14 - metabolismo do acido urico

Capítulo

14Metabolismo do Ácido Úrico

Paulo Henrique Fraxino e Miguel Carlos Riella

INTRODUÇÃO

METABOLISMO DAS PURINAS E SÍNTESE DO ÁCIDO

ÚRICO

METABOLISMO DO ÁCIDO ÚRICO

Produção de ácido úrico

Produção exógena de ácido úrico

Produção endógena de ácido úrico

Excreção de ácido úrico

Aparelho gastrintestinal

Aparelho urinário

ESTADOS DE HIPERURICEMIA

Definição

Classificação

Hiperuricemia primária

Hiperuricemia secundária

Epidemiologia

Apresentação clínica

Gota

Nefropatia aguda pelo ácido úrico

Nefropatia crônica pelo ácido úrico

Nefropatia hiperuricêmica familiar

Nefrolitíase pelo ácido úrico

Hiperuricemia no transplante renal

Manejo clínico e farmacológico dos estados de

hiperuricemia

Hiperuricemia assintomática

Gota

Nefropatia aguda pelo ácido úrico

Nefropatia crônica pelo ácido úrico

Nefropatia hiperuricêmica familiar

Nefrolitíase pelo ácido úrico

Hiperuricemia no transplante renal

ESTADOS DE HIPOURICEMIA

Definição

Diminuição na produção de ácido úrico

Deficiência da xantina-oxidase

Excreção aumentada de ácido úrico

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

ENDEREÇOS RELEVANTES NA INTERNET

litíase renal, patologias geralmente relacionadas a estadosde hiperuricemia. Ou ainda, situações clínicas observadasem associação a estados de hipouricemia, a saber: na defi-ciência de xantina-oxidase, em doenças hepáticas, na sín-drome de Fanconi, na síndrome da imunodeficiência ad-quirida, entre outras.

É objetivo deste capítulo revisar a síntese do ácido úrico,como ocorre sua produção e excreção, as patologias decorren-tes das alterações do seu metabolismo, as manifestações clíni-cas destas doenças e seus manejos clínicos e terapêuticos.

INTRODUÇÃO

O conhecimento das particularidades do metabolismodo ácido úrico torna-se imprescindível para a compreen-são da gênese de diversas patologias relacionadas, bemcomo dos seus tratamentos.

É sabido que alterações dos níveis séricos do ácido úri-co poderão implicar complicações sistêmicas importantes,como gota, nefropatia aguda e crônica pelo ácido úrico e

capítulo 14 239

METABOLISMO DAS PURINAS ESÍNTESE DO ÁCIDO ÚRICO

A partir do metabolismo dos nucleotídeos das purinas é queteremos a formação do ácido úrico (Fig. 14.1). Sabe-se que asíntese das purinas dar-se-á a partir da ribose-5’-fosfato. Inici-almente ocorrerá uma aminação do 5’-fosforribosil-1’-pirofos-fato (PRPP), catalisada pela enzima PRPP-sintetase. Seqüen-cialmente observa-se a utilização de um nitrogênio amídico

da glutamina associada a uma inversão do C-1 da ribose, ori-ginando a 5’-fosforribosil-1’-amina. A partir de então estaamina será conjugada a glicina. O resultante desta reação seráamidado com o nitrogênio amídico da glutamina. A etapaseguinte corresponderá a uma desidratação, dependente deATP, e fechamento do anel originando a porção imidazólicada purina (5’-aminoimidazol-ribonucleotídeo). O 5’-aminoi-midazol-ribonucleotídeo sofrerá uma carboxilação e umaamidação, formando um intermediário denominado 5’-ami-noimidazol-4’-carboximida-ribonucleotídeo, que sofrerá uma

Ribose-5�-Fosfato

PRPP-Sintetase

5’-Fosforribosil-1�-Pirofosfato (PRPP)�

Glutamina

5�-Fosforribosil-1�-Alanina

GlutaminaGlicina

5�-Aminoimidazol-Ribonucleotídeo

CO2Aspartato

5�-Aminoimidazol-4�-Carboximida-Ribonucleotídeo

Formato H2O

Ácido Guanílico Ácido Inosínico Ácido Adenílico

HPRT

Guanosina Inosina Adenosina

HPRT

Guanina Hipoxantina

Xantina-oxidase

Guanase Xantina

Xantina-oxidase

Ácido Úrico

Fig. 14.1 Representação esquemática: Metabolismo da purina no homem. (Baseado em Brobeck, J.; Herbert, P.N.; Hricik, D.2)

240 Metabolismo do Ácido Úrico

cursores de uratos é oriunda da dieta alimentar; sabe-se quefórmulas dietéticas livres de purinas chegam a reduzir a ex-creção urinária de ácido úrico em aproximadamente 40%.33

O processo de produção de uratos envolve a quebra dosnucleotídeos de purinas, o ácido guanílico (GMP), o ácidoinosínico (IMP) e o ácido adenílico (AMP). Finalmente, aguanina e a hipoxantina são então metabolizadas em xan-tina e esta, sob a ação irreversível da xantina-oxidase, emácido úrico.

PRODUÇÃO EXÓGENA DE ÁCIDO ÚRICOUma dieta alimentar sem restrição de purinas será sufi-

ciente para a manutenção da excreção urinária de ácidoúrico. Esta, por sua vez, dependerá da quantidade e do tipode purina existentes na dieta.34 Adultos jovens e hígidos,submetidos a uma dieta sem purina, reduzirão a concen-tração sérica de ácido úrico em cerca de 37% em 10 dias ea excreção urinária em torno de 33%, no mesmo período.4

PRODUÇÃO ENDÓGENA DE ÁCIDO ÚRICOA síntese continuada e o turnover endógenos das puri-

nas mantêm a excreção urinária do ácido úrico em tornode 300 a 400 mg/dia, fato este que independerá até mes-mo de uma restrição dietética de purinas.34

Excreção de Ácido ÚricoDe uma maneira geral, o organismo humano não é ca-

paz de metabolizar o urato, o que significa dizer que paraa manutenção da homeostase de seu metabolismo o uratodeverá ser eliminado através dos rins ou intestino.

Um indivíduo adulto do sexo masculino apresenta umpool de ácido úrico de aproximadamente 1.200 mg, sendoque, nas mulheres, esta quantidade se reduz a 600 mg. Dia-riamente, 50 a 60% das quantidades acima citadas serão re-novadas através dos metabolismos endógeno e exógeno. Aexcreção diária média através da urina será em torno de 450mg, e a intestinal, de aproximadamente 200 mg.4

APARELHO GASTRINTESTINALSabe-se que a entrada de urato através do intestino ocor-

re por um processo passivo variável de acordo com a con-centração sérica do ácido úrico. As bactérias do trato in-testinal são capazes de degradar o ácido úrico em dióxidode carbono e amônia, através da ação das uricases,alantoinases, alantoicases e ureases, num processo deno-minado “uricólise intestinal”.4,34 A quantidade de ácidoúrico encontrada nas fezes, apesar de pequena, poderáestar aumentada em alguns estados patológicos, como nassituações de insuficiência renal.

