Capítulo

5Mecanismos de Acidificação Urinária

Alexander J. Rouch

INTRODUÇÃO

SECREÇÃO DE H� E REABSORÇÃO DE HCO3� NO

TÚBULO PROXIMAL

SECREÇÃO DE H� E REABSORÇÃO DE HCO3� NO

TÚBULO DISTAL

FORMAÇÃO E EXCREÇÃO DE ÁCIDO TITULÁVEL

SÍNTESE E EXCREÇÃO RENAL DE AMÔNIA

REGULAÇÃO DA ACIDIFICAÇÃO URINÁRIA

FUTUROS ESTUDOS

RESUMO

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

ENDEREÇOS RELEVANTES NA INTERNET

INTRODUÇÃO

O rim, para cumprir o seu papel na manutenção do ba-lanço ácido-básico, deve excretar ácido não-volátil numaproporção igual à sua produção metabólica, que sob ascondições de dieta normal é cerca de 1,0 mEq/kg por dia.Portanto, a excreção de ácido (EA) para um indivíduo quepesa 70 kg deve ser de aproximadamente 70 mEq/dia. Aexcreção renal de ácido (EA) pode ser determinada atra-vés da seguinte equação:

EA � UNH4 V� UTAV � UHCO3V

Esta equação mostra que a excreção de ácido, EA, é igualà taxa de excreção de amônia (U V)NH4 mais a taxa de ex-creção de ácido titulável (UTAV) menos a taxa de excreçãode bicarbonato (UHCO3

V).Para excretar esse ácido, o rim deve acidificar a urina.

Mecanismos de acidificação urinária envolvem secreção deH� ao longo do néfron, particularmente no túbulo contor-nado proximal e no ducto coletor. É importante observarque a taxa de secreção de H� foi “projetada” para manternormal a concentração plasmática de [HCO3

�]. Isto requerque o rim reabsorva todo o HCO3

� filtrado e gere novo

HCO3� para substituir aquele que foi usado para tampo-

nar o ácido não-volátil.

Pontos-chave:

• O principal papel do rim é no balançoácido-básico de todo o organismo

• O rim acidifica a urina a fim de excretarácido não-volátil e manter normal aconcentração plasmática de bicarbonato[HCO3

�]

Investigações sobre os mecanismos de acidificação uri-nária têm enfocado o transporte celular da secreção renalde H� e a reabsorção de HCO3

�. Neste capítulo, discutire-mos primeiro estes mecanismos de transporte celular notúbulo proximal e no túbulo distal. A importância da ani-drase carbônica (AC) será enfatizada. Os fatores determi-nantes da excreção de ácido titulável serão então apresen-tados seguidos por uma discussão sobre a síntese e a ex-creção renal de amônia e, finalmente, a regulação da aci-dificação urinária.

50 Mecanismos de Acidificação Urinária

Pontos-chave:

• EA � (UNH4V) � (UTAV) – (UHCO3

V)• EA � produção de ácido não-volátil• Mecanismos de ação celular• Túbulo proximal• Túbulo distal• Excreção de ácido titulável• Síntese e excreção de amônia• Regulação de acidificação urinária

SECREÇÃO DE H� EREABSORÇÃO DE HCO3

� NOTÚBULO PROXIMAL

O túbulo proximal reabsorve cerca de 80% do HCO3�

filtrado.Pesquisadores acreditam que a reabsorção de HCO3

�

pode ocorrer através de dois mecanismos: 1) secreção depróton pela célula para o lúmen; ou 2) transporte direto doHCO3

� filtrado através da membrana apical. Estudos uti-lizando diferentes tipos de eletrodos sensíveis ao pH e me-dindo o pH intracelular na presença e na ausência de ini-bição da anidrase carbônica (AC) demonstraram que a se-creção de H� é o mecanismo responsável pela acidificaçãodo fluido luminal e pela reabsorção de HCO3

� no túbuloproximal, e não o transporte direto de HCO3

�. O leitor podeobter mais detalhes desta técnica nos trabalhos indicadosnas referências 1 a 3.

