1

Puberdade Normal: Diagnóstico Clínico e Laboratorial

Vinicius Nahime Brito

Unidade de Endocrinologia do Desenvolvimento HCFMUSP

2006Imersão em Endocrinologia Pediátrica

O que O que éé Puberdade ?Puberdade ?

É o período de transição entre a infância e a vida adulta, no qual ocorrem o aparecimento dos caracteres sexuais secundários, a maturação gonadal com aquisição de fertilidade, o estirão do crescimento linear, acompanhado de modificações psicológicas.

GonadarcaGonadarca –– Eixo Eixo GonadotrGonadotróóficofico

LH e FSH

GnRH

Hipotálamo

EsteróidesSexuais

Kisspeptin/GPR54(+)

GABANPY(-)

LH FSH

GnRH

Testículos Ovários

Fatores excitatórios Fatores inibitórios

GonadarcaGonadarca -- Eixo Eixo GonadotrGonadotróóficofico

LH e FSH

GnRH

Hipotálamo

EsteróidesSexuais

Kisspeptin/GPR54(+)

GABANPY(-)

LH FSH

GnRH

Fatores inibitóriosFatores excitatórios

Testículos Ovários

Adrenarca

DHEA-S, DHEA e androstenediona

Fatores enzimáticos da

adrenal

ACTH ?Fator

estimulador de andrógenos ?

Odor axilar, pêlos pubianos e axilares

•Fenômeno independente que precede a gonadarcaCaracteres Sexuais Secundários

• Sexo feminino: desenvolvimento mamário (telarca), aparecimento de pêlos pubianos (pubarca) e axilares distribuição ginecóidedo tecido adiposo.

• Sexo masculino: crescimento testicular (primeiro sinal de puberdade), pubarca e aparecimento de pêlos corporais, mudança da voz, ganho de massa muscular e acne.

2

Estirão de Crescimento

esteróides sexuais (testosterona e estradiol)

GH - IGF1 - IGFBP3

Distribuição EtáriaPuberdade

NNúúmero mero de de

CrianCrianççasas

Idade de inIdade de iníício da puberdadecio da puberdade

Média +1DP +2DP-1DP-2DP

PuberdadePrecoce

AtrasoPuberal

Palmert MR et al, JCEM, 2001

Distribuição EtáriaPuberdade

NNúúmero mero de de

CrianCrianççasas

Idade de inIdade de iníício da puberdadecio da puberdade

Média +1DP +2DP-1DP-2DP

PuberdadePrecoce

AtrasoPuberal

Palmert MR et al, JCEM, 2001

8 a Fem9 a Masc

13 a Fem14 a Masc Idade

Brancas

Afro-Americanas

100.0

90.0

80.0

70.0

60.0

50.0

40.0

30.0

20.0

10.0

0.0

100.096.6

98.4

88.0

94.6

67.9

77.4

38.2

48.3

1.0 3.1 0.9

7.6

1.95.7

3.7

14.3

6.7

27.2

14.7

3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Pediatrics 99;505-512,1997

(%)

Estudo Estudo HermannHermann--GuidensGuidens

Pediatrics 99;505-512,1997

(%)

Idade

Brancas

Afro-Americanas

100.0

90.0

80.0

70.0

60.0

50.0

40.0

30.0

20.0

10.0

0.0

100.096.6

98.4

88.0

94.6

67.9

77.4

38.2

48.3

1.0 3.1 0.9

7.6

1.95.7

3.7

14.3

6.7

27.2

14.7

3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Estudo Estudo HermannHermann--GuidensGuidens Desenvolvimento Puberal em Meninasentre 6-8 anos é Sempre Benigno?