APARELHO URINÁRIOOs processos que envolvem a excreção renal de ácido

úrico têm sido definidos através de estudos de fisiologia e

formilação, recebendo um último átomo de carbono. Após asua desidratação completar-se-á a síntese do ribonucleotídeoda hipoxantina, o ácido inosínico (IMP).34

Como podemos observar na Fig. 14.1, que corresponde àrepresentação esquemática do metabolismo das purinas nosseres humanos, a partir da formação do ácido inosídico (IMP)teremos uma ramificação na via de biossíntese das purinas.Para um lado ocorrerá oxidação e aminação do IMP na de-pendência do ATP, originando o ácido guanílico (GMP), epara outro, dependendo agora do GTP, o IMP sofrerá ami-nação para originar o ácido adenílico (AMP). Seguindo-se avia de biossíntese, observamos que o ácido inosídico (IMP)passará a inosina e esta a hipoxantina, que por ação da enzi-ma xantino-oxidase originará a xantina e esta o ácido úricona dependência da ação da mesma enzima.34

Uma vez revisado o metabolismo das purinas, vale res-saltar que a velocidade de formação ou síntese do ácidoúrico dependerá da concentração intracelular da PRPP.Portanto, é correto afirmar que uma ação maior da enzi-ma PRPP-sintetase implicará concentração maior de PRPPe conseqüente biossíntese acelerada de purinas com mai-or formação de ácido úrico. Outra forma possível de au-mento da PRPP seria por uma deficiência ou menor ativi-dade da enzima hipoxantina-guanina-fosforribosil-trans-ferase (HPRT), enzima esta responsável pela conversão dahipoxantina em IMP e da guanina em GMP.34

Segundo a literatura, cerca de 10% dos pacientes com pro-dução aumentada de ácido úrico teriam como causa princi-pal uma deficiência parcial de HPRT.2 Tanto esta alteraçãoquanto a hiperatividade da PRPP-sintetase são defeitos fami-liares herdados como caráter ligado ao cromossomo X.3

Pontos-chave:

• A maioria das espécies mamíferas temníveis muito baixos de ácido úrico porque omesmo é convertido em alantoína, umproduto excretado e altamente solúvel

• Em humanos o ácido úrico é o produto finaldo metabolismo das purinas porque ohomólogo humano do gene uricase dosmamíferos foi modificado e não temexpressão (pseudogene)

METABOLISMO DO ÁCIDOÚRICO

Produção de Ácido Úrico

O ácido úrico é produzido no fígado a partir da degrada-ção de purinas sintetizadas de forma endógena ou ingeridasatravés da alimentação. Uma quantidade significativa de pre-

capítulo 14 241

Túbulo ProximalApós sofrer a filtração glomerular, o urato que chega ao

túbulo proximal passará por três processos distintos:4,35

• Reabsorção, no início do túbulo proximal, de cerca de90 a 100% de tudo que foi filtrado.

• No segmento S2 do túbulo proximal, haverá secreção deurato, proporcionando um retorno de 50% do que foifiltrado novamente ao lúmen tubular.

• Finalmente no segmento S3 ocorrerá a dita absorção pós-secretória.

Os mecanismos através dos quais estes processos ocor-rem não estão completamente definidos. Acredita-se, noentanto, que as trocas aniônicas desempenhem um impor-tante papel. A reabsorção de urato poderá ser mediada porum urato-OH (ou urato-HCO3) contratransportador namembrana luminal do túbulo proximal que opera em pa-ralelo a uma troca Na-H (Fig. 14.2).

A secreção de uratos no segmento S2 do túbulo proxi-mal envolve mecanismos mais complexos no que diz res-peito à troca de ânions. Essa secreção depende, na realida-de, de um transporte ativo secundário que envolve umprocesso de co-transporte de sódio, que permite a excre-ção renal não somente do ácido úrico mas também de fár-macos, como aspirina, antibióticos e diuréticos.43 Desta for-ma, identificam-se situações de hiperuricemia resultantesda redução da secreção habitual de uratos por ação de al-guns destes ácidos.35 Modernamente, tenta-se explicar estemecanismo com a teoria de carreadores de ânions na mem-brana basolateral e, talvez, na membrana luminal.7,8,9 Onúmero e a distribuição de cargas negativas parecem seros principais determinantes do grau de ligação. Os com-postos formados adentram a célula através de um co-trans-

Fig. 14.2 Representação esquemática. Reabsorção de ácido úrico no túbulo proximal.

farmacologia renal em animais de experimentação e emseres humanos. Cerca de 5% do ácido úrico circulante estáligado a proteínas, o que significa dizer que todo o restan-te poderá ser filtrado pelos glomérulos renais livremente.5,6

Além da filtração glomerular, outras três etapas do seumetabolismo poderão ser identificadas como de responsa-bilidade renal: a reabsorção pré-secretória, a secreção e areabsorção pós-secretória, todas ocorrendo no túbulo pro-ximal.5, 35

Pontos-chave:

• A uricólise intestinal é responsável poraproximadamente 1/3 do metabolismo totalde urato e é responsável pela eliminaçãoextra-renal de todo o urato

• A excreção urinária de urato é responsávelpelos 2/3 restantes do ácido úricoproduzido diariamente

• O clearance de ácido úrico, no entanto, estáem 7-12% de toda a carga filtrada

Filtração GlomerularComo já foi visto, apenas uma pequena porcentagem do

ácido úrico circulante está ligado à proteína. Conclui-se,desta forma, que uma grande quantidade deste será filtra-da pelos glomérulos diariamente. Apesar disto, o clearan-ce do ácido úrico em adultos normais encontra-se em tor-no de 7 a 12% de toda a carga filtrada, justificado pelo fatode que cerca de 90% do urato filtrado sofre reabsorção tu-bular.

Célula do Túbulo Proximal

Lúmen Capilar Peritubular

3 Na�

H�

Na�

OH� Ur�

2 K�

ATP ase

Ur�

Ur�

A�(?Cl�)


porte com o sódio e, também, podem ser produzidos den-tro destas células criando um gradiente favorável que ser-virá como um mediador nas trocas aniônicas7,8,34,43 (Fig.14.3). Além disso, um gradiente elétrico favorável poderápropiciar um transporte por difusão facilitada de um âni-on orgânico para o interior da luz tubular, permitindo,desta forma, a sua secreção.8

Após o exposto, conseguimos compreender a importân-cia dos mecanismos que permitem ao túbulo proximal se-cretar e, especialmente, reabsorver ácido úrico. A concen-tração urinária deste será reflexo direto daquilo que acon-tece principalmente nos segmentos S2 e S3 do túbulo pro-ximal. Em termos numéricos, sabe-se que apenas 12% doácido úrico filtrado aparecerão na urina.4

ESTADOS DE HIPERURICEMIA

DefiniçãoA melhor definição para o que é uma hiperuricemia ba-

seia-se no limite de solubilidade dos uratos nos fluidos hu-manos, ou seja, ocorrerá quando a concentração de uratosséricos corresponder a um estado de maior saturação nestecompartimento orgânico. Esta definição físico-química cor-responde à concentração de urato excedendo 7 mg/dl quan-do utilizarmos métodos enzimáticos (uricase) na sua men-suração. Um valor inferior em até 1 mg/dl poderá ser acei-to quando métodos calorimétricos sejam utilizados.

A persistência de níveis séricos elevados de ácido úrico(hiperuricemia) é uma alteração bioquímica relativamen-te comum em nosso meio. Tal situação ocorrerá, de maneira

geral, como resultado de uma excessiva produção de ura-tos, pela diminuição da sua excreção renal ou por umacombinação de ambos os fatores.36 Baseados neste conhe-cimento, poderemos classificar a hiperuricemia em duascategorias: primária e secundária.