A Fig. 5.1 ilustra os mecanismos fundamentais da secre-ção de H� e da reabsorção de HCO3

� no túbulo proximal.A secreção de H� ocorre primariamente através da troca

Na�/H� na membrana apical, embora haja também a par-ticipação da H�-ATPase. O primeiro processo está ligadoà entrada passiva de Na� para o interior da célula e o últi-mo é um mecanismo de transporte primariamente ativo.O H� secretado combina-se com o HCO3

� filtrado paraformar H2CO3, que é convertido em CO2 e H2O no lúmen.O CO2 difunde para o interior da célula, onde a reaçãoquímica é revertida e então formando íons H� para poste-rior secreção de íons HCO3

�, que deixa a célula pelo ladobasolateral e entra para o fluido peritubular. A anidrasecarbônica (AC) estimula a reação química tanto no lúmenquanto no citoplasma celular e mantém alta a taxa de se-creção de H� (ver adiante). O transporte de HCO3

� parafora da célula pela membrana basolateral ocorre passiva-mente através de dois principais processos: cotransporteNa�/3HCO3

� e troca HCO3�/Cl�. Algumas discussões

sobre esses transportadores estão em ordem.

Pontos-chave:

• O túbulo proximal reabsorve cerca de 80%do HCO3

� filtrado• Secreção de H� é o mecanismo responsável

pela acidificação do fluido luminal e pelareabsorção de HCO3

� no túbulo proximal enão o transporte direto de HCO3

• A secreção de H� ocorre primariamenteatravés da troca Na�/H� na membranaapical, embora haja também a participaçãoda H�-ATPase

Troca Na�/H�. Vários estudos têm sido realizados paraexaminar as características funcionais e moleculares doantiporte Na�/H� na membrana apical do túbulo proximal(ver Cap. 4). A troca Na�/H� foi primeiro demonstrada nasvesículas de membrana da borda em escova do córtex re-nal de ratos.4 Outros trabalhos demonstraram que oantiporte apresenta uma saturação cinética de Michaelis-Menten e que pode ser inibida pelo amiloride.5,6 Estudosutilizando medidas de pH intracelular no túbulo proximale técnicas de substituição de Na� confirmaram a existên-cia de um transportador Na�/H� na membrana apical dotúbulo proximal.7-9 Além disso, este transportador é dife-rente do chamado “housekeeping” trocador Na�/H�, queajuda a controlar o pH e o volume celular.10

Foram identificados cinco isoformas de trocador Na�/H�,(NHE 1-5) através de estudos em ratos e coelhos, e NHE-1 aNHE-4 foram identificados no rim.11,12 Pesquisas empregan-do técnicas de imuno-histoquímica, expressão molecular deRNAm e métodos de “knockout” de gens confirmam que aisoforma NHE-3 é a proteína da membrana apical do túbuloproximal responsável pela secreção de H�.13,14 Esta isoformaé sensível ao amiloride e apresenta um peso molecular apa-

Fig. 5.1 Mecanismos de secreção e reabsorção de HCO3� no tú-

bulo proximal.

capítulo 5 51

rente de 92.997, e assim como as outras NHEs ela possui sí-tios de fosforilação para proteína-quinase.

A maior parte da secreção de H� no túbulo proximalocorre via trocador NHE-3 dependente de Na�. O restan-te, via H�-ATPase, independente de Na�. Isso tem sido de-monstrado nas vesículas de membrana da borda em esco-va e túbulo proximal de ratos.15,16 Existem evidências quedemonstram que as células do túbulo proximal podemdefender o pH intracelular em presença de uma carga deácido na ausência de Na� extracelular, e este mecanismo éeletrogênico, criando uma voltagem luminal positiva sobcondições apropriadas.17,18

Quando a célula secreta H� para o interior do lúmen, umabase equivalente é formada e esta deve ser transportada.Existem dois mecanismos aparentes para a saída da baseatravés da membrana basolateral: transporte eletrogênicoNa�/3HCO3