• 223 meninas – 128 Brancas ( 7-8 anos)– 95 Negras (6-8 anos)

47,1% - desenvolvimento de mais de 1 caracter sexual

12,3% - causas patológicas de precocidade sexual (McCune-Albright, Hiperplasia adrenal congênita, neurofibromatose)

35,2% - apresentavam DP da Idade Ossea > -3 DP p/ Idade Cronológica

Conclusão: o desenvolvimento puberal entre 6-8 anos podenão ser fisiológico e deve ser acompanhado com avaliação clínica periódica

Midyett LK et al, Pediatrics, 2003

3

PuberdadePuberdade PrecocePrecoce

DesenvolvimentoDesenvolvimento do do processoprocesso puberalpuberal: :

antes dos 8 antes dos 8 anosanos emem meninasmeninas

antes dos 9 antes dos 9 anosanos emem meninosmeninosNegras

8 9 10 11 12 13 14

Idade (anos)

Parent et al., 2003

12,2

12,5

12,9

12,7

12,8

10,9

10,0

9,7

8,9

USA (NCHS) 1973

Tanner & Davies 1985

USA/PROS 1997

USA/NHANES 2001

USA/PROS 1997

Telarca (B2) Menarca

Idade Média da Telarca e Menarca emMeninas nos EUA *

* Condições sócio-economicas favoráveis

Finlândia 1993

Suécia 1996Dinamarca 1998

Reino Unido 1993Alemanha 1996

8 9 10 11 14Idade (anos)

Parent et al., 2003

12 13

13,3

13,2

13,0

13,013,5

13,213,1

13,412,6

12,0

12,6

12,3

10,8

11,2

11,2 10,8

10,7

10,9

10,7

10,6

Holanda 2000Bélgica 1985Suíça 1983

França 2001Itália 1995

Espanha 2002Grécia 1999

Telarca (B2) Menarca

Idade média da Telarca e Menarca emMeninas na Europa Ocidental *

* Condições sócio-economicas favoráveis

14,313,214,612,3 12,913,113,813,4Colombia 2001

Guatemala 1995Nigéria 1996

Venezuela 1981

África do Sul 1990

Camarões 1999

13,715,4

12,1

16,113,2

Senegal 1997China 1999

India 1998

India 1988

11 12 13 14 15 16

13,712,5

Idade da Menarca (média em anos)

Condição Sócio-econômica

Adequada

Inadequada

Não Referida

Influência das Condições Sócio-Econômicas sobre aIdade da Menarca em Países em Desenvolvimento

Idade Cronológica de Início daPuberdade em Meninos Normais

0

2

4

6

8

10

12

14

(IC

em

an

os

)

1970 1985 1995 2001 2001 2001 2002

228 176 2114 16178 n4019 167

Parent et al. 2003

Exame clínico do Desenvolvimento Puberal

• História clínica• História familiar• Exame físico:

– Peso e altura (DP) –Uso de gráficos e tabelas.– Cálculo da Idade Estatural – Uso de tabelas.– Estatura alvo (genética)– Previsão de Estatura Final ( Tabelas de Bayley-Pinneau)

– Velocidade de crescimento (cm/ano)– Estadiamento puberal ( Marshall & Tanner)– Outros caracteres sexuais secundários: acne, distribuição da gordura corporal

4

Critérios de Marshall & Tanner, 1969

Estádios do Desenvolvimento Puberal

•Testículos intra-púberes

�Diâmetro > 2,5 cm

�Volume > 4 mL

Critérios de Marshall & Tanner, 1970

EstEstáádios do Desenvolvimento dios do Desenvolvimento PuberalPuberal

Estirão de crescimento

Menarca

Telarca

Pelos Pubianos

Seqüência de Eventos da Puberdade em Meninas

Seqüência de Eventos da Puberdade em Meninos

Telarca

Estirão de crescimento

Testículos

Pênis

Pelos Pubianos

Avaliação Laboratorial do Eixo Gonadotrófico

• Dosagem basal de LH e FSH• Dosagem dos esteróides sexuais: Estradiol(E2) e Testosterona

• Teste de estímulo com GnRH de ação curta (gonadorelina) - completo ou simplificado

• Teste de estímulo com a-GnRH depot(leuprolide depot)

• Dosagem basal de DHEA-S (avaliação de adrenarca)

Teste de estTeste de estíímulo com mulo com GnRHGnRH de de aaçção curtaão curta

• Dosagem basal de LH e FSH• Administração de 100 mcg iv de GnRHde ação curta (gonadorelina)

• Coleta de LH e FSH nos tempos 15´, 30´, 45´ e 60 min após.

