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Brasília, 26/09/2015

Ane J. R. Wachholz

Marcella S. Barra

Paula A. C. NascimentoCoordenação: Dr. Paulo Margotto

Internato Pediatria – 6º ano

Paracetamol endovenoso diminui o requerimento de morfina nos Recém-nascidos muito prematuros

Antti Härmä; Outi Aikio,; Mikko Hallman,; Timo Saarela (Finlândia)

J Pediatr. 2015 Aug 28 (publicação online)

Acadêmicos da 6ª Série: Ane Wachholz , Paula Nascimento e na frente, Carolina Almeida , Guilherme, Pedro Figueiredo, e Marcella Barra

Objetivo

Introdução

• Prematuros pequenos: tendência a vários procedimentos dolorosos

e estressantes em UTIN.1-3

• Intervenções não farmacológicas de tratamento de dor: frequentes

e geralmente eficazes.

• Opiáceos: comumente utilizados EV, inclusive morfina4 – Efeitos

colaterais: apnéias e hipotensão. Em recém-nascidos (RN)

ventilados, há relatos de vários efeitos colaterais. 5-7

Introdução

• Medicação não sedativa para a dor: preferível durante as terapias

respiratórias não invasivas para RN.

• Paracetamol (acetaminofeno): inibidor da COX-2.8

o Eficaz no tratamento da dor pós-operatória (neonatos e lactentes).9

o Utilizado no tratamento da dor suave a moderada (RN).10

o Farmacocinética EV tem sido estudada com diferentes doses.11-14

o Doses repetidas têm perfis farmacocinéticos previsíveis.15

o Sem sinais de toxicidade hepática nas doses utilizadas.16

Introdução

• O paracetamol EV foi introduzido na UTIN em Junho/2009 para a gestão da

dor e desconforto em lactentes de muito baixa idade gestacional (<32

semanas).

Objetivo do presente estudo de coorte: avaliar se a terapia com

paracetamol iniciada logo após o nascimento foi eficaz na

diminuição da dor, tal como avaliar a necessidade de morfina.o Escala de dor padronizada foi utilizada para avaliar a necessidade de medicação

para dor.

Métodos

• Seleção: todos os prematuros nascidos com idade gestacional (IG) < 32

sem. e internados na UTIN do Hospital Universitário de Oulu, de

01/10/2007 a 31/12/2011.

• Paracetamol EV foi introduzido como prática comum em Junho/2009, a

fim de usar medicação não sedativa para a dor.

• A permissão para o uso do banco de dados foi do Diretor Administrativo

do Hospital Universitário de Oulu.

Métodos

• O cálculo do tamanho da amostra para este estudo de coorte foi baseado em um

estudo anterior onde o paracetamol diminuiu a dose de morfina cumulativa para

recém-nascidos prematuros que requeriam cuidados intensivos pós-operatórios.9

• Considerou-se que a utilização do paracetamol EV iria diminuir o consumo de

morfina na UTIN em 75% (de 0,40 para 0,10 mg/kg).

• Para alcançar o nível alfa de significância de 0,05 e beta de 0,20, seria necessário

cerca de 104 crianças em ambos os grupos de estudo.

Métodos

• Grupo controle: lactentes muito baixa idade gestacional

internados na UTIN de outubro/2007 a maio/2009 que não

receberam paracetamol.

o Bebês que não receberam paracetamol porque estavam

evoluindo bem e não passaram por ventilação mecânica ou

outras terapias invasivas foram excluídos do grupo controle.

o Não eram susceptíveis ao uso de paracetamol, muito menos

morfina.

• Os RN tratados receberam paracetamol endovenoso antes de 72 horas. Paracetamol endovenoso:PerfalganR 10 mg/mL de solução ( Bristol-Myers

Squibb Finland, Espoo, Finland• Dose: ataque de 20mg/kg, seguido de 7,5mg/kg/dose de 6/6 horas

• Observação:Para recém-nascidos prematuros, paracetamol endovenoso é recomendado o uso de dosagem de forma regular: inicia com uma dosagem mais elevada para atingir o nível suficiente de forma aguda na circulação, e, em seguida, continuar com as doses mais baixas com curtos intervalos de tempo para manter a concentração eficaz

Métodos

Métodos

• Morfina: foi usada exclusivamente como opiáceo.

o Dose de morfina foi calculada como a dose cumulativa

administrada durante o período de UTIN por paciente.

• Sem outras alterações no protocolo de NICU

durante o período de estudo.

Métodos

• Durante o período de estudo, o manejo não farmacológico da dor e a

avaliação da dor foram prioridade na UTIN.

• Intervenções não farmacológicas: aconchego facilitado, cuidado pele-a-

pele (Canguru) e ‘fraldinhas’ – Chupetas, glicose oral (20%), e

posicionamento do corpo foram usados rotineiramente.

• Outros cuidados: escurecimento das luzes, evitar o barulho e o manuseio

excessivo do recém-nascido.

Métodos

• Os sinais de dor foram rastreados usando a Escala de Avaliação de Dor

Aguda Neonatal e Infantil (NIAPAS).17

o É uma escala multidimensional da dor projetada para uso na UTIN.

o Inclui 5 indicadores comportamentais e 3 fisiológicos (pontuação total de 18).

o A idade gestacional foi sempre considerada.

o Neonatos conectados a monitores foram avaliados quanto alterações na

frequência cardíaca e saturação de oxigênio.

o As pontuações foram registrados antes e depois de manusear (por exemplo,

limpeza, trocar fraldas, etc.) ou dos procedimentos, e quando medicação para

a dor foi dada.

