7ª aula teórica - sna-sistema colinérgico mim nov 09

SistemaSistema NervosoNervoso AutAutóónomonomoAnatomiaAnatomia e e FisiologiaFisiologia

Prof. Prof. DoutorDoutor Paulo Paulo CorreiaCorreia de de SSááLab. Lab. FarmacologiaFarmacologia, ICBAS, ICBAS

ICBASICBAS

ICBASICBASSistemaSistema NervosoNervoso AutAutóónomonomo

EscassezEscassez dedeDoenDoenççasas AutonAutonóómicasmicas

PrimPrimááriasrias

Local de Local de EleiEleiççãoãoparapara ManipulaManipulaççãoão

FarmacolFarmacolóógicagica

Regulação da fisiologiados orgãos internos

Bloqueio autonómicopré-anestésico

Simpático:�S. Claude-Bernard-Horner�Causalgia�Hiperhidrose e S. Raynaud�Hipotensão ortostática�HTA paroxística�Arritmias�Obstipação e alt. esfincteres�Distúrbios da ejeculaçãoParassimpático:�Midríase, disgeusia�Arritmias�Bexiga neurogénica�Impotência

ICBASICBASSistemaSistema NervosoNervoso AutAutóónomonomoFunFunççõesões GeraisGerais

�� ControloControlo dada temperaturatemperatura corporalcorporalGlândulas sudoríparasFluxo sanguíneo cutâneo

�� ControloControlo dada motilidademotilidade e e secresecreççãoão do do tubotubodigestivodigestivo

�� ControloControlo do do ritmoritmo cardcardííacoaco e e perfusãoperfusãosangusanguííneanea tecidulartecidular

ControloControlo involuntinvoluntááriorioHomeostasiaHomeostasia do do meiomeio internointerno ((repousorepouso / stress)/ stress)

ICBASICBASNervosNervos EspinaisEspinaisSegmentoSegmento TorToráácicocico

SensitivoMotorSimpático

ICBASICBASNervosNervos AutonAutonóómicosmicosNeurNeuróóniosnios PrPréé-- e e PPóóss--ganglionaresganglionares

Medula Espinal

Corno lateralda medula

Neuróniopré-ganglionar

Nervo espinal

Gânglio autonómico

Neurónio pós-ganglionar

Orgão efector(ex: músc. liso intestinal)

SN SN SomSomááticotico SN SN AutAutóónomonomoOrgãosOrgãos--alvoalvo Músculo esqulético Musc. liso e cardíaco, glândulas

RegulaRegulaççãoão Controlo voluntário e Controlo involuntário, pode serinvoluntário da contracção influenciado pelo estado mental

RespostaResposta Contracção muscular Estimulação ou inibição dosorgãos-alvo

ArrArr. . neuronialneuronial Neurónio único que se Dois neurónios em série,extende do SNC ao músculo pré- e pós-ganglionar

CorpoCorpo celularcelular Núcleos motores pares cran. Pré-ganglionar: Núcleos auton.e cornos ant. medula nervos cran. e cornos lat. medula

Pós-ganglionar: Gânglios auton.NNºº sinapsessinapses Sinapse única: entre o neur. Duas sinapses: no gânglio auton. e

motor e o músculo esqulético no orgão-alvoBainhaBainha axonialaxonial Mielinizada Mielinizada (pré-ganglionar) e

não-mielinizada (pós-ganglionar)NeurotransmNeurotransm.. Acetilcolina Acetilcolina (n. pré-ganglionar);

Acetilcolina ou noradrenalina (n. pós-ganglionar)

ReceptoresReceptores Nicotínico Nicotínico (gânglio auton.);Muscarínico (ACh) ou αααα e ββββadrenérgico (orgão-alvo)

S N S N ParassimpParassimpááticotico S N S N SimpSimpááticotico

S N S N ParassimpParassimpááticotico ((CraneocaudalCraneocaudal))

NeuróniosPré-ganglionares:

Tronco Cerebral(III, VII, IX, X)

Corno lat. sagrado(S2-S4)

NeuróniosPós-ganglionares:

Gânglio terminal

III

VII

IX

X

NervosPélvicos

G.C

G.PGP

G.SM

G.O

NervosCraneanos

S N S N SimpSimpááticotico ((ToracolombarToracolombar))

NeuróniosPré-ganglionares:

Corno lat. torácicoe lombar (T1-L2)

NeuróniosPós-ganglionares:

Cadeia ganglionarsimp. paravertebralGânglios colaterais

R. comun.cinzentos

R. comun.brancos

G.Cerv.

G.C

G.MS

G.MI

Div. Div. SimpSimpááticatica Div. Div. ParassimpParassimp..

Loc. Loc. CorpoCorpo CelCel.. Corno lat. medula (T1-L2) Tronco cerebral Corno lat. medula (S2-S4)

EmergEmerg. SNC. SNC Nervos espinais* Nervos craneanosNervos simpáticos* Nervos pélvicosNervos esplâncnicos**

GângliosGânglios Cad. simpát. paravertebral* Gânglios terminais (perto ou naGânglios colaterias** parede do orgão efector)

NNºº neurneuróóniosniosppóóss--ganglion.ganglion. Muitos Poucos

TamanhoTamanho neurneur.. Pré-ganglionar curto Pré-ganglionar longoPós-ganglionar longo Pós-ganglionar curto

HOMEOSTASIALOCALIZADA

RESPOSTA AO STRESS

ICBASICBASReceptoresReceptores do SNAdo SNALocalizaLocalizaççãoão

ICBASICBASSistemaSistema NervosoNervoso EntEntééricoricoNeuroNeuro--transmissorestransmissores e e --moduladoresmoduladores

Est. Est. ColinColinéérgicorgico Est. Est. AdrenAdrenéérgicorgicoOlhoOlho

M. radial íris ... αααα Contracção (midríase) Esfíncter íris Contracção (miose) (M3) ............M. ciliar Contracção (v. perto) (M3) ββββ Relaxamento (v. longe)

CoraCoraççãoãoNó SA Bradicardia (M2) β1β1β1β1 TaquicardiaAurículas ↓ ↓ ↓ ↓ Contract., ↑ ↑ ↑ ↑ vel. cond. (M2) β1β1β1β1 ↑ ↑ ↑ ↑ Contract. e vel. cond. Nó AV e sist. cond. ↓ ↓ ↓ ↓ Vel. Cond.; Bloq. AV (M2) β1 β1 β1 β1 ↑ ↑ ↑ ↑ Vel. conduçãoVentrículos ............ β2 β2 β2 β2 ↑ ↑ ↑ ↑ Contract. e vel. cond.