� e troca Cl�/HCO3�. Pesquisas mostram que

a maior parte do transporte de HCO3� ocorre via transpor-

tador Na�/3HCO3�. Técnicas eletrofisiológicas bem como

termodinâmicas foram usadas para determinar a estequio-metria de três HCO3

� para um Na� no efluxo de HCO3� atra-

vés da membrana basolateral.19,20 Além disso, tem sido mos-trado que a absorção de HCO3

� no túbulo proximal é muitomais dependente de Na� do que de Cl.21 Estudos empregan-do técnicas de cloning sobre esse transporte certamente for-necerão mais detalhes para melhor entendimento da regu-lação da absorção de HCO3

�.22

Pontos-chave:

• Mecanismos de secreção de H� e absorçãode HCO3

� no túbulo proximal• A maior parte da secreção de H� no túbulo

proximal ocorre via trocador NHE-3dependente de Na�

• Secreção de H� através da membrana apical– NHE-3 e H�-ATPase• A absorção de HCO3

� no túbulo proximal émuito mais dependente de Na� do que deCl

• Transporte de HCO3� através da membrana

basolateral– Na�/3HCO3

� Cl�/HCO3�

Porção espessa ascendente. Na alça de Henle, particu-larmente na porção espessa ascendente, a secreção de H�

e a reabsorção de HCO3� ocorrem através de mecanismos

semelhantes que ocorrem no túbulo proximal. 23,24 A secre-ção de H� é sensível ao amiloride e mediada pelo antiporteNHE-3, e a absorção de HCO3

� ocorre via cotransporteNa�/3HCO3

�. A alça de Henle reabsorve cerca de 10 a 15%do HCO3

� filtrado. Portanto, apenas 5 a 10% do HCO3� fil-

trado é liberado para o túbulo distal e ducto coletor.

SECREÇÃO DE H� E REABSORÇÃODE HCO3

� NO TÚBULO DISTAL

O néfron distal reabsorve o restante do HCO3� filtrado

através de mecanismos que secretam H�. A secreção de H�

no néfron distal também resulta em titulação de ânionstampões, primariamente fosfato, e em amônia impulsio-nando dois processos necessários para a formação de novobicarbonato (discutidos adiante). A pequena quantidadedo HCO3

� filtrado é liberada para o ducto coletor e reab-sorvida da mesma forma básica que foi descrita no túbuloproximal. Isto é, o íon H� secretado combina-se com o íonHCO3

� e forma CO2 e H2O no lúmen. O CO2 então se di-funde para o interior da célula e é convertido em HCO3

�,que deixa a célula através da membrana basolateral.

O néfron distal apresenta uma considerável heterogenei-dade em relação à morfologia e à função celular. Segmen-tos distais que precedem o ducto coletor parecem acidificaro lúmen via membrana apical pela troca Na�/H� mediadapela NHE-2.25,26 O túbulo coletor cortical (TCC) e o ductocoletor da medula externa (DCME) acidificam o lúmen poruma via eletrogênica, mecanismo independente de Na� quetem sido atribuído ao H�-ATPase na membrana apical dascélulas intercaladas.27,28 Técnicas de imuno-histoquímica têmsido empregadas para identificar H�-ATPase na membra-na apical e na basolateral do túbulo coletor cortical e na mem-brana apical do ducto coletor da medula externa.15 Estes re-sultados são consistentes com o modelo atual de transportefuncional das células intercaladas do túbulo distal. Estas cé-lulas podem ser divididas em tipo alfa e tipo beta (IC� e IC�).O mecanismo básico destas células é ilustrado na Fig 5.2. AIC� secreta H� e absorve HCO3

�, enquanto a IC� secretaHCO3

� e absorve H�. Pesquisas têm mostrado que no TCCa absorção de HCO3

� predomina durante as condições deacidose, enquanto a secreção de HCO3

� predomina duran-te as condições de alcalose.29

Pontos-chave:

• A alça de Henle reabsorve cerca de 10 a 15%do HCO3

� filtrado• O néfron distal reabsorve o restante do

HCO3� filtrado através de mecanismos que

secretam H�

• A secreção de H� no néfron distal tambémresulta em titulação de ânions tampões,primariamente fosfato, e em amônia,impulsionando dois processos necessáriospara a formação de novo bicarbonato