Classificação

HIPERURICEMIA PRIMÁRIACorresponde às situações em que níveis séricos eleva-

dos de ácido úrico são identificados sem doenças coexis-tentes ou uso de drogas que possam diminuir a sua excre-ção ou aumentar a sua produção (Quadro 14.1).

HIPERURICEMIA SECUNDÁRIANesta categoria encontramos as situações resultantes de

uma excessiva produção de uratos (Quadro 14.2) ou quan-do se identifica uma diminuição de seu clearance renal(Quadro 14.3) por uso de drogas, toxinas, dieta ou outradoença associada.

Uma situação clínica que merece discussão especial é ahiperuricemia assintomática. Neste caso a situação dehiperuricemia não se encontra associada a nenhum acha-do clínico específico, como artrite, tofo ou litíase urinária.Embora a hiperuricemia esteja freqüentemente associadaa outras entidades clínicas, como hipertensão, obesidade,dislipidemias ou abuso no consumo de álcool, não há evi-dência clínica de que o ácido úrico seja um fator causal paraelas.39 Alguns indivíduos apresentam este estado hiperu-ricêmico durante toda a sua vida sem o desenvolvimentode qualquer outro tipo de complicação de maior gravida-de.10,37,38

Fig. 14.3 Representação esquemática. Secreção de ácido úrico no túbulo proximal.

Célula do Túbulo Proximal

Lúmen

3 Na�

Capilar Peritubular

2 K�

Ur�

Ur�

Ur�

A�

A�(?Cl�)

ATP ase

capítulo 14 243

Quadro 14.3 Causas de hiperuricemia secundáriapelo decréscimo do clearance renal

A. Alterações Clínicas:1. Insuficiência renal crônica de qualquer etiologia.2. Depleção de volume.3. Nefropatia por chumbo.4. Cetoacidose diabética.5. Acidose láctica.6. Pré-eclâmpsia.7. Obesidade.8. Hiperparatireoidismo.9. Hipotireoidismo.

10. Sarcoidose.11. Nefropatia hereditária associada a hiperuricemia ou

gota.

B. Induzida por Droga ou Dieta:1. Diuréticos tiazídicos e de alça.2. Ciclosporina.3. Salicilatos em baixas doses.4. Etambutol.5. Pirazinamida.6. Etanol.7. Levodopa.8. Abuso de laxantes (alcalose).9. Restrição de sal.

Modificado de Hellmann, D.B.11

Quadro 14.1 Origem das hiperuricemias

Hiperuricemias Primárias

A. Produção Aumentada de Purina:1. Idiopática2. Defeitos enzimáticos (s. de Lesch-Nyhan, doenças do

armazenamento de glicogênio)

Hiperuricemias Secundárias

A. Aumento do Catabolismo e do Turnover de Purina1. Distúrbios mieloproliferativos2. Distúrbios linfoproliferativos3. Sarcoma e carcinoma disseminados4. Anemias hemolíticas crônicas5. Drogas citotóxicas6. Psoríase

B. Diminuição do Clearance Renal do Ácido Úrico:1. Doença renal intrínseca2. Alteração da função de transporte tubular• Induzido por drogas (tiazídicos, probenecide)• Lactacidemia (acidose láctica, alcoolismo)• Cetoacidose (diabetes)• Diabetes insipidus• Síndrome de Bartter

B. Diminuição do Clearance Renal do Ácido Úrico:1. Idiopático

Quadro 14.2 Causas de hiperuricema secundária.Aumento da biossíntese de purinas e/ou daprodução de uratos

A. Defeitos Enzimáticos Genéticos:1. Deficiência de hipoxantina-guanina-fosforribosil-

transferase.2. Deficiência de fosfatase-6-glicose.3. Hiperatividade da fosforribosil-pirofosfato-sintetase.

B. Alterações Clínicas que Cursam com Aumento daProdução de Purinas ou Uratos:

1. Doenças mieloproliferativas.2. Doenças linfoproliferativas.3. Hemólise.4. Psoríase.5. Hipóxia tecidual.6. Síndrome de Down.7. Doenças malignas.

C. Aumento da Produção de Purinas Induzida porDrogas, Dieta e Toxinas:

1. Etanol.2. Dieta rica em purinas.3. Frutose.4. Vitamina B12 (pacientes com anemia perniciosa).5. Ácido nicotínico.6. Drogas citotóxicas.7. Warfarina.


EpidemiologiaA incidência de hiperuricemia difere entre os sexos mas-

culino e feminino, especialmente quando as mulheres en-contram-se em idade reprodutiva; este fato justifica-se de-vido a um maior clearance de uratos por ação estrogênica.41

De uma maneira geral, os homens hiperuricêmicos já apre-sentam início de elevações dos níveis de ácido úrico du-rante a puberdade, e as manifestações clínicas se fazem pre-sentes, em média, duas décadas após.

Apresentação ClínicaA hiperuricemia poderá apresentar-se clinicamente de

diversas formas; abordaremos a seguir as principais: gota,nefropatia aguda pelo ácido úrico, nefropatia crônica peloácido úrico, nefropatia hiperuricêmica familiar e nefrolití-ase pelo ácido úrico.

GOTAA gota é um transtorno metabólico de natureza hetero-

gênea e familiar, decorrente de alterações no metabolismodas purinas, que se caracteriza, principalmente, por hipe-ruricemia associada ao depósito de ácido úrico em diver-sas estruturas (preferencialmente articulações). Sendo as-sim, as crises agudas de artrite, geralmente monoarticula-res, são achados freqüentes. Com a evolução do quadroclínico a artrite torna-se crônica, associando-se a deformi-dades articulares e ao aparecimento de tofos, que são de-pósitos de monourato de sódio (Figs. 14.4 a 14.6).

A maior incidência de gota nos homens ocorre entre 30e 45 anos de idade, e nas mulheres, entre 55 e 70 anos (pós-menopausa). Cerca de 90% dos pacientes com gota primá-ria são do sexo masculino.11 Campion e cols, em 1982, apósum acompanhamento de 2.046 homens saudáveis por 15anos, evidenciaram uma incidência de gota em 4,9%, 0,5%e 0,1% em decorrência de um aumento dos níveis séricosde ácido úrico maiores que 9,0 mg/dl, entre 7,0 e 8,9 mg/dl e inferiores a 7,0 mg/dl, respectivamente.37 Já Langforde cols, em 1987, demonstraram que apenas 12% dos paci-entes com níveis de ácido úrico sangüíneo entre 7,0 e 7,9

mg/dl desenvolveram gota num período de estudo de 14anos.42

Alguns autores afirmam que 90% dos casos de gotapossam estar relacionados com uma excreção de ácidoúrico deficiente.2 Tal situação será identificada quando ti-vermos uma menor filtração glomerular de uratos, umaumento na reabsorção tubular, uma menor secreção tu-bular ou ainda uma combinação dos fatores citados.34 Nosquadros de insuficiência renal, aguda ou crônica, a redu-ção do clearance renal do ácido úrico poderá resultar emhiperuricemia; contudo, a gota raramente se manifesta nospacientes renais, talvez por uma diminuição da respostainflamatória aos cristais de ácido úrico proporcionada pelauremia.2

Berger e Yu afirmam que a gota por si só raramente le-vará a uma deterioração da função renal.12,13,14 Gota acom-panhada de insuficiência renal grave poderá ser vista emassociações com outras patologias subjacentes, como litía-se urinária, hipertensão arterial sistêmica, infecção uriná-ria e outras.34 A maioria dos investigadores acredita que anefropatia gotosa é uma manifestação dependente do graue da duração da hiperuricemia.34

Vários estudos correlacionam achados histopatológicosencontrados em biópsias renais com a ocorrência concomi-tante de hiperuricemia.12,15,16,17,18Fig. 14.4 GOTA: Deformidade articular e tofo (gonagra).

