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Farmacologia I João Capela 1

Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas

Farmacologia I

11º Aula TP

João Paulo Capela

Professor Auxiliar

[email protected]

Sumário

3.  Farmacologia Clínica

3.1.Ciclo conducente à aprovação e introdução de medicamentos no mercado. A investigação pré-clínica e as diversas fases dos ensaios clínicos. Os objectivos e legislação aplicável aos ensaios clínicos. Artigos científicos de ensaios clínicos.

3.2.Reacções adversas a medicamentos e farmacovigilância.

Resolução de fichas formativas.


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Fases de um projecto para colocação de um fármaco no mercado:

1.  Descoberta do fármaco 2.  Desenvolvimento pré-clínico 3.  Desenvolvimento clínico

CICLO CONDUCENTE À APROVAÇÃO E INTRODUÇÃO DE MEDICAMENTOS NO MERCADO



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Estudos Pré-clínicos Após a descoberta de uma molécula com potencial, a indústria efectua testes iniciais em culturas de células, tecidos, órgãos e animais (rato, coelho, cão). - Testes farmacológicos - Testes toxicológicos - Testes farmacocinéticos - Desenvolvimento galénico


ENSAIOS CLÍNICOS

Depois de se provar a EFICÁCIA e ausência de TOXCICIDADE em ensaios in vitro e in vivo efectuados no desenvolvimento pré-clínico é que se avança para ensaios em HUMANOS (FARMACOLOGIA CLÍNICA).

É necessário pedir a aprovação às autoridades regulamentares para efectuar ensaios em humanos – as autoridades podem exigir mais ensaios antes da autorização.

Desenvolvimentos clínico engloba os ENSAIOS CLÍNICOS que se dividem em 4 fases.

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ENSAIOS CLÍNICOS

Fase I - Fase de Segurança ü  Pequeno grupo de voluntários

saudáveis (20-80 pessoas) ü  Vários parâmetros avaliados:

ü  Parâmetros farmacocinéticos preliminares

ü  Segurança do fármaco – efeitos tóxicos

ü  Tolerabilidade – sintomas desagradáveis


ENSAIOS CLÍNICOS

Fase II - Fase de Eficácia ü Grupos de doentes (100-300) ü  Estabelecer eficácia e segurança

na prática clínica ü Define-se a posologia a utilizar na

clínica ü Clarificar a relação dose/resposta ü Muitos potencias fármacos são

abandonados nesta fase…

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ENSAIOS CLÍNICOS Fase III - Fase de Utilidade

Comparada ü  Estudo num número alargado de doentes

(1000 a 3000) efectuados em todo o mundo

ü  Balanço de eficácia/segurança a curto e a longo prazo

ü  Determinar se em relação aos fármacos já existentes existe alguma vantagem terapêutica

ü  No final da fase III a empresa solicita a Autorização de Introdução no Mercado (AIM)


ENSAIOS CLÍNICOS Fase IV - Fase de Pós-Comercialização

ou de Farmacovigilância ü  Estudos clínicos já com o medicamento no

mercado, após concessão do AIM ü  Medicamento sujeito à Farmacovigilância.

Apesar dos testes anteriores à comercialização, muitas reacções adversas podem não ter sido detectadas, daí que se faça permanentemente a FARMACOVIGILÂNCIA!

ü  O AIM pode ser revogado pelas autoridades a qualquer altura, caso surjam novos dados que o justifiquem

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ENSAIOS CLÍNICOS TIPOLOGIAS DE ENSAIOS CLÍNICOS •  Aleatório (Randomização) — Um método através do qual é atribuído aos

participantes do estudo um grupo de tratamento de forma aleatória.

•  Aberto — Um estudo no qual tanto o médico como o paciente sabem qual o tratamento que o paciente está a efectuar.

•  Cego — Ensaios nos quais os participantes não sabem em que grupo de

tratamento estão inseridos até à conclusão do estudo, mas os médicos sabem.

•  Duplamente cego — Nem os pacientes nem os investigadores sabem quais os participantes que estão a tomar o tratamento em estudo ou aqueles a efectuarem o tratamento standard ou placebo.

•  Multicêntrico — Estes são ensaios nos quais são utilizados protocolos de investigação idênticos em vários locais ou centros de ensaio.