ArterArterííolasolasCoronárias, musc. Dilatação (M3) ? α α α α Constriçãoesquel., pulmonares ββββ2222 Dilataçãov. abdom., renaisPele e mucosas, ... α α α α Constriçãocerebrais, glândul. salivares

VeiasVeias sistsistéémicasmicas ... α α α α Constriçãoββββ2222 Dilatação

PulmãoPulmãoM. liso brônquico Contracção (M3) ββββ2222 RelaxamentoGlândulas brônqu. Estimulação (M3) ???? Inibição (?)v. abdom., renais

Est. Est. ColinColinéérgicorgico Est. Est. AdrenAdrenéérgicorgicoEstômagoEstômago

Motilidade e tónus Aumento (M3) α, βα, βα, βα, β2222 Redução (geralmente) Esfíncteres Relaxamento (geralm.) (M3) αααα Contracção (geralmen.)Secreção Estimulação (M1) ............ Inibição (?)

IntestinoIntestinoMotilidade e tónus Aumento (M3) α, βα, βα, βα, β2222 ReduçãoEsfíncteres Relaxamento (geralm.) (M3) αααα Contracção (geralmen.)Secreção Estimulação ............ Inibição (?)

VesVesíículacula e e viasvias biliaresbiliares Contracção ββββ Relaxamento

BexigaBexigaDetrusor Contracção β β β β Relaxamento (geralm.)Trígono e esfíncter Relaxamento αααα Contracção

UreterUreterMotilidade e tónus Aumento (?) αααα Aumento (geralmente)

ÚÚterotero Variável (ciclo, gravidez, etc.) α, βα, βα, βα, β2222 Variável (ciclo, gravidez, etc.)

Org. sex. masc.Org. sex. masc. Erecção αααα Ejeculação

PelePeleM. piloerectores ... αααα ContracçãoGls. sudoríparas Secreção generalizada αααα Secr. ligeira e localizada

Est. Est. ColinColinéérgicorgico Est. Est. AdrenAdrenéérgicorgicoCCáápsulapsula esplespléénn. . ... α α α α Contracção

ββββ2222 RelaxamentoMedulaMedula SRSR Secreção de A e NA ...

FFíígadogado ... α, βα, βα, βα, β2222 Glicogenólise

PâncreasPâncreasÁcinos Aumento da secreção α α α α Redução da secreçãoIlhotas Aum. secr. insulina e glucagon αααα Red. secr. I e G

ββββ2222 Aum. secr. I e GGlândGlând. . salivaressalivares Secreç. profusa e líquida (M3) αααα Secr. espessa e viscosa

ββββ2222 Secr. amilaseGlândGlând. . lacrimaislacrimais Secreção (M3) ............

GlândGlând. . nasofargnasofarg.. Secreção ............

Tec. Tec. adiposoadiposo ... ββββ1111 Lipólise

ApAp. . justaglomerjustaglomer.. ... ββββ1111 Secreção de renina

GlândGlând. pineal. pineal ... ββββ Síntese e secreção de melatonina

ICBASICBASRegulaRegulaççãoão PerifPerifééricarica do SNAdo SNAReflexosReflexos AutonAutonóómicosmicos (BR)(BR)

+TA

Vasodilatação

RegulaçãoCentraldo SNA

RegulaRegulaççãoãoCentralCentraldo SNAdo SNA

Stress emocionalInfluências ambientais

Alterações da temper.Sistema límbico

ICBASICBASSistemaSistema NervosoNervoso AutAutóónomonomoGeneralizaGeneralizaççõesões FuncionaisFuncionais

� Ambas as divisões do SNA produzem efeitos excitatórios e inibitórios

� Muitos orgãos são inervados por ambas as divisões do SNA� Geralmente, cada uma das divisões produz efeitos opostos no

mesmo orgão� Os efeitos das duas divisões coordenam as actividades de

várias estruturas� A divisão simpática produz acções mais generalizadas

(hormonais e ramificadas) que a divisão parassimpática� A actividade simpática prepara o organismo para o esforço

físico, enquanto a actividade parassimpática é maisimportante para as funções vegetativas

SistemaSistema NervosoNervoso AutAutóónomonomoSistemaSistema ColinColinéérgicorgico


ICBASICBAS

SistemaSistema ColinColinéérgicorgicoAcetilcolinaAcetilcolina

� Neurónios pré-ganglionares simpáticos e parassimpátics do SNAnAChR e mAChR

� Neurónios pós-ganglionares simpáticos do SNA que inervam as glândulas sudoríparas

mAChR� Neurónios pós-ganglionares parassimpáticos do SNA

mAChR� Neurónios somáticos motores (junção neuromuscular)

nAChR� Neurónios do SNC:

nAChR, mAChR e mistosMedula espinal: Sinapse entre as fibras colaterais de neuróniosmotores e a célula de Renshaw (Gly)Cérebro: Córtex cerebral, cerebelo, tálamo, hipocampo, formação reticular, hipotálamo, estriado, ...

SistemaSistema ColinColinéérgicorgicoAcetilcolinaAcetilcolina

NãoNão utilizadoutilizado emem terapêuticaterapêutica!..!..Acção não selectiva (mAChR, nAChR)Duração de acção curta (AChE)

UtilizaUtilizaççãoão dos dos éésteressteres de de colinacolinaCarbacolBetanecolMetacolina

ICBASICBASTerminal Terminal ColinColinéérgicorgicoFisiologiaFisiologia

ICBASICBASTerminal Terminal ColinColinéérgicorgicoIntervenIntervenççãoão FarmacolFarmacolóógicagica

I

IIIII

ICBASICBASSistemaSistema ColinColinéérgicorgicoIntervenIntervenççãoão FarmacolFarmacolóógicagica

�� ProcessosProcessos prpréé--sinsináápticospticosCondução nervosa, síntese, armazenamento e libertação de acetilcolina

�� InactivaInactivaççãoão dada acetilcolinaacetilcolina nana sinapsesinapseInterferência sobre a actividadeacetilcolinesterásica

�� ProcessosProcessos ppóóss--sinsináápticospticosInteracção da acetilcolina com os receptoresespecíficos (no gânglio, junção neuroefectora e junção neuromuscular)

ICBASICBASSistemaSistema ColinColinéérgicorgicoI. I. ProcessosProcessos PrPréé--sinsináápticospticos

�� ConduConduççãoão nervosanervosaTTX (bloquedor dos canais de Na+)Anestésicos locais

�� SSííntesentese de de AChAChTransporteTransporte axonialaxonial (CAT) (CAT) Colchicina (despolim. dos microtúbulos)

VimblastinaReacReacççãoão enzimenzimááticatica (CAT) (CAT) Bromoacetil-CoA (inibição enzimática)RecaptaRecaptaççãoão de de colinacolina Hemicolínio-3 (bloq. sist. transporte)