• Teste simplificado – basal e 40 min pós GnRH

5

Métodos de Dosagem Hormonal

Imunoensaios

Radioimunoensaio (RIE)

Fluoroimunoensaio (FIE)

Ensaios Imunométricos

Imunorradiométrico (IRMA)

Imunofluorométrico (IFME)

Quimioluminométrico (ICMA)

Diagnóstico Laboratorial da Puberdade

DiagnDiagnóóstico Laboratorial da stico Laboratorial da Puberdade Puberdade

277 indivíduos normais(162 M; 115 F) 2-37 anos

LH, FSH, E2 e Testosterona basais e teste de estímulo com GnRH em 112 indivíduos

LH sensibilidade 0,6 U/L - IFME - AutoDELFIAFSH sensibilidade 1,0 U/L - IFME - Auto DELFIAE2 e Testosterona - método FIE

Valores Normativos de LH, FSH, E2 e Testosterona Dosados pelo Método Fluorométrico

Brito VN et al, JCEM, 1999

Valores de LH em Condição Basal (B) e Pico após Estímulo com GnRH (P) nos Indivíduos Normais do Sexo

Feminino em Diferentes Estadios Puberais

Brito VN et al, JCEM, 1999

LH (U/L) IFMA

Estadio puberal

Valores de FSH em Condição Basal (B) e Pico após Estímulo com GnRH (P) nos Indivíduos Normais do Sexo

Feminino em Diferentes Estadios Puberais

Brito VN et al, JCEM, 1999

Estadio puberal

Valores de Estradiol em Condição Basal (B) nos Indivíduos Normais do Sexo Feminino em Diferentes

Estadios Puberais

Brito VN et al, JCEM, 1999

6

Valores de Corte para o Diagnóstico de Ativação do Eixo HHG: Valores Correspondentes ao Percentil 95% do Grupo Controle Pré-Púbere

Normal

Hormônio Sexo Sexo Masculino Feminino

LH basal (U/L)IFME 0,6 0,6

LH pico (U/L) IFME 9,6 6,9

Testo (FIE) ng/dL 19 ----

E2 (FIE) pg/mL ---- 13,6

Laboratório de Hormônios e Genética Molecular - LIM/42

Brito VN et al, JCEM, 1999

Autor Protocolo Método Valor de corte

Oerter et al, 1990 Pico de LH após GnRH RIA >15 U/L (meninas)

>25U/L (meninos)

Neely et al, 1995 Pico de LH após GnRH ICMA >5,0 U/L

>7,8 U/L (ambos os sexos)

Cavallo A et al, 1995 Pico de LH após GnRH IRMA >15 U/L

Eckert et al, 1996 LH após 100 mcg de GnRH ICMA >8,0 U/L

Brito et al, 1999 LH basal

Pico de LH

IFMA >0,6 U/L (ambos os sexos)

>6,9 U/L (meninas)

>9,6 U/L (meninos)

Brito et al, 2004 LH 2 hs pós a-GnRH depot IFMA >10 (sexo feminino)

Valores de Corte para AtivaValores de Corte para Ativaçção do Eixo ão do Eixo GonadotrGonadotróóficofico

Avaliação de Imagem

– Avaliação da maturação óssea• Rx de punho e mão esquerda

– Ultrassonografia pélvica• avaliação do volume uterino e ovariano • Indicações: precocidade e atraso puberal, dor pélvica, massa pélvica, genitália ambígua

– Avaliação neuro-radiológica• RNM de encéfalo – quando indicado

7

Volume ovariano na faixa pediátrica

Presença de folículos microcístico em até 68% das meninas entre 2 e 12 anos

Garel L et al, Radiographics, 2001

Agradecimentos

Ana Cláudia Latronico

Berenice Bilharinho de Mendonça

Ivo J. P. Arnhold

Milena Gurgel Teles