• No TCC, a absorção de HCO3� predomina

durante as condições de acidose, enquanto asecreção de HCO3

� predomina durante ascondições de alcalose

52 Mecanismos de Acidificação Urinária

Evidências também indicam que H�/K�-ATPase noducto coletor funciona para promover a absorção de K� esecreção de H�.30 A depleção de K� estimula a H�/K�-ATPase no ducto coletor.31,32 A significância deste transpor-tador sobre regulação global da acidificação urinária nãoestá ainda esclarecida, e é a H�-ATPase o método predo-minante para secreção de H� no túbulo distal.

Assim como no túbulo proximal, a secreção de um pró-ton através da membrana apical do néfron distal obriga asaída de uma base equivalente através da membrana ba-solateral. Evidências indicam que no túbulo distal o troca-dor Cl�/HCO3

� na membrana basolateral é o mediadorneste mecanismo.33 O íon Cl� que entrou na célula via estetrocador deixa a célula através da membrana basolateralvia canal condutor de Cl�. 34

Pontos-chave:

Mecanismos de secreção de H1 e absorção deHCO3

� no túbulo distal• IC�

• Membrana apical — H�-ATPase, H�/K�-ATPase

• Membrana basolateral — troca H�/HCO3�

• IC�

• Membrana apical — trocador Cl�/HCO3�

• Membrana basolateral — H�-ATPase

Pontos-chave:

Papel funcional da anidrase carbônica• Esta enzima catalisa a reação entre CO2 e

OH� para formar HCO3�

• CO2 � OH� HCO3�

• Acelera a secreção de H� e a absorção deHCO3

�

FORMAÇÃO E EXCREÇÃO DEÁCIDO TITULÁVEL

Como já foi mencionado anteriormente, o organismoproduz uma quantidade de ácido fixo ou não-volátil atra-vés do metabolismo de uma dieta normal. Estes ácidosprimariamente incluem ácido sulfúrico produzido a par-tir do metabolismo de aminoácidos contendo enxofre, áci-do fosfórico produzido pelo metabolismo de fosfolípidese ácido clorídrico produzido pelo metabolismo de amino-ácidos catiônicos. A produção de ácido metabólico é par-

Importância da anidrase carbônica. Esta enzima já foimencionada anteriormente, sendo importante reconhecera sua função na acidificação urinária. Ela catalisa a reaçãoentre CO2 e OH� para formar HCO3.35 Sem a anidrase car-bônica (AC), as reações químicas no lúmen e na célulaocorreriam num ritmo muito lento e a secreção de H� e areabsorção de HCO3

� seriam significantemente reduzidas.Ânions monovalentes e sulfonamidas inibem a AC.36 Ébem conhecido que a acetazolamida, inibidor da AC, re-duz a secreção de H� e a reabsorção de HCO3

� e pode cau-sar uma acidose metabólica.

No organismo existem quatro isoformas de AC (I-IV) esua distribuição ao longo do néfron tem sido muito estu-dada.37,38 A isoforma tipo II é encontrada no citoplasma dascélulas renais, enquanto a do tipo IV é encontrada na mem-brana plasmática. Nas células do túbulo contornado pro-ximal, a AC é encontrada tanto no citoplasma quanto namembrana apical e na basolateral. A atividade enzimáticaé aparentemente reduzida nos segmentos terminais dotúbulo proximal. A porção espessa ascendente da maioriadas espécies estudadas mostrou uma atividade da AC nocitoplasma e nas membranas apical e basolateral, emborao segmento do coelho seja uma exceção. As células interca-ladas no ducto coletor contêm altos níveis de AC, que estácorrelacionada com o seu papel na acidificação urinária.

Fig. 5.2 Transporte de H� e HCO3

� pelas células intercaladas (Cl�e Cl�).

capítulo 5 53

cialmente balanceada pela produção de HCO3� através do

metabolismo de aminoácidos aniônicos e ácidos orgânicos.Entretanto, o efeito global do metabolismo é a produçãoresultante de ácido que entra na corrente sanguínea e étamponado pelo HCO3

� extracelular. Estes ácidos são fil-trados no glomérulo e titulados pelo mecanismo de secre-ção de H�, descrito anteriormente.