Trietilcolina (falso precursor)Hiponatrémia e redução da temperatura

�� ArmazenamentoArmazenamento vesicular de vesicular de AChAChVesamicol

�� LibertaLibertaççãoão de de AChAChToxina botulínica, bloq. cálcio, Mg++

EspontâneaEspontânea e e permanentepermanenteEvocadaEvocada ((quânticaquântica, , exocitexocitóóticatica, , dependentedependente do do influxoinfluxo de de ccáálciolcio))

ICBASICBASSistemaSistema ColinColinéérgicorgicoSSííntesentese dada AcetilcolinaAcetilcolina

Acetil CoA Colina

Acetilcolina (ACh)Acetilcolina (ACh)

(CAT)

GlicoseCitratoAcetato

Fosfatidil-colina

Transporte de colina

ICBASICBASSistemaSistema ColinColinéérgicorgicoTransporteTransporte de de ColinaColina

�� 2 2 SistemasSistemas de de transportetransporteAlta AfinidadeKm 1-5 µM, saturável, dependente de Na+ e do potencial de MCTransporte de colina >>> ACh50-85% colina transportada é utilizada para a síntese de AChEspecífico dos terminais colinérgicosBloqueado pelo hemicolínio-3 (Km 0.05-1 µM)

Baixa AfinidadeKm 40-80 µM, difusão passiva, dep. da conc. de colina, não-saturávelTransporte de colina > AChEncontrado noutros tecidos e organelos celularesBloqueado pelo hemicolínio-3 (Km 10-120 µM)

ICBASICBASSistemaSistema ColinColinéérgicorgicoLibertaLibertaççãoão de de AcetilcolinaAcetilcolina

�� FacilitaFacilitaççãoãoExcesso de cálcio e potássioSoluções hipertónicasAumento da duração dos pulsosAgentes despolarizantes (↑↑↑↑Ca i):

- Inibição da bomba Na+/K+-ATPase (oubaína)- Bloq. canais K+ (TEA, 4-AP)

Aumento do AMPc (db-AMPc, metilxantinas, adenosina-A2)

Agonistas nicotínicos (DMPP)Péptidos (CGRP, VIP, ...)

�� InibiInibiççãoãoExcesso de magnésioRedução do cálcio e sódioEstimulação de alta frequênciaTx botulínica (inibe ap. secretor)αααα-Bungarotoxina (antag. nAChR)ATP / adenosina-A1Morfina / encefalinasAminoglicosídeos (STR, KN,

neomicina, etc.)Agentes anestésicos (éter,

clorofórmio, halotano, barbitúricos, BDZ,..)

ICBASICBASSistemaSistema ColinColinéérgicorgicoII. II. InactivaInactivaççãoão dada AcetilcolinaAcetilcolina

Colina

Acetilcolina (ACh)Acetilcolina (ACh)(ACh-E)

Ác. acético

Bell-shape substrate conc. activ.Específica para ACh ≠≠≠≠ butirilcolina

Origem neuronialInib. por organofosforados

ICBASICBASSistemaSistema ColinColinéérgicorgicoAcetilcolinesteraseAcetilcolinesterase

LocalLocalanianióóniconico

LocalLocalEsterEsterááticotico

Inibição competitiva:FisiostigminaNeostigminaPiridostigmina

Inibição não competitiva:IsofluorfatoSarin, soman, tabun

Pralidoxima (PAM, HI-6) - Acelera a dissociação do inibidor enzimático

ICBASICBASSistemaSistema ColinColinéérgicorgicoInibidoresInibidores dada AcetilcolinesteraseAcetilcolinesterase

�� ReversReversííveisveis�Fixação electrostática ao centro aniónico

EdrofEdrofóónionio Tensilon��Inibidor da ACh-E fraco de curta duração (facilmente dissociável)Acção colinérgica (nAChR)Uso: Diagnóstico da miastenia gravis

Antagonismo da toxicidade do curare e de outros relaxantesmusculares não despolarizantes


�� ReversReversííveisveis ((CarbamatosCarbamatos))�Fixação a ambos os centros, aniónico (electrostática) e

esterático (covalente), seguido de hidrólise lenta� Efeito agonista, dessensibilizador e bloqueador do canal nicotínico?

NeostigminaNeostigmina Prostigmine�� (SC,IM,IV)Substracto enzimático (ACh>>>Neostigmine), acção longaNão passa a BHE (selectivo para o músculo esquelético - nAChR)Uso: Miastenia gravis, atonia vesical, glaucoma, taquicardia*, evacuação

digestiva, descurarizante *associação com atropinaPiridostigminaPiridostigmina Mestinon��Uso: Miastenia gravis, descurarizanteFisiostigminaFisiostigmina Eserine�� (PO, injectável, tópico ocular)Efeitos muscarínicos e nicotínicos centraisUso: Tópico ocular (miose, espasmo da acomodação, reduz p. intraocular

Estimula a actividade ruminalOutros carbamatoscarbamatos ((DemecDemecááriorio, , AmbemAmbemóónionio))


�� IrreversIrreversííveisveis�Fixação covalente ao centro esterático (fosforilação

irreversível do centro esterático)Passam a BHE (acção sobre os receptores autonómicos)

‘‘Gases dos Gases dos nervosnervos’’ ((TabunTabun, , SarinSarin, , SomanSoman))InsecticidasInsecticidas organofosforadosorganofosforados

DFPDFP miose punctiforme

MalatiãoMalatião, , ParatiãoParatiãoDiclorvosDiclorvos anti-helmíntico, coleiras contra as pulgas

ICBASICBASSistemaSistema ColinColinéérgicorgicoRegeneraRegeneraççãoão dada AcetilcolinesteraseAcetilcolinesterase

�� OximasOximas�Aceleram a dissociação do inibidor enzimático (IV)

Não passam a BHE (associação com atropina)Inactivos contra a intoxicação por carbamatos

PralidoximaPralidoxima (2(2--PAM)PAM)

Cães 10-20 mg/Kg, IV lentoEquinos 20 mg/KgBovinos 10-40 mg/Kg

ICBASICBASSistemaSistema ColinColinéérgicorgicoEfeitoEfeito dos dos AnticolinesterAnticolinesteráásicossicos

� Olho (tópico)Edema das pálpebras

Aumento da secreção lacrimal

Edema da córnea

Miose

Hiperémia dos vasos da íris e corpo ciliar

Descolamento da retina

Redução da pressão ocular

�� OlhoOlho ((ttóópicopico))Edema das pálpebras

Aumento da secreção lacrimal

Edema da córnea

Miose

Hiperémia dos vasos da íris e corpo ciliar

Descolamento da retina

Redução da pressão ocular

�� SistSistéémicomicoHipoventilação

Aumento da secreção glandular

Bradicardia

Naúseas, vómitos, diarreia, cólicas abdominais, anorexia

Astenia, caímbras

Estimulação e/ou depressão do SNC


UsoUso TerapêuticoTerapêutico� Descurarizantes� Intoxicação por anticolinérgicos� Miastenia gravis e outros síndromes miasténicos� Íleo paralítico e atonia vesical� Glaucoma (aumento da p. intra-ocular) .... Cegueira� Síndromes demênciais por défice colinérgico (D.