Fig. 14.5 GOTA: Deformidade articular e tofo.

Fig. 14.6 Monourato de sódio.

capítulo 14 245

Pontos-chave:

• As mulheres pré-menopausa têm umclearance maior de uratos devido à açãoestrogênica

• Cerca de 90% dos pacientes com gotaprimária são homens

• Gota per se raramente causa deterioração dafunção renal

Quadro ClínicoClinicamente, manifesta-se por um quadro de artrite

aguda, de aparecimento súbito, que ocorre na maioria dasvezes durante a noite, extremamente doloroso, que se se-gue a flutuações rápidas dos níveis de ácido úrico apósingestão excessiva de álcool ou certos tipos de alimentos,cirurgias, infecção, diuréticos ou drogas uricosúricas.34,40

Febre de até 39°C poderá estar presente.11 O quadro artrí-tico acomete preferencialmente a primeira articulaçãometatarsofalangiana (podagra), entretanto, outras articu-lações poderão estar comprometidas, como os joelhos(gonagra — Fig. 14.4) e, menos freqüentemente, os punhos(quiragra).40 Nas mãos a articulação mais afetada é a inter-falangiana do quinto pododáctilo. As apresentaçõespoliarticulares são infreqüentes, e quando presentes carac-terizam-se por serem assimétricas.

De uma maneira geral, após a primeira crise (monoar-trite aguda), crises poliarticulares poderão surgir. Com aevolução da doença o período intercrítico se reduz progres-sivamente, acabando por instalar-se uma artrite crônicaque sofre períodos de agudização. Nesse momento depó-sitos de monourato de sódio em tecidos moles começam aser reconhecidos, sendo denominados de tofos. Estes aco-metem preferencialmente as mãos, pés, olécrano, patela epavilhão auricular. A aspiração do material contido nostofos confirma a deposição dos cristais birrefringentes deurato de sódio que poderão aparecer livres ou no interiorde neutrófilos.

O comprometimento articular crônico, caracterizado porlesões de reabsorção osteocartilaginosa em “saca-bocado”e deformidades, aparecerá com a evolução da doença (Fig.14.5).

Diagnóstico Laboratorial

1. Níveis elevados de ácido úrico (�7,5 mg/dl), excetuan-do-se os casos em que drogas para sua redução tenhamsido empregadas.

2. VHS elevado nos surtos agudos.3. Elevação na contagem de células brancas poderá acom-

panhar também os quadros agudos.4. Cristais de urato de sódio observados na aspiração do

conteúdo dos tofos ou líquido sinovial confirmam odiagnóstico (Fig. 14.6).

Diagnóstico por Imagem

1. Ausência de achados radiológicos nos quadros iniciais(radiografia negativa pode não afastar a gota).

2. O aparecimento de cavidades ou erosões marginais nasextremidades ósseas poderá ser identificado nos qua-dros de mais longa duração.

3. Edema, do tipo granuloso, nos tecidos moles de paci-entes portadores de tofo gotoso.19

É importante a observação de que achados radiológicossemelhantes aos da gota poderão ser identificados na ar-trite reumatóide, sarcoidose, mieloma múltiplo, hiperpa-ratireoidismo e na doença de Hand-Schüller-Christian.11

Diagnóstico Diferencial

1. Celulite.2. Artrite piogênica aguda.3. Condrocalcinose aguda (pseudogota), onde se identi-

ficam depósitos de pirofosfato de cálcio no líquido si-novial, raio X positivo e nível sérico de ácido úrico nor-mal.

4. Artrite reumatóide, sarcoidose, mieloma múltiplo, hi-perparatireoidismo e doença de Hand-Schüller-Christian.

NEFROPATIA AGUDA PELO ÁCIDO ÚRICOA característica desta patologia é o aparecimento de um

quadro de insuficiência renal oligúrica ou anúrica decor-rente da precipitação intratubular de ácido úrico.20,21,34 Talsituação relaciona-se a uma produção ou excreção aumen-tada de ácido úrico em pacientes portadores de linfoma,leucemia, doenças mieloproliferativas (policitemia vera),particularmente naqueles submetidos à radioterapia ouquimioterapia, em decorrência de uma intensa lise celular.Outras causas, porém com menor freqüência, são: crisesconvulsivas que levam a um maior catabolismo celular,tratamento de tumores sólidos, síndrome de deficiência daenzima hipoxantina-guanina-fosforribosil-transferase(HPRT) ou na síndrome Fanconi-like por diminuição na re-absorção de uratos no túbulo proximal.20,21,22,34

Quadro ClínicoDeve-se suspeitar do diagnóstico em pacientes que desen-

volvam um quadro de insuficiência renal associada às situ-ações clínicas anteriormente mencionadas e que cursem comquadro de hiperuricemia. Os níveis de ácido úrico geralmen-te são superiores a 15 mg/dl, diferente de outras situaçõesde insuficiência renal aguda, onde estes valores geralmentesão inferiores a 12 mg/dl (faz-se exceção às de etiologia pré-renal).

Sintomas urinários não necessariamente se fazem pre-sentes, podendo-se observar dor lombar ou em flanco re-ferida por pacientes que apresentem litíase associada.



1. Hiperuricemia.2. Função renal alterada.3. Urinálise evidenciando cristais de ácido úrico. Quando

normal não afasta o diagnóstico.4. A relação entre ácido úrico (mg)/creatinina (mg) em

uma amostra de urina será maior que 1,0. Nas demaiscausas de insuficiência renal aguda costuma variar en-tre 0,60 e 0,75.20

5. Hipercalemia, hiperfosfatemia e hipocalcemia poderãoser identificadas nos pacientes que apresentem síndro-me de lise tumoral.33,44

NEFROPATIA CRÔNICA PELO ÁCIDO ÚRICOEsta é uma forma de insuficiência renal crônica decor-

rente da deposição de cristais de urato de sódio no inters-tício medular, originando microtofos. Tal deposição deter-minará uma resposta inflamatória crônica que levará a umafibrose intersticial.44 A deposição de cristais de urato nointerior dos túbulos renais também poderá ocorrer, causan-do lesão epitelial e obstrução intratubular. Alguns autoressugerem que a deposição intersticial ocorra como conse-qüência dos depósitos intratubulares de ácido úrico, quepromoveriam uma ruptura da membrana basal com pos-terior retubulização.23

A hiperuricemia como causa primária de insuficiênciarenal crônica não é algo comum.34 A nefropatia por uratojá foi relacionada num passado à gota tofácea. Na atuali-dade a formação de tofos e, especialmente, o comprometi-mento da função renal são infreqüentes.16

Quadro ClínicoUma manifestação inicial comum da nefropatia crôni-

ca pelo ácido úrico é a albuminúria que, normalmente, éleve e de caráter intermitente.34 Com a progressão da do-ença renal, aparecem os sinais de uremia. Neste estágio, édifícil diferenciar se a doença renal é causa ou conseqüên-cia da hiperuricemia.34