A Fig. 5.3 ilustra um exemplo de titulação de fosfatoem que a quantidade de ácido titulável na urina pode serdeterminada medindo a quantidade de base forte neces-sária para trazer de volta o pH urinário para o mesmo pHplasmático, que é em torno de 7,4. Quantitativamente, éo ácido titulável mais importante. O H� secretado com-bina-se com o fosfato monoidrogênico para formar o fos-fato diidrogênico que é excretado pela urina final. O im-portante evento neste processo é que um novo íon HCO3

�

(isto é, aquele que não foi filtrado) é formado na célula eabsorvido para repor o HCO3

� usado no tamponamentoextracelular.

Três fatores determinam a eficácia da excreção de áci-do titulável: 1) a quantidade total de ácido fraco disponí-vel para a titulação; 2) o pK do ácido fraco; e 3) o limite decapacidade do rim acidificar a urina (isto é, o menor pHurinário). A reação de equilíbrio de fosfato é um bom exem-plo:

HPO4 2� � H� ↔ H2PO4

� pK � 6,8

H2PO4 � � H� ↔ H3PO4 pK � 2,1

O menor pH urinário que o rim é capaz de produzir écerca de 4,5 ([H�] � 3,2 � 10�5 M). A este nível, H�-ATPa-se não é capaz de bombear íons H� contra um gradientede concentração (entre a célula e o lúmen) tão grande (mai-or que 1:1.000). A um pH de 4,5, virtualmente todo o fos-fato está sob a forma de fosfato diidrogênico (H2PO4).H3PO4 não pode ser formado em grande quantidade naurina porque o baixo pK desta reação está fora da ampli-tude de variação do pH urinário. Deve ser observado que

o menor pH urinário é obtido no ducto coletor, enquantoo pH no final do túbulo proximal é cerca de 6,5.

Se mais fosfato puder ser liberado para o ducto coletor,então mais H2PO4 poderá ser formado no lúmen e maisHCO3

� novo poderá ser liberado para a corrente sanguí-nea. Outros ácidos que são titulados são: citrato acetato ecreatinina, mas eles contribuem muito pouco para a quan-tidade total de ácido titulável comparado ao fosfato. Sim-plesmente não há ácido titulável suficiente para o rim re-por completamente o HCO3

� usado no tamponamento deácidos não-voláteis. Felizmente, o rim utiliza um outromecanismo para gerar novo HCO3

�, que é a síntese e aexcreção de amônia.

Pontos-chave:

Ácido titulável (AT)• A quantidade de ácido titulável na urina

pode ser determinada medindo aquantidade de base forte necessária paratrazer de volta o pH urinário para o mesmopH plasmático, que é em torno de 7,4

• Forma novo HCO3�

• Fosfato — o AT mais abundante

Importantes fatores na excreção de AT• Quantidade total de AT• pK• pH urinário

SÍNTESE E EXCREÇÃO RENALDE AMÔNIA

Amônia é uma base fraca existente em equilíbrio comoamônia iônica, NH4

�, e não-iônica, NH3:

NH3 � H� ↔ NH4� pK � 9,2

Tanto a amônia quanto o fosfato são tampões urinári-os. Por definição, a amônia não é um ácido titulável. Comojá foi mencionado anteriormente, o ácido titulável é deter-minado pela quantidade de base forte necessária para tra-zer de volta o pH urinário para 7,4. Como o pK da reaçãoda amônia é 9,2 num pH de 7,4, a maior parte da amôniapermanece ainda como NH4

� e não se dissocia até o pH al-cançar 8,0 a 8,5. Sob condições normais, a maioria do H�

na urina final é excretada como NH4� e a excreção renal de

NH4� aumenta significantemente durante condições de

acidose. Portanto, quantitativamente, embora o fosfato sejao ácido titulável mais importante, a amônia é o mais im-portante tampão urinário.