Alzheimer)� Anti-helmínticos e pesticidas

ICBASICBASSistemaSistema ColinColinéérgicorgicoIII. III. ProcessosProcessos PPóóss--sinsináápticospticos --ReceptoresReceptores

�� NicotNicotíínicosnicos (alcaloides da Nicotinia tabaum e N. rustica) AntagonistasMúsculo esquelético (Junção neuromuscular) TubocurarinaGânglios de SNA (simpáticos e parassimp.) HexametónioMedula supra-renal (paragânglio) Mecamilamina

�� MuscarMuscaríínicosnicos (alcaloides da Amanita muscaria)Músculo cardíacoGlândulas salivares AtropinaMúsculo liso (intestino, vasos, ureter,

brônquio, etc.)�� ““MistosMistos”” (N/M) (N/M)

SNCMedula

ICBASICBASSistemaSistema ColinColinéérgicorgicoEfeitosEfeitos nicotnicotíínicosnicos e e muscarmuscaríínicosnicos

Low IVdose

M M / N

N

M

M

M

Nicotinic Acetylcholine Receptors(Members of the Ligand-Gated Ion Channel Superfamily)TYPE Muscle type Neuronal type; Neuronal type;

αααα-Bungarotoxin-insensitive αααα-Bungarotoxin-sensitive

AlTERNATE NAMES C-10 receptor C-6 receptor, Neuronal αααα-bungarotoxinGanglionic receptor Binding site

SELECTIVE NICOTINIC AGONISTS Nicotine Nicotine NicotineDimethylphenylpiperazinium (DMPP) Dimethylphenylpiperazinium (DMPP) Dimethylphenylpiperazinium (DMPP)Methylcarbamylcholine Methylcarbamylcholine Methylcarbamylcholine(+)-Anatoxin A (+)-Anatoxin A (+)-Anatoxin ACytisine Cytisine CytisineMethylisoarecolone Methylisoarecolone Methylisoarecolone

SELECTlVE NICOTINIC ANTAGONISTS d-Tubocurarine d-Tubocurarine d-TubocurarineLophotoxin Lophotoxin LophotoxinDihydro-ββββ-erythroidine Dihydro-ββββ-erythroidine Dihydro-ββββ-erythroidine

SUBTYPE SELECTIVE ANTAGONISTS αααα-Bungarotoxin Neosurugatoxin αααα-BungarotoxinConotoxin MI Neuronal bungarotoxin Methyllycaconitine

CHANNEL PERMEAB. & CONDUCT. Na+ > K+ >> Ca++ Na+ > K+ >> Ca++ Na+ > K+ > Ca++40 pS or 60 pS Varies; 5 pS to 80 pS Varies

NONSELECTIVE CHANNEL BLOCKERS Histrionicotoxin Histrionicotoxin HistrionicotoxinPhencyclidine Phencyclidine PhencyclidineChlorpromazine Chlorpromazine Chlorpromazine

SELECTIVE CHANNEL BLOCKERS HexamethoniumMecamylamineChlorisondamine

RADIOLIGANDS [[[[125I]]]]-αααα-Bungarotoxin [3H]]]]-Nicotine [[[[125I]]]]-αααα-Bungarotoxin[3H]]]]-αααα-Bungarotoxin [3H]-Cytisine

[3H]]]]-Methylcarbamylcholine[[[[125I]]]]-Neuronal bungarotoxin

NomenclaturaNomenclatura αααααααα1*1* αααααααα2*2* αααααααα3*3* αααααααα4*4* αααααααα6*6* αααααααα7, 7, αααααααα7*7* αααααααα8 8 (aves)(aves), , αααααααα8*8*(aves)(aves)

αααααααα9,9,αααααααα9*9*

LocalizaLocalizaççãoão Músculo esquelético

SNC SNA, SNC SNC, gânglios sensitivos

SNC, retina de aves

SNA, SNC Retina, SNC Pituitária, cóclea

AgonistasAgonistas α1β1α1β1α1β1α1β1εεεεδδδδ((((adulto))))suc> cyt > DMPP > nic

αααα2β2β2β2β2:::: epi > ana > DMPP > nic ~ cyt > ACh

α2β4α2β4α2β4α2β4:::: epi > nic ~ DMPP ~ cyt > ACh

αααα3β2β2β2β2:::: epi > DMPP ~ cyt> nic > ACh

α3β4α3β4α3β4α3β4:::: epi > ana >DMPP > nic ~ cyt > ACh

αααα4β2β2β2β2:::: epi > ana > nic ~ cyt > DMPP > ACh

α4β4α4β4α4β4α4β4:::: epi > cyt > nic > DMPP ~ ACh

αααα6β4β4β4β4:::: epi> DMPP ≥nic ≥ cyt ≥ACh

αααα6β3β4β3β4β3β4β3β4::::nic ≥ ACh

ana > epi > DMPP > cyt> nic > ACh> colina

Cyt ~ nic ≥ACh >DMPP

colina >ACh

AntagonistasAntagonistas α1β1γδα1β1γδα1β1γδα1β1γδ::::BTX > pan> d-TC ~ alc> Meca >> DH-β-E > HEX

α2β2α2β2α2β2α2β2:::: DH-β-E ≥ d-TC

α2β4α2β4α2β4α2β4:::: DH-β-E ~ d-TC

α3β2α3β2α3β2α3β2:::: CTX MII; DH-β-E~ d-TC

α3β4α3β4α3β4α3β4:::: CTX AuIB; Meca > HEX > d-TC > DH-β-E

α4β2α4β2α4β2α4β2:::: Meca > DH-β-E > MLA > HEX > d-TC

α4β4α4β4α4β4α4β4:::: DH-β-E > d-TC

CTX MII; Meca, d-TC, HEX, MLA

CTX ImI;BTX > MLA > d-TC > atr> DH-β-E

BTX > atr≥ d-TC

BTX > MLA > d-TC ≥ atr~ epi > Meca > DH-β-E > cyt > nic

BloqBloq. Canal. Canal Galhamina HEX, Meca HEX, Meca HEX, Meca

CaracterizaCaracterizaçção farmacolão farmacolóógica dos vgica dos váários rios subsub--tipostipos de receptores nicotde receptores nicotíínicos nicos (adaptado de Alexander et al., 2001)

Muscarinic Acetylcholine ReceptorsTYPE M1 M2 M3 M4 M5

SUBTYPE SELECTIVE AGONISTS McN-A343 Bethanechol (relative L-689,660 McN-A343 (ganglion) to M4) (relative to M2)Pilocarpine (relative to M3 and M5)L-689,660