Diagnóstico LaboratorialConsidera-se uma elevação dos níveis séricos de ácido

úrico desproporcional ao grau de insuficiência renal quandoeste excede 9 mg/dl frente a uma creatinina plasmática igualou inferior a 1,5 mg/dl, 10 mg/dl nas situações em que aconcentração de creatinina esteja entre 1,5 e 2,0 mg/dl, e 12mg/dl nas situações de insuficiência renal mais avançada.17

NEFROPATIA HIPERURICÊMICA FAMILIARA nefropatia hiperuricêmica familiar foi descrita no iní-

cio da década de 60 por Duncan e Dixon.24 Embora seja umapatologia rara, vários relatos sobre ela permeiam a litera-tura médica nas últimas décadas.25 A sua etiologia estárelacionada com uma irregularidade na mobilização tubu-lar renal de urato, que resultaria de uma incapacidade das

células tubulares renais em fazer a remoção de ácido úricodo interstício.3 Não há portanto, nestes pacientes, sínteseacelerada de purinas.25,26

A exemplo do que foi descrito na nefropatia crônica peloácido úrico, a presença de uratos no interstício renal levariainicialmente a uma reação inflamatória local que se seguiráde fibrose e comprometimento progressivo da função renal.

NEFROLITÍASE PELO ÁCIDO ÚRICOA incidência de nefrolitíase pelo ácido úrico pode ser

bastante variável, estando relacionada diretamente com apopulação analisada. As características nutricionais, gené-ticas e ambientais parecem ser bastante significativas no quediz respeito à sua epidemiologia. Nos Estados Unidos daAmérica e Europa a sua prevalência é de aproximadamen-te 5 a 10% do total de casos relatados de nefrolitíase.4 Empaíses em desenvolvimento esta prevalência poderá chegara 40%, especialmente naqueles de clima árido e quente, nosquais há uma maior tendência de se observar um volumeurinário menor e um pH urinário mais ácido, favorecendo-se assim a precipitação de cristais de ácido úrico. Um estu-do multicêntrico acerca da litíase renal no Brasil observouhiperuricosúria em aproximadamente 30% dos litiásicos.49

Sabe-se que este tipo de cálculo pode incidir também numapopulação sem história prévia de gota; contudo, cerca de20% dos portadores de gota acabam por desenvolvê-lo.4

Mais de 80% dos cálculos de urato, encontrados empacientes portadores de gota, são exclusivamente de áci-do úrico. Nos demais casos geralmente se observa oxalatode cálcio ou fosfato de cálcio circundando um núcleo cen-tral de urato. A prevalência de cálculos de oxalato de cál-cio entre pacientes com gota chega a ser 10 a 30 vezes mai-or que na população não-gotosa.

Na gota primária, a incidência na formação de cálculosvariará de acordo com a quantidade de ácido úrico excre-tada. Incidirá em 10 a 20% dos pacientes com excreçãourinária normal (800 mg/dia no homem e 750 mg/dia namulher), podendo variar entre 40 e 50% quando a excre-ção de ácido úrico atinja 1.000 mg/dia.28,52,53

A formação de cálculos de ácido úrico, decorrente daprecipitação urinária de seus cristais, está na dependênciadireta de dois fatores: a sua alta concentração urinária e opH urinário ácido. Observe a equação a seguir:

H� � Urato� ↔ Ácido Úrico

O desvio desta reação converterá sais relativamentesolúveis de urato em ácido úrico insolúvel.27 A solubilida-de total do ácido úrico na urina cai de 200 mg/dl num pHurinário de 7,0 para 15 mg/dl num pH de 5,0.27

Outras situações clínicas também poderão estar relaci-onadas com a formação de litíase por ácido úrico, como:aumento na produção do ácido úrico nas doenças mielo-proliferativas, uso de drogas uricosúricas (aspirina, probe-necide) diminuindo a sua reabsorção tubular, nas diarréi-as crônicas em virtude da diminuição do volume urinário

capítulo 14 247

associado a uma queda do pH urinário27,28 ou pelo aumentoda excreção de ácido úrico proporcionado pelo uso de al-guns hormônios, como estrógenos e corticosteróides.4

Houve a preocupação de alguns clínicos com a possibi-lidade de que aqueles pacientes que apresentavam hipe-ruricemia induzida pelo uso de tiazídicos pudessem desen-volver nefrolitíase no momento em que se associasseminibidores da enzima de conversão da angiotensina oumesmo antagonistas dos receptores de angiotensina II.54 Talfato parece infundado em virtude de drogas como o losar-tan, por exemplo, serem capazes de aumentar o pH uriná-rio pela redução da reabsorção de bicarbonato.

Para finalizar, poderíamos citar ainda casos idiopáticosde nefrolitíase pelo ácido úrico, acometendo pacientes queapresentam sua concentração plasmática e renal normaisporém com uma tendência à acidificação urinária semoutras anormalidades da função renal.4

Quadro ClínicoOs achados clínicos são comuns às demais situações de

litíase urinária com ou sem uropatia obstrutiva (ver capí-tulo específico) (Figs. 14.7 e 14.8).

Nestes pacientes o que nos chama a atenção é a presen-ça de quadro sugestivo de urolitíase subjacente a outraspatologias que cursem com hiperuricemia e/ou hiperse-creção urinária de ácido úrico.


1. Dosagem sérica de ácido úrico.2. pH urinário.3. Dosagem da concentração urinária de ácido úrico.4. Análise bioquímica do cálculo eliminado e/ou retirado.

Diagnóstico por Imagem

1. Os cálculos puros de ácido úrico não são radiopacos,desta forma o exame radiológico simples poderá sernegativo.

2. Ultra-som e/ou tomografia de rins e vias urinárias po-derão identificar a presença do cálculo.

3. A urografia excretora revelará uma lesão intraluminarradiotransparente, sendo imprescindível o diagnósticodiferencial com tumores e presença de coágulos.

HIPERURICEMIA NO TRANSPLANTE RENALLin e colaboradores, em 1989, demonstraram a incidên-

cia de hiperuricemia em 84% dos pacientes transplantadosem uso de ciclosporina comparada a 30% naqueles paci-entes que tinham a sua imunossupressão feita com azatio-prina e prednisona.29 A artrite gotosa tem sido relatada em7 a 24% dos pacientes tratados com ciclosporina,29,30 sendoo diagnóstico inicial mais freqüentemente feito entre osmeses 17 e 24 após o transplante renal.29

Além da ciclosporina, que pode promover hiperurice-mia por uma diminuição do fluxo plasmático renal, outrosfatores também poderão ser relacionados, como o uso dediuréticos e as situações de insuficiência renal decorrentede episódios de rejeição.29,30,31

Manejo Clínico e Farmacológico dosEstados de Hiperuricemia

HIPERURICEMIA ASSINTOMÁTICA

Considerações GeraisA hiperuricemia assintomática na grande maioria das

vezes (80 a 90%) ocorrerá por um excesso no consumo depurinas, por uma secreção diminuída de uratos ou umasoma destes dois fatores. Um grupo menor de pessoaspoderão apresentá-la devido a um aumento da sua produ-ção endógena.