•  Multinacional — Os ensaios são conduzidos em vários países.


ENSAIOS CLÍNICOS CRITÉRIOS de elegibilidade

para ensaios clínicos

• Os participantes têm que reunir determinadas condições definidas pelo ensaio clínico antes de poderem entrar no estudo.

– Grupo de intervenção — grupo que toma o novo fármaco experimental

– Grupo de controlo — grupo que toma o tratamento standard ou, se não existir outro tratamento, um placebo

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ENSAIOS CLÍNICOS Exemplo de um ensaio clínico

de Fase III

Efficacy and safety of eslicarbazepine acetate as adjunctive treatment in adults with refractory partial-onset seizures: A randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group phase III study.


Entidades Reguladoras dos Medicamentos

Na União Europeia

q  Agência Europeia do Medicamento (EMA)

Em Portugal

q  Instituto Nacional da Farmácia e do Medicamento (INFARMED)

Nos Estados Unidos da América

q  Food and Drugs Administration (FDA)


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Introdução de Medicamento no Mercado •  Pedido à EMA de AIM (Processo centralizado)

•  Pedido ao INFARMED de AIM (Processo Nacional)

Documentação necessária

•  Documentação – farmacêutica, farmacológica, toxicológica e clínica •  Resumo das características do medicamento – RCM •  Folheto Informativo – FI

Renovação da AIM de 5 em 5 anos




Custos de desenvolvimento e introdução de novos fármacos no mercado

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REACÇÕES ADVERSAS

FARMACOVIGILÂNCIA


REACÇÕES ADVERSAS Reacção Adversa a Medicamentos (RAM)

–  Resposta prejudicial e indesejada a um medicamento, que ocorre com doses habitualmente usadas para profilaxia, diagnóstico ou tratamento e para a qual existe um nexo de causalidade entre a ocorrência adversa/medicamento. (OMS)

Alteração da definição de Reacção Adversa segundo a nova directiva europeia (Directiva 2010/84/EU):

“Qualquer reacção nociva e involuntária a um medicamento” –  erros terapêuticos –  utilização “off lable” –  sobredosagem

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REACÇÕES ADVERSAS Classificação das RAM

•  RAM Grave –  Causa a morte –  Põe a vida em risco –  Motiva ou prolonga hospitalização –  Resulta em incapacidade persistente ou significativa –  Causa anomalia congénita ou malformação

•  RAM Inesperada –  Qualquer reacção adversa não referida no Resumo das

Características do Medicamento (RCM); –  Consideram-se também inesperadas: RA de natureza,

intensidade ou evolução distintas das referidas no RCM


REACÇÕES ADVERSAS Classificação das RAM – TIPO A e B

•  Tipo A (“Augmented”) – Relacionadas com o efeito farmacológico do

fármaco – São efeitos previsíveis e o seus mecanismos são

normalmente conhecidos

•  Resultantes de um efeito farmacológico desejado mas exagerado de um fármaco

–  Ansiolítico – pode causar sonolência –  Anticoagulante – pode desencadear hemorragias –  Insulina – provoca choque hipoglicémico


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•  Tipo A (“Augmented”) •  Resultantes de um efeito farmacológico não

desejado mas paralelo •  Pode ser visto em doses terapêuticas ou em

sobredosagem •  Podem resultar da estimulação de outros receptores não

relacionados com o efeito farmacológico principal –  AINEs – lesão e ulceração gástrica –  Antidepressivos – perda da libido –  Citostáticos – perda de cabelo



•  Tipo B (“Bizarre”) –  Não relacionadas com o efeito farmacológico do fármaco

•  Mecanismos nem sempre são conhecidos - imprevisíveis •  Podem ter origem nos metabolitos do fármaco ou são de

natureza imunológica •  Existem indivíduos geneticamente mais susceptíveis

•  Imunológicas – uma alergia ou hipersensibilidade –  Penicilina – pode desencadear uma reacção anafilática

•  Idiossincráticas – Efeito inesperado do fármaco que é por norma grave e que ocorre numa pequena percentagem de indivíduos

–  Clozapina – pode conduzir a agranulocitose


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REACÇÕES ADVERSAS

RAM Grave

q  Lesão e morte celular induzida por fármacos

Ex. Hepatotoxicidade e Nefrotoxicidade q  Mutagénese e Carcinogénese q  Teratogénese q  Reacções alérgicas a fármacos


