio, velocidade de desintegrao e dissoluo,alimentos, pH, tempo de esvaziamento gstricoconstante de dissociao ( pKa= 3,5)pH 2,5 - 91% no ionizadapH 4,5 - 91 % ionizada

ANALGSICOS, ANTITRMICOS E ANTIINFLAMATRIOSSALICILATOS

FARMACOCINTICA

(Farmacologia, Penildon Silva, 2002)

ANALGSICOS, ANTITRMICOS E ANTIINFLAMATRIOSSALICILATOS

FARMACOCINTICAdistribuio: livres e ligados a protena plasmtica (albumina)BHE, B placentria, lquido sinovial, peritoneal, saliva, fezes, leite, suorANALGSICOS, ANTITRMICOS E ANTIINFLAMATRIOSSALICILATOSFARMACOCINTICAmetabolizao e excreoesterases mucosa GI (hidrlise)conjugao com glicina e cido glicurnico

Aspirina

c. Saliclico

glicurondeos c. Salicirico (15% urina) (75 % urina)

(10% salicilato free)ANALGSICOS, ANTITRMICOS E ANTIINFLAMATRIOSSALICILATOS

FARMACOCINTICAexcreo renalinfluenciada pelos fatores relacionados ao pH urinrio e competio com outros cidos orgnicosANALGSICOS, ANTITRMICOS E ANTIINFLAMATRIOSSALICILATOSFARMACOCINTICAINDICAES CLNICAS

analgesia - dores leves a moderadas cefalia, dismenorria, mialgias, artralgias, neuralgias, desconforto ps-operatrio, ps-parto, cirurgias odontolgicas, procedimentos ortopdicosantitrmico (ateno sndrome de REYE)ANALGSICOS, ANTITRMICOS E ANTIINFLAMATRIOSSALICILATOSFARMACOCINTICAINDICAES CLNICASantiinflamatrioantiagregante plaquetrioqueratolticorevulsivoANALGSICOS, ANTITRMICOS E ANTIINFLAMATRIOSSALICILATOS

FARMACOCINTICAINDICAES CLNICASTOXICIDADETGI, mais freqentes com tratamento prolongado e elevadas dosesintolerncia gstrica (dor, desconforto epigstrico, nuseas, vmitos, anorexia)ulcerao da mucosa com sangramentoexacerbao na presena de etanolANALGSICOS, ANTITRMICOS E ANTIINFLAMATRIOSSALICILATOSFARMACOCINTICAINDICAES CLNICASTOXICIDADEmecanismo proposto:acmulo de altas concentraes de HCl e da substncia na mucosaliberao de O2, enzimas lisossmicas tecidos destrudosdiminuio sntese PG da microvasculaturaisquemia localizadaanxia celulardiminuio sntese PG (PGE1 e PGE2) moduladoras da secreo perda sangue: dose 4-5g/dia [120-350 ug], de 3 a 8 ml/dia (norma de 0,6 ml/dia)

ANALGSICOS, ANTITRMICOS E ANTIINFLAMATRIOSSALICILATOSFARMACOCINTICAINDICAES CLNICASTOXICIDADEnefrotoxicidadeingesto crnica de AAS, fenacetina e paracetamol21 a 28% incidncia de necrose papilar e nefrite intersticial nos pacientes artrticosAAS, paracetamol, pirazolnicos, cido propinico, derivados do indol, paracetamoldiminuio da funo renal hepatotoxicidadeaumento nveis de transaminasedose-dependentepct doenas do tecido conjuntivoreversveis

ANALGSICOS, ANTITRMICOS E ANTIINFLAMATRIOSSALICILATOSFARMACOCINTICAINDICAES CLNICASTOXICIDADEdesequilbrio cido-bsicodoses teraputicas:aumento consumo de O2 e produo de CO2 aumento compensatrio da respirao[35 mg/100 mL ] : estmulo do centro respiratriohiperventilaop e alcalose respiratria[elevadas] : excreo compensatria de Bic Na, K e pH do sangue tende a voltar ao normal, porm resultando alcalose respiratria com diminuio capacidade tampo do sistema.ANALGSICOS, ANTITRMICOS E ANTIINFLAMATRIOSSALICILATOSFARMACOCINTICAINDICAES CLNICASTOXICIDADEdesequilbrio cido-bsico[acima de 50 mg/100 mL ] : depresso centros respiratrios e hipoventilao + produo de CO2alcalose respiratriapCO2 aumentada[Bic] diminudapH sangue diminudoacmulo de cido ltico, pirvico e cetocidos por interferncia no metabolismo dos carbohidratos + salicilatos cidos: acidose metablicaANALGSICOS, ANTITRMICOS E ANTIINFLAMATRIOSSALICILATOSFARMACOCINTICAINDICAES CLNICASTOXICIDADECONTRA-INDICAESpelos efeitos anticoagulantesterapia anticoagulantealteraes na coagulao (hemofilia, hipoprotrmbinemia, deficincia vitamina K)cirurgias pelos efeitos sobre aparelho GIlcera ppticagastrite ou sangramento gastrintestinalANALGSICOS, ANTITRMICOS E ANTIINFLAMATRIOSEfeitos dos inibidores das COXs na induo de lceras gstricas e inibio do edema de pata contralateral de ratos com artrite COX-1 COX-2 COX-2/1 ID 50 lcera (mg-1kg1dia) ID 50 edema (mg-1kg1dia)

aspirina 32,4 198 6,1piroxicam 1,07 0,76 0,7indometacina 2,35 0,67 0,3 meloxicam 2,47 0,12 0,05

Fonte: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002)

ANALGSICOS, ANTITRMICOS E ANTIINFLAMATRIOSSALICILATOSFARMACOCINTICAINDICAES CLNICASTOXICIDADECONTRA-INDICAESgravidezfechamento prematuro do ductus arteriosusgestao prolongadatrbalho de parto prolongadorisco sangramento maternofebre crianas etiologia infeces varicela e outros vrus tipo influenzasndrome de Reye (leso heptica severa e encefalopatiaANALGSICOS, ANTITRMICOS E ANTIINFLAMATRIOSComparao entre seletividades dos AINES quanto as ciclooxigenases (IC50 em M e razo IC50)

COX-1 COX-2 COX-2/1

piroxicam 0,0005 0,3 600indometacina 0,028 1,68 60ibuprofeno 4,85 72,8 15meloxicam 4,8 0,43 0,09nimessulida 9,2 0,52 0,06DFU >50 0,04