As causas etiológicas de hiperuricemia secundária de-verão ser investigadas e tratadas individualmente (Qua-dro 14.2, Quadro 14.3). A coleta da urina de 24 horas, comdosagem de ácido úrico e da creatinina, em pessoas comfunção renal normal (recebendo uma dieta standard, comexclusão de álcool e drogas que alterem o metabolismo doácido úrico) geralmente poderá estabelecer se estamos fren-te a uma superprodução de ácido úrico (� 800 mg/dia ou12 mg/kg/dia) ou uma diminuição de seu clearance renal.Fig. 14.7 Nefrolitíase. Hidronefrose por uropatia obstrutiva.

Fig. 14.8 Nefrolitíase. Dilatação ureteral, pielocalicial e hidrone-frose por uropatia obstrutiva.


A relação entre o clearance de urato e creatinina na urinade 24 horas menor que 6% define um déficit de excreção.Pacientes que persistem com níveis urinários superiores a670 mg/dia, mesmo após uma dieta baixa em purinasdurante um período de cinco dias (Quadro 14.4), deverãoser considerados inicialmente como superprodutores.

Tratamento FarmacológicoQuando analisamos riscos e benefícios, o tratamento

com drogas hipouricemiantes nestes pacientes, na maio-ria das vezes, não se fará necessário. Entretanto, três situ-ações clínicas deverão merecer atenção especial, com con-seqüente instituição de tratamento famacológico, são elas:

• Paciente em radioterapia ou quimioterapia deve-rá receber alopurinol na profilaxia da nefropatiaaguda pelo ácido úrico.21

• Níveis séricos de ácido úrico persistentemente al-tos, 13 mg/dl no homem e 10 mg/dl na mulher.34

• Alopurinol deverá ser prescrito para paciente queapresente excreção urinária de ácido úrico maiorque 1.000 mg/dia, quando o controle dietético nãoestá sendo satisfatório.34 Deve-se objetivar uma ex-creção urinária de 800 mg/dia.

GOTA

Considerações GeraisUma abordagem equivocada relativamente freqüente,

nos portadores de gota, é o manejo simultâneo do quadro

artrítico agudo e da hiperuricemia.34,56 Sabe-se que redu-ções súbitas nos níveis séricos de ácido úrico poderão pre-cipitar episódios de artrite gotosa.34 Pelo exposto, o mane-jo do quadro de hiperuricemia deverá ser postergado atéa resolução do quadro artrítico agudo.

Tratamento Farmacológico do Quadro Agudo

• RepousoO paciente deverá ser mantido em repouso por pelo

menos 24 horas após melhora dos sintomas agudos. Istoporque a deambulação precoce poderá precipitar a recor-rência do quadro artrítico.56

• Antiinflamatórios não-hormonais (AINH)Os AINH têm sido as drogas de escolha no manejo do

quadro artrítico agudo. Dentre eles, tradicionalmente, pres-creve-se a indometacina, embora outros antiinflamatóriostenham bons resultados. A dose preconizada é de 25 a 50mg a cada 8 horas por 5 a 10 dias, período este em que ossintomas deverão estar resolvidos.10,11,34,56 Nos casos em quehá risco do desenvolvimento de sangramento digestivouma opção seria o uso dos inibidores da COX-2,56 nas do-ses recomendadas pela farmacopéia. É importante salien-tarmos, no entanto, que o risco do desenvolvimento denefropatia pelos antiinflamatórios ditos tradicionais ouaqueles inibidores da COX-2 é similar.57

• ColchicinaA colchicina é uma droga que poderá ser empregada tan-

to nos períodos intercrise como no manejo do quadro agudoda gota. Esta droga é capaz de inibir a fagocitose de cristaisde urato pelos neutrófilos, não interferindo no metabolismodos uratos.34 Sua excreção se dará através da bile, secreçõesintestinais e urina.34 Sua administração deverá ser iniciadapoucas horas após o início dos sintomas.56 O esquema poso-lógico preconizado é de 0,5 a 0,6 mg via oral a cada hora atéque sintomas gastrintestinais apareçam, como náuseas, vô-mitos ou dor abdominal.56 A dose total necessária geralmen-te variará entre 4 e 6 mg e não deverá jamais exceder 8 mg.56

O uso endovenoso poderá ser uma opção para que não te-nhamos sintomas gastrintestinais, contudo dor local, extra-vasamento com dano tecidual e supressão de medula ósseasão complicações possíveis. A dose endovenosa inicial seráde 1 a 2 mg diluídos em 20 a 50 ml de solução salina adminis-trados através de catéter intravascular.10,11,32,56 Duas doses adi-cionais de 2 mg poderão ser administradas em intervalos deseis horas.56 Não se deverá exceder um total de 4 mg, e a col-chicina não deverá ser administrada pela via oral por pelomenos três semanas.56 Pacientes portadores de insuficiênciarenal ou hepática e indivíduos idosos deverão ter a dose re-duzida em 50%. É importante salientar que o risco de toxici-dade estará aumentado para aqueles pacientes que fazem usosimultaneamente de drogas inibidoras da enzima P-450 (eri-tromicina, cimetidina, tolbutamina).32 Frente à associação

Quadro 14.4 Conteúdo de purina nos alimentos

A. Alimentos com Pouca Purina:1. Cereais refinados e seus produtos, flocos de milho,

arroz branco, massa, araruta, sagu, farinha de milho,bolos, pães, fubá, tapioca.

2. Leite e seus derivados, ovos.3. Açúcar, doces, gelatina.4. Manteiga, margarina poliinsaturada, outras

gorduras.5. Tomate, vegetais de folhas verdes (algumas exceções).6. Frutas, nozes, manteiga de amendoim.7. Sopas ou cremes feitos com vegetais permitidos e sem

carnes.8. Água, suco de frutas, bebidas carbonatadas, chá,

café.

B. Alimentos com Muita Purina:1. Todos os tipos de carnes.2. Extratos e molhos de carne.3. Fermento e derivados, cerveja, outras bebidas

alcoólicas.4. Feijão, ervilha, lentilha, grão-de-bico, espinafre,

aspargo, couve-flor, soja, cogumelos.5. Cereais integrais (arroz, trigo, centeio, aveia).6. Coco, castanha-do-pará, castanha de caju.

capítulo 14 249

entre doença hepática e renal, a via de administração endo-venosa deverá ser proscrita11

• CorticóidesOs corticóides estarão bem indicados para aqueles pa-

cientes que apresentarem contra-indicação para o uso deAINH.56 Uma possibilidade para o seu uso seria através deinjeções intra-articulares nos pacientes que apresentemcomprometimento monoarticular, desde que o diagnósti-co de artrite séptica já tenha sido afastado.34 A administra-ção intra-articular poderá ser feita com o uso de triancino-lona, 10 a 40 mg, na dependência do tamanho da articula-ção comprometida.56 Nos casos de gota com comprometi-mento poliarticular, a via endovenosa deverá ser prioriza-da, com a administração de metilprednisolona, 40 mg aodia, com redução da dose e retirada dentro de sete dias.56

O uso oral de corticóides também poderá ser uma opçãode tratamento; preconiza-se o uso de prednisona, 40 a 60mg ao dia, com retirada da droga em sete dias.56

• AnalgésicoPoderemos lançar mão dos opióides somente nos casos

de dor intensa.

Tratamento Farmacológico do Período Intercrise

• Orientações dietéticasAs purinas contidas na dieta usualmente não contribui-

rão com mais que 1 mg/dl na concentração sérica de uratos.32

Mesmo com uma pequena contribuição aparente, a orien-tação dietética deverá sempre ser feita, especialmente paraaqueles pacientes com alta ingesta de purinas (Quadro 14.4).A obesidade, o uso abusivo de álcool bem como períodosprolongados de jejum deverão ser desencorajados. Um dé-bito urinário superior a 2 litros ao dia deverá ser estimula-do através de uma ingesta hídrica adequada.