SUBTYPE SELECTIVE ANTAG. Pirenzepine Methoctramine Hexahydro-sila-difenidol Tropicamide 4-DAMPTelenzepine AF-DX-116 p-Fluorohexahydro-sila- Himbacine4-DAMP Gallamine (non competitive) difenidol 4-DAMP

Himbacine 4-DAMP

RECEPTOR SELECTIVE AGON. Bethanechol Bethanechol Bethanechol Bethanechol BethanecholMetoclopramide Metoclopramide Metoclopramide Metoclopramide MetoclopramideMuscarine Muscarine Muscarine Muscarine MuscarinePilocarpine Pilocarpine Pilocarpine Pilocarpine PilocarpineOxotremorine M Oxotremorine M Oxotremorine M Oxotremorine M Oxotremorine M

RECEPTOR SELECTIVE ANTAG. Scopolamine Scopolamine Scopolamine Scopolamine ScopolamineQNB, (±)-, R(-)- QNB, (±)-, R(-)- QNB, (±)-, R(-)- QNB, (±)-, R(-)- QNB, (±)-, R(-)-Atropine Atropine Atropine Atropine Atropine

SIGNAL TRANSDUCTION MECH. lP3/DAG ↓↓↓↓cAMP 1P3/DAG ↓↓↓↓cAMP↑↑↑↑K+ (G)

RADIOLIGANDS [3H]]]]-Pirenzepine [3H]]]]-AF-DX 384 [3H]]]]-4-DAMP [3H]]]]-AF-DX 384[3H]]]]-Telenzepine[3H]]]]-4-DAMP

Estriado, Córtex cerebral,Hipocampo, Gânglio do SNA

Coração, Íleo,Cerebelo

Glandular

ICBASICBASSistemaSistema ColinColinéérgicorgicoReceptoresReceptores

ICBASICBASSistemaSistema ColinColinéérgicorgicoSelectividadeSelectividade dos dos FFáármacosrmacos

MuscarMuscaríínicosnicos NicotNicotíínicosnicos

Muscarina + 0Metacolina + (CV) 0Pilocarpina + (olho e glândulas) ±±±±Acetilcolina + (dose menor) +Carbacol + (bexiga e intestino) +Benzoilcolina ±±±± +DMPP 0 +TMA 0 +Nicotina 0 +

ICBASICBASSistemaSistema ColinColinéérgicorgicoIII. III. ProcessosProcessos PPóóss--sinsináápticospticos ((GânglioGânglio/SR)/SR)

FAST EPSPNicotinic

IPSPαααα-Adrenergic

SLOW EPSPMuscarinicDepol.

Hyperpol.

High dose


�� GanglioestimulantesGanglioestimulantes�Agonistas nicotínicos selectivos

NicotinaNicotina, , LobelinaLobelina, DMPP, DMPPEstimulam selectivamente nAChR

(Potenciam “Fast EPSP”)

Libertação de ACh, NA, A (SR)

Deprimem tardiamente a condução ganglionar

Nicotina

Lobelina

SistemaSistema ColinColinéérgicorgicoNicotinaNicotina


�� GanglioplGangliopléégicosgicos�Por acção despolarizante (bloqueio nicotínico por

ganglioestimulantes - agonistas nicotínicos selectivos)

NicotinaNicotina, , LobelinaLobelina1. Bloqueio da condução nervosa através do gânglio (algum tempo!)

- Redução do limiar de excitabilidade

2. Bloqueio semelhante aos bloqueadores competitivos (fase tardia -dessensibilização dos receptores?)

- Efeito selectivo

- Idependente da 1ª despolarização


�� GanglioplGangliopléégicosgicos�Por bloqueio competitivo (sem actividade agonista, sem

efeito despolarizante - antagonistas nicotínicos)TEATEA

Actividade pouco duradoira

PentametPentametóónionio, , HexametHexametóónionio**, , DecametDecametóónionio****Ganglioplégico* e bloqueador da placa motora**IV, inactivo no SNC, eliminado por FG

MecamilaminaMecamilamina, , PempidinaPempidinaPO, activo no SNC (depressão, excitação psíquica, confusão, tremores, convulsões), eliminado por via renal

TrimetafanoTrimetafano(PO), IV, activo no SNC, efeito fugaz

ICBASICBASSistemaSistema ColinColinéérgicorgicoGanglioplegiaGanglioplegia

OrgãoOrgão efectorefector TTóónusnus predompredom.. GanglioplegiaGanglioplegia

Arteríolas Simpático VasodilataçãoVeias Simpático VasodilataçãoGlând. sudoríparas Simpático (colinérg) Red. sudaçãoCoração Parassimpático TaquicardiaIntestino Parassimpático ObstipaçãoBexiga Parassimpático Retenção urinaGlând. salivares Parassimpático XerostomiaMúsculo ciliar Parassimpático Cicloplegia

ICBASICBASSistemaSistema ColinColinéérgicorgicoIII. III. JunJunççãoão NeuroefectoraNeuroefectora do SNAdo SNA

ICBASICBASSistemaSistema ColinColinéérgicorgicoIII. III. JunJunççãoão NeuroefectoraNeuroefectora ParassimpParassimpááticatica

�� CoraCoraççãoão (hiperpolarização, red. excitabilidade)Bradicardia, inotropismo negativo

�� MMúúsculosculo lisoliso (despolarizante, aum. tensão muscular)

Vasos Vasodilatação (comp. libertação de NO/EDRF?)

Olho Constrição pupilar (miose)Estômago/intestino Aum. motilidade, relax. esfínteres

(ruminantes?)

Vesícula e v. biliar ContracçãoBexiga Facilita o esvaziamento, relax. esfíncteresBrônquio Broncoconstrição

�� GlândulasGlândulas exexóócrinascrinas (nos equinos o controlo é ββββ2-adrenérgico)

Estimula a secreção

Ace

tilco

lina

Ace

tilco

lina

(( bxbx. d

ose

/ . d

ose

/ efef. . m

usca

rm

usca

r ííni

coni

co))

ICBASICBASSistemaSistema ColinColinéérgicorgicoParassimpParassimpááticomimticomimééticosticos ((agonistasagonistas M)M)

SensibSensib. . AChACh--EE AntgAntg. . atropinaatropina EfEf. . nicotnicotííniconico

AcetilcolinaAcetilcolina +++ +++ ++MetacolinaMetacolina + +++ +CarbacolCarbacol - + +++*BetanecolBetanecol - +++ -PilocarpinaPilocarpina (glaucoma) - +++ -ArecolinaArecolina (tenicida em cães) - +++ -

Ésteres de colinaAlcaloides colinomiméticos* Doses elevadas com ef. nicotínico (libertação de catecolaminas)

ICBASICBASSistemaSistema ColinColinéérgicorgicoParassimpParassimpááticomimticomimééticosticos ((agonistasagonistas M)M)