REACÇÕES ADVERSAS Lesão e morte celular induzida por fármacos: Hepatotoxicidade e Nefrotoxicidade

•  A lesão/morte celular induzida por fármacos é geralmente causada pelos metabolitos reactivos do fármaco

•  Envolve danificação de macromoléculas ou dano mitocondrial Hepatotoxicidade

–  Hepatócito é um alvo preferencial devido às enzimas presentes que permitem as reacções enzimáticas de metabolização

–  Local de acumulação de metabolitos tóxicos •  Paracetamol •  Halotano

Nefrotoxicidade –  Local alvo devido à excreção do fármaco e metabolitos –  Lesão nos vasos sanguíneos ou células renais

•  Nefrite dos AINEs

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REACÇÕES ADVERSAS Mutagénese e Carcinogénese •  Mutagénese – alteração do genótipo de uma célula que

se transmite para a célula filha (certos tipos de mutação resultam em carcinogénese)

•  Carcinogénese – formação de tumores –  Todos os fármacos são testados quanto à capacidade

mutagénica e carcinogénica •  Testes in vitro – células ou bactérias em cultura •  Testes in vivo – animais

–  Raros são os fármacos que sendo mutagénicos e carcinogénicos se encontrem aprovados para uso clínico.

•  Excepção - Fármacos citostáticos – potencialmente mutagénicos e carcinogénicos


REACÇÕES ADVERSAS Teratogénese

Efeitos dos xenobióticos (noemadamente fármacos) aos quais o feto ou embrião estão expostos durante o período de gravidez, que resultem em alterações no normal desenvolvimento fetal ou embrionário ou, ainda, após o nascimento.

•  Todos os fármacos antes de serem

colocados no mercado têm de fazer testes de teratogenecidade em animais (um roedor e um não-roedor)

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Susceptibilidade à acção dos teratogénicos é superior nas primeiras 12 semanas de gestação (3 meses)



•  Nem sempre é possível estabelecer um nexo de causalidade entre o uso do fármaco durante a gravidez e alteração no feto ou na criança

•  Para muitos fármacos não há dados suficientes referentes a estudos com humanos que permitam concluir da teratogenecidade do fármaco

Categorias de risco - FDA •  Categoria A – segurança demonstrada em estudos •  Categoria B - ausência de risco fetal, demonstrada em

experimentação animal ou em estudos humanos; •  Categoria C - risco fetal em humanos desconhecido, por

falta de estudos alargados, mas a necessidade de uso pode justificar o risco;

•  Categoria D - evidência fetal em animais, mas a necessidade de uso pode justificar o risco;

•  Categoria X - nocivo para o feto; o risco ultrapassa o benefício e, portanto, está contraindicado na gravidez.

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REACÇÕES ADVERSAS


REACÇÕES ADVERSAS Reacções alérgicas a fármacos

•  Podem ser mediadas por anticorpos ou por células •  As reacções de hipersensibilidade ou de carácter

imunológico –  Podem ter um inicio retardado, ocorrendo dias após a toma do

fármaco –  Pode existir sensibilização e numa toma subsequente gerar uma

reacção mais exacerbada

•  Manifestações clínicas –  Choque anafilático – penicilina –  Hepatotoxicidade alérgica – halotano –  Erupções cutâneas – AINEs –  Lúpus eritematoso sistémico - procainamida

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FARMACOVIGILÂNCIA •  Função principal, a detecção, registo e avaliação das

reacções adversas a medicamentos e dispositivos médicos, com o objectivo último da sua prevenção. •  Reacção Adversa Medicamentosa (RAM)

•  Muitos efeitos adversos dos fármacos só são registados após entrada em comercialização do mesmo –  Uma das grandes limitações dos ensaios clínicos é a quase total

impossibilidade de detectar reacções raras e muito raras, que ocorrem em menos de 1/10.000 pessoas tratadas.

•  O sucesso dos sistemas de farmacovigilância estão altamente dependentes da participação activa dos profissionais de saúde


FARMACOVIGILÂNCIA

http://ufn.med.up.pt/

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Questões!!!

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