• ColchicinaA colchicina aparece como uma das melhores opções na

profilaxia dos quadros agudos. A dose preconizada é de 0,5a 0,6 mg duas vezes ao dia.10,11,32,56 Pacientes com disfunçãohepática ou renal deverão receber uma única dose ao dia,reduzindo-se assim o risco do desenvolvimento de neuropa-tia periférica e miosite.56 A interrupção da droga poderá serfeita quando não mais ocorrerem crises agudas num períodode 6 a 8 semanas.10,11,32 Além da prevenção dos quadros agu-dos, o uso da colchicina também estará indicado no momen-to em que iniciarmos a administração de drogas uricosúricasou alopurinol, evitando-se quadros agudos precipitados pormudanças abruptas nos níveis séricos de ácido úrico.11

• Antiinflamatórios não-hormonais (AINH)Doses diárias de indometacina ou seus equivalentes

poderão ser utilizadas nos casos em que a colchicina isola-da falha na prevenção de quadros agudos.32

• Evitar medicamentos hiperuricemiantesDiuréticos de alça e tiazídicos inibem a secreção renal

de ácido úrico e portanto devem ser evitados. O uso debaixas doses de aspirina (� 3 g/dia) também agrava a hi-peruricemia.56

Redução dos Níveis Séricos de Ácido Úrico

• Agentes uricosúricosEstas drogas diminuem o pool de uratos pelo bloqueio

de sua reabsorção tubular. Seu emprego é ineficaz em pa-cientes com creatinina maior que 2 mg/dl.11 Sua principalindicação seria nos casos em que há um aumento na fre-qüência ou gravidade dos ataques agudos, desde que aexcreção urinária diária de ácido úrico seja inferior a 800mg.11 O probenecide pode ser usado na dose de 500 mg pordia, chegando até 1 a 2 gramas ao dia.32,56 A sulfinpirazonaé utilizada em dose inicial de 50 a 100 mg duas vezes aodia, com aumentos graduais até 200 a 400 mg duas vezesao dia.32,56 Para minimizar o risco de precipitação de cris-tais de ácido úrico com conseqüente formação de cálculos,sempre que optarmos pelo uso destas drogas deveremosmanter o pH urinário em torno de 6,0 (citrato de potássio,30 a 80 mEq/dia) e um volume urinário superior a 2 litrosao dia.

• AlopurinolPacientes hiperuricêmicos, que apresentem uma excre-

ção urinária diária de ácido úrico superior a 800 mg, sebeneficiarão com o uso de alopurinol. Esta droga é umainibidora da xantina-oxidase e prontamente diminui osníveis plasmáticos e urinários de ácido úrico. A dose inici-al é de 100 mg ao dia por sete dias, com aumento da dosecaso os níveis séricos de ácido úrico permaneçam elevados.Os melhores resultados serão obtidos com doses entre 200a 300 mg de alopurinol ao dia.32,56

NEFROPATIA AGUDA PELO ÁCIDO ÚRICOA nefropatia aguda pelo ácido úrico é uma entidade

clínica que acontece como parte da síndrome de lise tumo-ral, com já foi descrito anteriormente. A sua prevençãoparece ser a melhor conduta terapêutica. Pacientes queserão submetidos a radioterapia ou quimioterapia paratratamento de neoplasias, que possuem um alto turnovercelular, deveriam receber profilaticamente alopurinol emdoses elevadas (600 a 900 mg/dia).21,45 O débito urináriodeverá ser mantido elevado, acima de 2,5 litros ao dia, quepoderá ser conseguido através da administração de solu-ção salina e até mesmo manitol.

A alcalinização da urina com o uso de acetazolamida oubicarbonato é controversa na literatura. Conger e colabo-radores, em 1976, num trabalho clássico demonstraram quea simples hidratação com solução salina seria tão efetivaquanto a alcalinização no sentido de diminuir a precipita-ção de cristais de ácido úrico.45 A alcalinização da urina


objetivaria transformar o ácido úrico em sais de urato, maissolúveis e portanto com menor risco de precipitação. Con-tudo, tal conduta poderia promover a precipitação de fos-fato de cálcio em pacientes com hiperfosfatemia.

Pacientes que evoluem com a instalação de um quadro deinsuficiência renal aguda devem ser manejados com a pres-crição de alopurinol, hidratação vigorosa e diuréticos de alça,estando contra-indicado o uso de bicarbonato de sódio. Otratamento dialítico (hemodiálise) deverá ser restrito aos ca-sos em que se necessita remover o excesso de ácido úrico cir-culante porém não se consegue induzir a diurese.

Outros agentes têm sido usados no manejo destes paci-entes, que são a uricase e o polietileno-glicol-uricase (PEG-uricase), ainda em fase experimental. Sabe-se que a uricaseou urato oxidase é uma enzima que catalisa a oxidação doácido úrico em compostos mais solúveis.58 O seu uso atual-mente tem sido limitado a pacientes com câncer que desen-volvem hiperuricemia induzida pela quimioterapia. Istoporque a sua administração associa-se com certa freqüên-cia a reações alérgicas com possibilidade de anafilaxia.59

NEFROPATIA CRÔNICA PELO ÁCIDO ÚRICOUma vez que se instale a insuficiência renal crônica, o

tratamento mais efetivo no que diz respeito à remoção deuratos é a hemodiálise. Conseguimos uma depuração de150 ml/min utilizando-se um fluxo de bomba de sangueem torno de 300 a 400 ml/min. Estes valores são muitosuperiores àqueles obtidos através da diálise peritoneal.4

Mejias e Maldonado referem a possibilidade de uma redu-ção superior a 50% da concentração plasmática inicial deácido úrico em um período de 6 horas de hemodiálise.4

Pacientes que já estejam em programa de tratamento di-alítico regular e que mesmo assim persistam com níveis sé-ricos de ácido úrico acima dos valores desejados devem sertratados com alopurinol, para que se previnam surtos de ar-trite recorrente. Sabendo-se que o alopurinol é uma drogaque depende da excreção renal para sua eliminação, o ajus-te de dose se faz necessário.47 Uma sugestão de prescriçãobaseada no clearance de creatinina seria a seguinte: paci-entes com Clcreatinina entre 20 e 50 ml/min deveriam rece-ber apenas 1/3 da dose habitual, enquanto pacientes comClcreatinina inferior a 20 ml/min, 1/6 da dose diária recomen-dada.48

NEFROPATIA HIPERURICÊMICA FAMILIARO tratamento desta entidade patológica deve fundamen-

tar-se no uso de agentes uricosúricos, do alopurinol, quetem demonstrado alguns bons resultados, como demons-traram Reitter e colaboradores em 1995,3 além do controlerigoroso dos níveis pressóricos.

NEFROLITÍASE PELO ÁCIDO ÚRICOExistem três pontos fundamentais que regem o trata-

mento dos pacientes portadores de litíase urinária peloácido úrico: 27,28

• Deve-se manter um débito urinário em torno de 2 litrosao dia no intuito de se diminuir a concentração uriná-ria de ácido úrico.