MetacolinaMetacolina CarbacolCarbacol BetanecolBetanecol

CV>GI=B>O GI=B>O>CV B=GI>O>>CV

Diagnóst. disfagia SNP Miótico (glaucoma) Retenção urináriaSind. Raynaud Aum. trânsito intestinal Obstipação

Íleo paralítico

ICBASICBASSistemaSistema ColinColinéérgicorgicoParassimpaticolParassimpaticolííticosticos ((antagonistasantagonistas M)M)

�� AntiAnti--espasmespasmóódicosdicosButilescopolaminaButilescopolaminaIsopropamidaIsopropamidaHexociclioHexociclioMepenzolatoMepenzolato

�� AntiAnti--secretoressecretores ggáástricosstricosPropantelinaPropantelina Sem efeito no SNCOxifenOxifenóónionioGlicopirrolatoGlicopirrolato Pré-anestesiaOxifencicliminaOxifenciclimina

�� MidriMidriááticosticosCiclopentolatoCiclopentolato Efeito rápidoTropicamidaTropicamida Efeito rápidoAtropinaAtropina Pré-anestesiaHomotropinaHomotropinaEscopolaminaEscopolamina Pré-anestesia, mais potente, efeitos SNC

ICBASICBASSistemaSistema ColinColinéérgicorgicoAtropinaAtropina

� Dose terapêuticaDilatação pupilarPerda da acomodação para visão

próximaTaquicardia, aum. débito

cardíacoRedução da secreção salivar e da

sudaçãoEstimulação do SNC (centro

cardio-inibidor)Redução da motilidade intestinalRedução da produção de muco e

broncodilatação

�� Dose Dose terapêuticaterapêuticaDilatação pupilarPerda da acomodação para visão

próximaTaquicardia, aum. débito

cardíacoRedução da secreção salivar e da

sudaçãoEstimulação do SNC (centro

cardio-inibidor)Redução da motilidade intestinalRedução da produção de muco e

broncodilatação

�� Dose Dose ttóóxicaxicaMidríase (urina midriática em gatos)Perda de visãoDisritmias cardíacas

(taquicardia)Disfagia, xerostomiaAlucinações, delírio, confusão

(mania e excitação em animaisdomésticos)

CONVULSÕESINSUFICIÊNCIA

RESPIRATÓRIAMORTE

AtropinizaAtropinizaççãoão prpréé--anestanestéésiasia inalatinalatóóriaria IntoxIntox. . porpor BelladonnaBelladonna -- suinossuinos, , coelhoscoelhos

ICBASICBASSistemaSistema ColinColinéérgicorgicoAtropinaAtropina -- UsoUso TerapêuticoTerapêutico

�� MMúúsculosculo lisolisoBexiga Espasmo vesical (prostatismo?)Brônquios Asma (Cuidado devido ao espessamento das secreções)Olho Iridociclite, midriático (Preferência da homotropina: menos

potente, reversível com fisiostigmina)Intestino Cólon espásticoÚtero Hipertonicidade uterina

�� CoraCoraççãoão Doses altasAcção bradicardizante pós-enfarte do miocárdio ouapós indução da anestesia geral (ex: halotano)

�� GlândulasGlândulas Doses baixasSudoríp. Redução da hiperhidrose (não em equinos)Gástricas Úlcera péptica

�� ParkinsonismoParkinsonismo Correcção do desvio colinérgico/dopaminérgico�� IntoxicaIntoxicaççãoão porpor Amanita Amanita muscariamuscaria ouou porpor anticolinesteranticolinesteráásicossicos�� MedicaMedicaççãoão prpréé--anestanestéésicasica

Redução das secreções (por anestésicos voláteis e opioides)Impede o bloqueio cardíaco (por xilazina em equinos)

JunJunççãoão NeuromuscularNeuromuscular


ICBASICBAS

ICBASICBASSistemaSistema ColinColinéérgicorgicoJunJunççãoão Neuromuscular Neuromuscular -- AnatomiaAnatomia

ICBASICBASSistemaSistema ColinColinéérgicorgicoJunJunççãoão Neuromuscular Neuromuscular -- ElectrofisiologiaElectrofisiologia

End plate Potentials - EPPsEnd plate Potentials - EPPs Miniature End plate Potentials - MEPPsMiniature End plate Potentials - MEPPs

Osm

otic

pre

ssur

e

Neo

stig

min

e

EPPS at incresing distances (mm)

EPPs - Libertação maciça de AChapós estimulação nervosaMEPPs - Libertação ocasional e espontânea de vesículas contendo ACh

ICBASICBASSistemaSistema ColinColinéérgicorgicoJunJunççãoão Neuromuscular Neuromuscular -- FisiologiaFisiologia

ICBASICBASSistemaSistema ColinColinéérgicorgicoJunJunççãoão Neuromuscular Neuromuscular -- FisiologiaFisiologia

PotencialPotencial de de acacççãoãonervosonervoso

AcetilcolinaAcetilcolina

SSííntesentese

CaptaCaptaççãoão de de colinacolina

ProcessoProcesso de de libertalibertaççãoão

AcetilcolinesteraseAcetilcolinesterase

Receptor Receptor nicotnicotííniconico

AgenteAgente despolarizantedespolarizante

BloqueadorBloqueador competitivocompetitivo

SINAPSE

Na+K+

Ca++

Tetrodotoxina (TTX)Anestésicos locais

Hemicolíneo-3Défice de Ca++ / Excesso de Mg++Antibióticos aminoglicosídeosToxina botulínica

SucinilcolinaExcesso de AChExcesso de nicotinaCurareAntibióticos aminoglicosídeosNeostigmina (reversível)Organofosforados (irreversíveis)

MÚSCULO

NERVO

ICBASICBASSistemaSistema ColinColinéérgicorgicoReceptor Receptor NicotNicotííniconico Muscular (Muscular (nAChnACh--R)R)

ICBASICBASSistemaSistema ColinColinéérgicorgicoMargemMargem de de SeguranSeguranççaa dada TNMTNM

Uma percentagem relativamente grande (80-90%) de receptores colinérgicos deve estar ocupada por um agente

curarizante antes que falhe a contracção muscular.

Desocupação de 5-15% dos receptores

Recuperação do controlo voluntário dos músculos e darespiração espontânea

> 80% dos receptores estão ocupados

Exposição a agentes depressores (ex: aminoglicosídeos)

REACTIVAÇÃO DO RELAXAMENTO!