O mecanismo básico da síntese renal de amônia é ilus-trado na Fig. 5.4. NH4

� é produzido primariamente no tú-Fig. 5.3 Mecanismo de titulação do fosfato.

54 Mecanismos de Acidificação Urinária

bulo proximal a partir do metabolismo de aminoácido,glutamina, via enzima glutaminase I. A amônia pode tam-bém ser sintetizada em outros segmentos do néfron, massua síntese é mais abundante e fisiologicamente mais rele-vante no túbulo contornado proximal.39,40

A síntese envolve a entrada de glutamina nas células dotúbulo proximal e uma série de passos bioquímicos paraformar dois íons NH4

� e dois íons HCO3�. O NH4

� é secre-tado no lúmen pela substituição de H� do trocador Na�/H� na membrana apical. O HCO3

� é transportado para acorrente sanguínea pelo mesmo mecanismo ilustrado naFig. 5.1.

A manipulação renal da amônia secretada é ilustrada naFig. 5.5. Este mecanismo é relativamente complexo e não écompletamente conhecido. Uma parte da NH4

� secretadano túbulo proximal é reabsorvida na porção espessa ascen-dente pela substituição de íon K� do cotransportador Na�/K�/2Cl� na membrana apical. Uma parte da NH4

� reab-sorvida entra na porção fina descendente da alça de Hen-le e portanto é reciclada. Este processo produz um gradi-ente córtico-medular para NH4

� semelhante ao gradiente

Fig. 5.4 Mecanismo da síntese renal de amônia.

Fig. 5.5 Manipulação renal do NH4 excretado.

para NaCl estabelecido pelo mecanismo de contracorren-te multiplicador.

O epitélio renal é relativamente impermeável ao íonNH4

� mas é permeável ao NH3, não-iônico, que se difun-de passivamente para o lúmen do ducto coletor onde ocor-re a secreção de H� pelas células intercaladas �, formandoentão NH4

�. A NH4� é assim captada no lúmen e excreta-

da. Como o pK da amônia é 9,2, sua maior parte está sob aforma de NH4

� na urina ácida. Este mecanismo é referidocomo “difusão-captação” da amônia. Observe que, diferen-te do fosfato que é derivado somente da dieta, NH4

� é sin-tetizada pelo rim e portanto está sujeita a regulação fisio-lógica (ver adiante).

Pontos-chave:

• Significância da síntese de amônia — geranovo HCO3

�

• Tanto a amônia quanto o fosfato sãotampões urinários

• Quantitativamente, embora o fosfato seja oácido titulável mais importante, a amônia éo mais importante tampão urinário

• Síntese da amônia– Metabolismo de glutamina no túbulo

proximal

Manipulação renal de amônia• Secreção de NH4

� no túbulo proximal• Absorção de NH4

� na porção espessaascendente

• Difusão de NH4� para o túbulo distal

• “Difusão-captação” via secreção de H� notúbulo distal

REGULAÇÃO DA ACIDIFICAÇÃOURINÁRIA

Existem vários fatores que influenciam os mecanismosde acidificação já descritos. Alguns desses fatores regulama quantidade e o ritmo de acidificação, enquanto outrossimplesmente afetam esses mecanismos.

Um fator importante que afeta a reabsorção de HCO3�

é a sua carga filtrada. O balanço glomérulo-tubular paraHCO3

� ocorre da mesma forma que ocorre para o Na�,onde a mudança na carga filtrada de HCO3

� resulta numamudança apropriada na reabsorção de HCO3

� no túbuloproximal. Um aumento na carga filtrada resulta num au-mento na reabsorção, prevenindo assim a bicarbonatúria.O mecanismo para esta resposta adaptativa é ainda des-conhecido. Aumentando a taxa de filtração glomerular(RFG), aumenta o fluxo luminal no túbulo proximal, e isso

capítulo 5 55

de alguma forma estimula a troca Na�/H� e/ou transpor-te Na�/3HCO3

�.41

Como a troca Na�/H� é responsável pela maior parteda secreção de H� no túbulo proximal, fatores que regu-lam a reabsorção de Na� afetarão também a secreção de H�

neste segmento do néfron. Obviamente, estes fatores tam-bém afetarão a reabsorção de HCO3