• Alcalinizar a urina, pois se sabe que, em torno de umpH de 6,5, cerca de 90% do ácido úrico urinário estarásob a forma de urato, minimizando-se assim o risco deprecipitação. Tal eficácia poderá ser comprovada pelaobservação da equação de Henderson-Hasselbalch, quedemonstra a relação entre urato e ácido úrico:

pH � 5,35 � log ([urato] � [ácido úrico])

• Uso de alopurinol, para que se reduza a produção deácido úrico e conseqüentemente a sua excreção.

A administração de bicarbonato ou citrato de potássio,na dose de 60 a 80 mEq/dia,28,37 pode ser eficaz na dissolu-ção dos cálculos já formados ou na prevenção da forma-ção de novos cálculos. A alcalinização utilizando-se sais desódio não produz o efeito desejado, pois a expansão devolume resultante de sua administração aumentará a ex-creção de sódio e secundariamente de cálcio.27,28 A hiper-calciúria resultante poderá trazer conseqüências indesejá-veis, pois o ácido úrico poderá atuar como um nicho paraa formação de cálculos de oxalato de cálcio.27,28

Habitualmente, os pacientes que mantêm uma excreçãode ácido úrico diária superior a 1.000 mg e que não respon-dem a alcalinização e hidratação requerem o uso continu-ado de alopurinol.27 Agentes uricosúricos são proscritos.

Procedimentos como litotripsia extracorpórea geral-mente não são necessários, visto que as recomendaçõesacima mencionadas podem levar à dissolução dos cálcu-los de ácido úrico.

HIPERURICEMIA NO TRANSPLANTE RENALSabendo-se que o tratamento da hiperuricemia nestes

pacientes não é isento de riscos, recomenda-se que paci-entes assintomáticos não deverão ser tratados. Dado ogrande número de interações medicamentosas, especial-mente no que diz respeito às drogas imunossupressoras,a hiperuricemia ou gota em pacientes transplantados re-nais só deverá ser conduzida por profissionais experimen-tados nesta área.

• ColchicinaÉ a droga de escolha para os casos de artrite gotosa agu-

da em pacientes transplantados. A dose recomendada va-riará de 0,15 a 0,6 mg ao dia, prescrito somente para paci-entes que não apresentem disfunção renal. Convém lem-brar que a administração simultânea de ciclosporina outacrolimus à colchicina diminui seu clearance.60,61

• Antiinflamatórios não-hormonais (AINH)O uso deste grupo farmacológico poderá aumentar os

riscos de nefrotoxicidade à ciclosporina em função da di-minuição da taxa de filtração glomerular possibilitada pela

capítulo 14 251

inibição da síntese renal de prostaglandinas. Riscos e be-nefícios deverão ser avaliados antes da prescrição dosAINH.

• CorticóidesAumento nas doses de prednisona para 20 ou 30 mg ao

dia poderá ser uma medida eficaz frente a quadros artríti-cos agudos.

• AlopurinolPacientes que fazem uso de azatioprina não deverão

receber alopurinol. O seu uso implicará o acúmulo de ummetabólito ativo da azatioprina denominado 6-mercapto-purina, que acarretará maior risco de toxicidade à medulaóssea.62,63

Em situações em que o uso do alopurinol seja impres-cindível, duas alternativas se apresentam: a primeira de-las seria a redução na dose diária de azatioprina em pelomenos 50%, com monitorização rigorosa da contagem decélulas brancas, ou até mesmo a descontinuação da droga;e a segunda seria a prescrição do micofenolato em lugarda azatioprina.

• Agentes uricosúricosO uso de drogas como probenecide ou sulfinpirazona

só poderá ser aventado para aqueles pacientes que apre-sentem função renal normal e não tenham história de cál-culos renais. Lembrando que a sulfinpirazona reduz osníveis de ciclosporina.

ESTADOS DE HIPOURICEMIA

Definição

A hipouricemia, por definição, corresponderia a todasas situações clínicas em que nos deparamos com um nívelsérico de ácido úrico igual ou inferior a 2 mg/dl.4 Esta si-tuação poderá ser identificada em até 2% dos pacienteshospitalizados e em menos de 0,5% na população em ge-ral.64 Os estados de hipouricemia de maneira geral resul-tarão de uma diminuição na produção de uratos ou doaumento de sua excreção.

Diminuição na Produção de Ácido Úrico

Muitos mecanismos poderão estar envolvidos nesteprocesso; em seguida descreveremos alguns deles.

DEFICIÊNCIA DA XANTINA-OXIDASE

• AlopurinolO alopurinol é uma droga que atua na redução dos ní-

veis séricos de ácido úrico através da inibição da ação da

enzima xantina-oxidase. O emprego desta droga talvez sejaa causa mais comum de hipouricemia, porém os níveisséricos dificilmente serão inferiores a 2,5 mg/dl.

• Doenças hepáticasComprometimentos hepatocelulares graves poderão

culminar com uma perda da ação enzimática da xantina-oxidase hepática, levando a uma situação de hipouricemia.

• Xantinúria hereditáriaA xantinúria é resultante de uma marcada redução da

atividade da enzima xantina-oxidase e está associada comos mais profundos graus de hipouricemia no homem. Estedefeito enzimático leva à síntese reduzida de ácido úricocom acúmulo de seus precursores, hipoxantina e xantina.A concentração sérica de ácido úrico na xantinúria é usu-almente inferior a 1 mg/dl.4,34

EXCREÇÃO AUMENTADA DE ÁCIDO ÚRICO

• Expansão de volume extracelularA hipouricemia nesta situação será induzida pela redu-

ção na reabsorção de sódio e ácido úrico no túbulo proxi-mal, decorrente da expansão do volume extracelular. Talsituação poderá ser identificada nos pacientes que estãorecebendo grandes quantidades de líquido endovenoso,nos portadores de síndrome da secreção inapropriada dohormônio antidiurético, ou ainda naqueles com polidipsiapsicogênica.52,65

• Síndrome de FanconiEsta síndrome mais freqüentemente é observada em

crianças portadoras de cistinose e em adultos com mielo-ma múltiplo. Observa-se uma redução na reabsorção deácido úrico nos túbulos proximais e também de glicose,fosfato, potássio, bicarbonato e aminoácidos.

• Hipouricemia renal familiarEsta é uma síndrome de herança autossômica caracte-

rizada por um defeito tubular no transporte de uratos.

• Síndrome da imunodeficiência adquiridaA hipouricemia tem sido identificada em alguns paci-

entes portadores de SIDA e relacionada a algum compro-metimento intracraniano, a doença disseminada relaciona-da e a um pobre prognóstico. Um outro fator associado quepoderá justificar a sua presença seria o uso de altas dosesde sulfametoxazol-trimetoprim no tratamento das infec-ções por Pneumocystis carinii.55

• DrogasTalvez uma das causas mais comuns de hipouricemia

fosse secundária ao uso de alguns fármacos. Alguns auto-res referem que este tipo de etiologia poderia representarcerca de 66% do total de casos de hipouricemia.4 Algumas


drogas poderiam induzir a uricosúria diminuindo a liga-ção de urato às proteínas plasmáticas, inibindo a reabsor-ção do urato filtrado ou dificultando a secreção de uratona porção média do túbulo proximal. Exemplos clássicossão os salicilatos em altas doses, certos tipos de contrastesradiológicos, o sulfametoxazol-trimetoprim e ainda algunsantagonistas dos receptores de angiotensina II, como porexemplo o losartan.

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14 - metabolismo do acido urico

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