APNEIA E MORTEIntubação

Descurariz

ação

(c/ ou s/ a

tropina)

4-AP

ICBASICBASSistemaSistema ColinColinéérgicorgicoBloqueioBloqueio NeuromuscularNeuromuscular

Músculos da cabeça e pescoço (0.25-1 min)Músculos dos membrosMúsculos da deglutição e laringeMúsculos abdominais, intercostais e diafragma

RESPIRARESPIRAÇÇÃO ARTIFICIALÃO ARTIFICIAL

- Manutenção por repicagem ditada pelo grau de relaxamento- A sensibilidade e os efeitos laterais dependem da dose

administrada, idade, espécie, balanço hidroelectrolítico (K+ e Ca++) e ácido-base, associação com agentes anestésicosinalatórios, patologia subjacente (queimados, espásticos,...)

ICBASICBASSistemaSistema ColinColinéérgicorgicoRelaxantesRelaxantes MuscularesMusculares PerifPerifééricosricos

�� AntagonistasAntagonistas nicotnicotíínicosnicos competitivoscompetitivos ((ppóóss-- e e prpréé--ss.).)�Reversíveis (A+R↔↔↔↔AR)

dd--TubocurarineTubocurarine (alcaloide do curare)Bloqueador neuromuscular, antagonista nicotínico (placa motora>gânglio)Efeito ganglionar: Parassimpático>simpático Taquicardia

Dep. simpática CV e libert. histamina HipotensãoGalhaminaGalhamina (sintético) Flaxedil��Bloqueador neuromuscular, antagonista nicotínico, potencia anestesia leveAntagonista muscarínico pós- e pré-sináptico simpático Taquicardia++PancurPancuróónionio Pavulon��5-7x mais potente que a d-tubocurarina

MAIS RECENTES: Menos efeitos lateraisAtracAtracúúriorio Tracrium��Degradação espontânea e enzimática; Não cumulativoVecurVecuróónionio Normuron��Derivado do pancurónio; met. hepática e excreção biliar; Algo cumulativo

� Irreversíveis (A+R→→→→AR)α−α−α−α−α−α−α−α−BungarotoxinaBungarotoxina e e DihidroDihidro--ββββββββ--eritroidinaeritroidina

Inib

idor

esda

AC

h-E

Age

ntes

desc

urar

izan

tes

ICBASICBASSistemaSistema ColinColinéérgicorgicoRelaxantesRelaxantes MuscularesMusculares CompetitivosCompetitivos

GatoGato CãoCão HomemHomemTubocurarineTubocurarine

PotênciaPotência 1 1 1DurDur. . acacççãoão (min)(min) 20 20-40 35

GalhaminaGalhaminaPotênciaPotência 0.6 1 0.2DurDur. . acacççãoão (min)(min) 12 15 23

AlcurAlcuróónionioPotênciaPotência 11.4 36 --DurDur. . acacççãoão (min)(min) 30 15 --

PancurPancuróónionioPotênciaPotência 10.4 26 5DurDur. . acacççãoão (min)(min) 9 10 36


TC (0.1 mg/Kg)

Anestesiado com N2O e Petidine

Anestesiado com N2O e Halotano a 1%

Contracção do aductor do polegar por estimulação do nervo cubital (0.3 Hz, 3 msec duração)

ICBASICBASSistemaSistema ColinColinéérgicorgicoRelaxantesRelaxantes MuscularesMusculares PerifPerifééricosricos

�� AgentesAgentes despolarizantesdespolarizantesSuccinilcolinaSuccinilcolina (sintético) Anectine, Quelicin��Único relaxante muscular despolarizante em uso (IV)1. Efeito agonista nicotínico pós-sináptico (influxo de Na+)

Despolarização ---------------- RepolarizaçãoDegradação lenta pela ACH-E (0.1-2 min)

Sensibilidade varia com a espécie - bovinos e cães (actividade ACh-E)2. Efeito agonista nicotínico pré-sináptico

Autofacilitação ---------------- Autoinibição (dessensibilização)FasciculaçõesLibertação de K+ muscularPARAGEM CARDÍACA

DecametDecametóónionio Syncurine��Acção mais prolongadaNão é destruido pela ACh-ECarbacolCarbacol (éster de colina)Efeito semelhante à ACh (nicotínico e muscarínico)Acção prolongadaNão é destruido pela ACh-E

Inib

idor

esda

AC

h-E

Pote

ncia

mos

efei

tost

óxic

os

ICBASICBASSistemaSistema ColinColinéérgicorgicoBloqueioBloqueio Neuromuscular Neuromuscular -- CanaisCanais IIóónicosnicos

Despolarização:D+R ↔ ↔ ↔ ↔ DR↔↔↔↔DR*Dessensibilização:D+R’↔ ↔ ↔ ↔ DR’Bloqueio metafílico(sobre o receptor dessensibilizado)

ICBASICBASSistemaSistema ColinColinéérgicorgicoBloqueioBloqueio NM NM DespolarizanteDespolarizante vsvs EspEspééciecie

ICBASICBASSistemaSistema ColinColinéérgicorgicoBloqueioBloqueio NeuromuscularNeuromuscular

Tubocurarine (0.2mg/Kg, IV)+ Neostigmine (0.1mg/Kg, IV)

Succinylcholine (0.04mg/Kg, IV)+ Neostigmine (0.1mg/Kg, IV)

Competitivo Despolarizante

RelaxantesRelaxantes CompetitivosCompetitivos DespolarizantesDespolarizantesMuscularesMusculares (Tubocurarina) (Succinilcolina)

Via Via administadminist.. IV (não passa a BHE) IV (não passa a BHE)Inactiv./excreInactiv./excreçç.. Hepática / Renal (inalt.) Hidrólise pela ACh-EDurDur. . acacççãoão paralizanteparalizante

10-30 min 1-3 minParalisiaParalisia Antag. competitivo (revers.) Despolarização - Desssensibiliz.PotencialPotencial placaplaca Bloqueio completo Aumento da amplitudeBloqBloq. . antagonizantagoniz.. Anticolinesterásicos ---DuranteDurante o o desenvolvimentodesenvolvimento do do bloqueiobloqueio::

- Tétano Dificilmente mantido Bem mantido- Pot. pós-tétano Presente Ausente

GânglioGânglio SNASNA Bloqueio (menos potente) Estimulação (↑↑↑↑TA) - BloqueioLiberLiber. . histaminahistamina Marcada Hipotensão RaraFarmacogenFarmacogenééticatica Não significativa Apneia prolongada por níveis

baixos de ACh-EF. F. efef. . semelhantesemelhante Pancurónio, Vecurónio Anticolinesterásicos,

Hemicolínio-3 DecametónioPotenciaPotenciaççãoão Anestésicos gerais (éter, Lesão hepática (red. ACh-E)

halotano, pentobarbital)Aminoglicosídeos, Insuf. renal

UsoUso Relaxamento muscular Relax. da larínge para intubar,abdominal em cirurgia Redução de fracturas

ICBASICBASSistemaSistema ColinColinéérgicorgicoRelaxantesRelaxantes MuscularesMusculares -- UsoUso TerapêuticoTerapêutico