� no túbulo proximal.Talvez o fator mais importante seja o volume extracelular(VEC). Quando o VEC se expande, a reabsorção de Na� notúbulo proximal diminui e portanto a reabsorção de HCO3

�

também diminui. Quando o VEC se contrai, aumenta areabsorção de Na� e de HCO3

� no túbulo proximal.O status ácido-base influencia a secreção de H�. Tanto a

acidose metabólica quanto a respiratória estimulam a se-creção de H� no túbulo proximal, porção espessa ascenden-te e ducto coletor. A acidose aumenta a secreção porquequando o fluido intracelular acidifica, o gradiente célula-lúmen torna-se favorável para a secreção de H� através deambas as vias: troca Na�/H� e H�-ATPase. Como era es-perado, a alcalose diminui a secreção de H�. Existem evi-dências interessantes indicando que mudanças no pH pe-ritubular resultam na inserção de novos transportadoresde H� na membrana apical do túbulo proximal e ductocoletor.42

Acidose, tanto a crônica quanto a aguda, também esti-mula a síntese renal de amônia, provavelmente ativandoenzimas envolvidas no metabolismo da glutamina. Dimi-nuição do pH intracelular aparentemente estimula a pro-dução enzimática da amônia e conseqüentemente a pro-dução de novos HCO3

�. A concentração plasmática de K�

também influencia a síntese de amônia. O mecanismo paraeste efeito não está totalmente esclarecido, entretanto, acre-dita-se que está relacionado às mudanças na concentraçãointracelular de H�. Hipercalemia diminui a concentraçãointracelular de H�, assim inibindo a síntese de amônia,enquanto a hipocalemia apresenta efeitos opostos. Doucetmostrou que a deficiência de K� estimula a secreção de H�

via o aumento da expressão aparente de H�/K�-ATPasena membrana apical do ducto coletor.31

Efeitos hormonais sobre a acidificação urinária. Vári-os hormônios afetam a secreção de H� no néfron. Existemnovamente questões como: se estes efeitos hormonais sãodestinados a regular a acidificação urinária ou se eles sãosimplesmente destinados a alterar a secreção de H�. Doishormônios que têm sido muito estudados são a aldostero-na e o hormônio da paratireóide, o paratormônio (PTH).

Aldosterona estimula a secreção de H� no ducto cole-tor através de diferentes mecanismos. Um é pela estimu-lação da reabsorção de Na� nas células principais. Comojá foi dito anteriormente, o ducto coletor apresenta célulasprincipais e células intercaladas. As células principais reab-sorvem o Na� e secretam o K�, e a aldosterona estimulaambos os processos. A estimulação da reabsorção de Na�

no ducto coletor pela aldosterona produz uma voltagemnegativa no lúmen que aumenta o gradiente eletroquími-

co para secreção de H�. Isto representa um mecanismoindireto da aldosterona na secreção de H� no ducto cole-tor. Há também evidências que mostram que a aldostero-na estimula diretamente a secreção de H� e a troca Cl�/HCO3

� no ducto coletor.43 Um outro mecanismo indiretopelo qual a aldosterona afeta a acidificação urinária estárelacionado com a síntese de amônia. Aldosterona estimulaa secreção de K� nas células principais e isto pode levar àhipocalemia, que aumenta a produção de amônia, como jáfoi explicado. Com maior produção de amônia no túbuloproximal, maior reabsorção de HCO3

� pode ocorrer noducto coletor.