�� RelaxamentoRelaxamento muscular muscular durantedurante a a cirurgiacirurgiaAgente anestésico inalatório (doses elevadas)

- Efeitos laterais indesejáveis (hipotensão grave, arritmiascardíacas, depressão miocárdica, naúseas em doses altas)

Agente bloqueador neuromuscular- Permite a redução da concentração do anestésico- Acção curta (min) ou longa (horas)- Permite intubação endotraqueal- Necessário para manter a ventilação controlada- Reduz as fasciculações musculares no local operatório- Atender aos efeitos laterais na escolha do agente- Reversibilidade de efeitos por antagonistas (alguns casos)

�� UsoUso nãonão circirúúrgicorgico- Redução dos espasmos musculares- Diagnóstico da miastenia gravis- Terapêutica coadjuvante durante os electrochoques

ICBASICBASSistemaSistema ColinColinéérgicorgicoRelaxantesRelaxantes MuscularesMusculares -- FarmacocinFarmacocinééticatica

SemiSemi--vidavida EliminaEliminaççãoão LigLig. . protprotSuccinilcolinaSuccinilcolina 3 min M(100%) ---

MivacuriumMivacurium 9 min M(100%) ---

AtracuriumAtracurium 20 min M(100%) 82%

VecuroniumVecuronium 54 min R (30%) 27%

PancuroniumPancuronium 120 min M(40%)/R (60%) 15%

GalhaminaGalhamina 134 min R (95%) 16%

TubocurarinaTubocurarina 234 min R (60%)/B 48%*

PipecuroniumPipecuronium ~200 min N/A N/A

DoxacuriumDoxacurium ~200 min N/A N/A

MetocurineMetocurine 280 min R (55%)/B 55%*

Amónio quaternáriopolar

ICBASICBASSistemaSistema ColinColinéérgicorgicoRelaxantesRelaxantes MuscularesMusculares -- EfeitosEfeitos LateraisLaterais

T. ArtT. Art F. Card.F. Card. Lib. Lib. HistHist..SuccinilcolinaSuccinilcolina** Aumento Aumento Marcado

MivacuriumMivacurium Ligeiro Ligeiro Ligeiro

AtracuriumAtracurium Ligeiro Ligeiro Ligeiro

VecuroniumVecuronium Não Não Não

PancuroniumPancuronium Aumento Aumento Ligeiro

GalhaminaGalhamina Aumento Aumento Altas doses

TubocurarinaTubocurarina**** Redução Redução Marcado

PipecuroniumPipecuronium Não(?) Não(?) Ligeiro(?)

DoxacuriumDoxacurium Não(?) Não(?) Ligeiro(?)

MetocurineMetocurine**** Redução Redução(?) Moderado*Estimulação e **bloqueio ganglionares

ICBASICBASSistemaSistema ColinColinéérgicorgicoRelaxantesRelaxantes MuscularesMusculares -- EfeitosEfeitos LateraisLaterais

�� FFáármacosrmacos antigosantigos- Alterações da tensão arterial e frequência caradíaca- Libertação de histamina- Efeitos ganglionares- Efeitos muscarínicos- Dificuldade na reversão controlada de efeitos (alguns)- Succinilcolina:Hipercaliémia, aumento da p. intraocular e

intragástrica, dor muscular, arritmias cardíacas, estímuloganglionar, bloqueio de mAChR

�� FFáármacosrmacos recentesrecentes- Efeitos cardíacos mínimos ou ausentes (?)- Pequena libertação de histamina- Reversão de efeitos fácil

ICBASICBASSistemaSistema ColinColinéérgicorgicoRelaxantesRelaxantes MuscularesMusculares -- InteracInteracççõesões

�� AnestAnestéésicossicos geraisgerais- Potenciam o efeito dos relaxantes não despolarizantes- Isoflurano potencia o efeito da succinilcolina- Associação succinilcolina-halotano favorece a hipertermia

maligna

�� AnestAnestéésicossicos locaislocais- Bupivacaina potencia os efeitos dos relaxantes musculares- Lidocaina e procaina prolongam a duração de acção da

succinilcolina (inibição da pseudocolinesterase)

�� AntibiAntibióóticosticos e e bloqueadoresbloqueadores canaiscanais de de ccáálciolcio- Potenciam o efeito dos relaxantes musculares- Aminoglicosídeos, tetraciclinas, polimixina, clindamicina

potenciam o efeito relaxante muscular

ICBASICBASRelaxantesRelaxantes MuscularesMusculares CentraisCentraisTratamentoTratamento dada EspasticidadeEspasticidade

�� AgonistasAgonistas GABAGABAéérgicosrgicos�� BenzodiazepinasBenzodiazepinas

Ligação ao receptor GABA-A pós-sináptico central (ef. periféricos?)Potenciação do influxo de cloro induzido pelo GABA

�� BaclofenoBaclofenoAgonista do receptor GABA-B pré-sináptico localizado nosterminais das fibras aferentes das raizes dorsais da medula e troncocerebralInibe a libertação de neurotransmissores (↓↓↓↓GCa) PO, intratecal; Semi-vida 4-5 horas (LCR); Eliminação renalSedação

�� ToxinaToxina botulbotulíínicanicaBloqueador do complexo de libertação dependente do cálcioInibição da libertação de ACh das terminações nervosas motorasAplicação localDesnervação eficaz e prolongada dos músculos envolvidosTratamento dos síndromes distónicos (blefaroespasmo, torcicolo)

ICBASICBASRelaxantesRelaxantes MuscularesMusculares CentraisCentraisReflexoReflexo de de EstiramentoEstiramento

ESPASTICIDADEESPASTICIDADEParalisiaParalisia cerebral, cerebral, escleroseesclerose mmúúltiplaltipla, AVC, etc., AVC, etc.

ICBASICBASRelaxantesRelaxantes MuscularesMusculares CentraisCentraisAcAcççãoão MedularMedular dos dos EspasmolEspasmolííticosticos

ICBASICBASRelaxantesRelaxantes MuscularesMusculares CentraisCentraisToxinaToxina BotulBotulíínicanica

TOXINA BOTULÍNICABloqueio da libertaçãode neurotransmissores

TOXINA BOTULTOXINA BOTULÍÍNICANICABloqueioBloqueio dada libertalibertaççãoãode de neurotransmissoresneurotransmissores

SNARE ComplexSNARE Complex((exocytosisexocytosis machinery)machinery)

BoNTBoNT BotulinumBotulinum toxintoxinTeNTTeNT Tetanus toxinTetanus toxin

ICBASICBASRelaxantesRelaxantes MuscularesMusculares CentraisCentraisDantrolenoDantroleno

ryanodinereceptors

sarcoplasmicreticulum

halothane , suxamethonium

Dantrolene (1 mg/Kg)

nACh-R

Electrostatic isopotential surface

7ª aula teórica - sna-sistema colinérgico mim nov 09

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