Assim como a aldosterona, o PTH afeta a secreção deH� de várias formas. Evidências mostram que o PTH esti-mula a adenil-ciclase no túbulo proximal, e o aumento deconcentração celular de AMPc inibe a troca Na�/H�. OPTH pode estimular a fosfolipase C levando a um aumen-to de cálcio intracelular e ativando a proteinoquinase C.Estas vias celulares podem estar ligadas à inibição da aci-dificação. PTH também inibe a reabsorção de HCO3

� naporção espessa ascendente. Evidências também indicamque o PTH aumenta a secreção de H� no ducto coletor,aumentando a excreção de ânions não-reabsorvíveis e agin-do como um tampão urinário, tal como o fosfato. Isso podeser um mecanismo compensatório para a inibição de secre-ção de H� induzido pelo PTH no túbulo proximal. As in-fluências do PTH sobre a acidificação urinária continuam

Pontos-chave:

Regulação da acidificação urinária• Carga filtrada de HCO3

�

– Aumento da carga filtrada aumenta aabsorção e vice-versa

• Status ácido-base– Acidose aumenta a secreção de H� e a

alcalose diminui a secreção de H�

• Status volume extracelular (VEC)– Expansão de VEC inibe a secreção de H�

e a contração do VEC estimula a secreçãode H�

• Amoniagênese– Acidose aumenta a síntese e a alcalose

diminui a síntese– Hipocalemia aumenta a síntese, e a

hipercalemia diminui a síntese• Hormônios– Aldosterona aumenta a secreção de H�

direta e indiretamente– PTH inibe a secreção de H� no túbulo

proximal

56 Mecanismos de Acidificação Urinária

controversas, e mais estudos são necessários para melhorentendimento.

Glicocorticóides aumentam a troca Na�/H� no túbuloproximal, aumentando a quantidade de proteína NHE-3 ede RNAm.44 Outros hormônios que também aumentam asecreção de H� e HCO3

� são: adenosina, catecolaminas,endotelinas e angiotensina II. Provavelmente existem ou-tros envolvidos.

FUTUROS ESTUDOS

A evidência com relação ao efeito de glicocorticóides eda proteína NHE-3 enfatiza a necessidade de futuras pes-quisas nesta área. O transporte de proteínas responsáveispela acidificação urinária ao nível molecular está agoraesclarecido, e evidências sobre a regulação destas proteí-nas a este nível certamente irão fornecer respostas às ques-tões de como a acidificação urinária é regulada e irão dis-tinguir os reguladores e os efetores.

RESUMO

O complexo mecanismo de acidificação urinária é desti-nado a manter o balanço ácido-básico que requer um pHplasmático estável (entre 7,35 e 7,40 ) e a concentração plas-mática de HCO3

� (entre 23 e 25 mM). O rim deve reabsor-ver todo o HCO3

� e fabricar novo HCO3� para substituir

aquele que foi usado para tamponar o ácido não-volátil. Orim reabsorve HCO3

� através da secreção de H� que ocorreatravés de três mecanismos primários: troca Na�/H�, H�-ATPase e troca K�/H�. O túbulo proximal e a porção espessaascendente secretam H� primariamente pela troca Na�/H�

via proteína NHE-3, e esses segmentos do néfron reabsor-vem a maior parte da carga filtrada de HCO3

�. O túbulodistal e o ducto coletor secretam H� primariamente pela H�-ATPase nas células intercaladas alfa (CI). Novo HCO3

� égerado pela excreção de ácido titulável e síntese de amônia.Quantitativamente, o ácido titulável mais importante é ofosfato. Amônia, o tampão mais importante, é sintetizadaatravés do metabolismo de glutamina no túbulo proximal.

A carga filtrada de HCO3� afeta a sua reabsorção no

túbulo proximal assim como o status de VEC, alterando areabsorção de Na�. Acidose estimula e alcalose inibe a se-creção de H�. Acidose e hipocalemia estimulam a síntesede amônia, enquanto alcalose e hipercalemia apresentamefeitos inibitórios. Aldosterona estimula a secreção de H�

no ducto coletor através de um mecanismo indireto asso-ciado ao aumento de reabsorção de Na� e um mecanismodireto associado à H�-ATPase, e por um outro mecanismoindireto associado à hipocalemia e à síntese de amônia.PTH inibe a troca Na�/H� no túbulo proximal estimulan-do a adenil-ciclase.

Para obter uma discussão mais completa e detalhada,aconselhamos o leitor a consultar a seguinte referência:Alpern, R.J. Renal acidification mechanisms. Brenner, B.M.(Ed.) The Kidney, 6th ed. Philadelphia: Saunders, 2000,Capítulo 11.

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