Métodos

• Com NIAPAS, a dor ou desconforto foi classificada:

o Nenhuma dor / dor leve (escores 0-5);

o Moderado (escores 6-9);

o Dor intensa (escores ≥ 10).

o Pontuação > 5: necessidade de manejo farmacológico da dor. *Nem toda pontuação > de 5

resultou em medicação para a dor.

o Protocolo: pontuação entre 5 e 10, primeiro as enfermeiras faziam um esforço para aliviar a

dor e desconforto usando os métodos não farmacológicos.

• A decisão de medicação foi feita individualmente, por vezes, após consulta do

médico.

• Moderada a grave displasia broncopulmonar foi diagnosticado com 36 semanas de idade pós-concepção usando a definição fisiológica.18

• Hemorragia intraventricular foi definido com base no ultrasom semanal18.

• A enterocolite necrosante (ECN) graus 2-3 foi como já descrita20.

• Persistência do canal arterial patente (PCA) foi definida como a exigência do uso de ibuprofeno para o fechamento farmacológico ou ligação.21

• Sinais de PCA foram examinados pelo ecocardiograma depois do nascimento das crianças muito prematuras

Métodos

• PCA SIGNIFICATIVA foi diagnosticada como shunt da esquerda para a direita com sinais de estresse hemodinâmico:

-Átrio Esquerdo/Aorta:>1,3 -Taquicardia, ou elevada diferença de pressão sistólica e diastólica -Persistente desconforto respiratório • O tamanho da PCA foi medida como:diâmetro do canal arterial /

diâmetro do ramo esquerdo da artéria pulmonar• A PCA foi tratada com um curso de ibuprofeno intravenoso que foi

repetido uma vez, se necessário.• O fechamento cirúrgico da PCA foi realizada quando o ibuprofeno não foi eficaz ou contra-indicado. O fechamento da PCA foi determinado pela

ecocardiografia. Os mais altos níveis de bilirrubina foram selecionados para o possível

efeito de paracetamol na função hepática

Métodos

Métodos

o Doses necessárias de paracetamol e morfina;

o Pontuação NIAPAS;

o Número de dias até a alta da UTIN;

o Número de apneias durante a permanência na UTIN;

o Dias de ventilação de mecânica.

• Banco de dados do paciente da UTIN e Centricity Critical Care Clinisoft, e

revistos com o software Crystal Reports XI (SAP Finland Oy, Espoo,

Finlândia).

Dados colhidos

Métodos

• As análises estatísticas foram realizadas utilizando o “PASW Statistics 18”.

o Variáveis contínuas: t-test e o teste não paramétrico de Mann-Whitney U-test.

o Variáveis dicotômicas: teste quiquadrado

• As correlações foram calculadas utilizando o teste de coeficiente de

correlação de Pearson.

• A significância foi estabelecida em P <0,05.

Resultados

• Não há diferenças significantes nas características clínicas e demográficas

entre os dois grupos, o nível mais alto de bilirrubina, que ocorreu mais no

grupo controle (Tabela I)

ResultadosTable I. Clinical and demographic characteristics

Paracetamol group Comparison group

Characteristics (n = 108) (n = 110) P value

Male, n (%) 61 (56) 70 (64) .28

Antenatal steroids, n % 93 (86) 89 (81) .93

NEC, n (%) 0 1 (0.9) .32

RDS, n (%) 75 (69) 64 (58) .21

Need for mechanical ventilation, n (%)

85 (79) 78 (71) .19

Duration of mechanical ventilation, d

3.3 (7.1) 4.1 (9.4) .57

Median (range) 1.0 (0-45) 1.0 (0-52)

Apneas, n 32 (61) 30 (53) .93

Highest bilirubin, mmol/L 149 (26) 157 (25) .015

Surgery during NICU stay, n (%)

3 (2.8) 8 (8.2) .12

IVH grade 3-4, n (%) 4 (3.7) 2 (1.8) .42

BPD grade 2-3, n (%) 11 (10.2) 6 (5.5) .25

Resultados

• O grupo que recebeu paracetamol, recebeu, significativamente, menores doses de morfina que o grupo controle;

• Nos dois grupos, a baixa pontuação no NIAPAS indicou necessidade de terapia para dor, sem diferença entre os grupos;

• Três RN expostos ao paracetamol e 8 do grupo controle necessitaram cirurgia durante a internação, o que pode explicar a maior necessidade de medicação para dor. No entanto, após retirados do estudo, os RN que se submeteram a cirurgia, a diferença entre os dois grupos da dosagem cumulativa de morfina se manteve significativa. (Tabela II)

Resultados

Resultados

Tabela III. Correlação entre idade gestacional, peso ao nascer, e numero total doses medicamentosas dadas para dor

Paracetamol Morfina

Idade Gestacional - 0.399, P < .0001 - 0.268, P <.0001

Peso ao nascimento - 0.388, P < .0001 -0.135, P = 0.046

• Correlações significativas foram encontradas entre baixa idade

gestacional, baixo peso ao nascer, e número de doses administradas de

paracetamol ou morfina. (Tabela III)

Resultados

• RN que receberam paracetamol tiveram o tempo em ventilação mecânica similar

aos RN do grupo de comparação - controle: 3.25 (7.06) x 4.07 (9.40) dias (P = .57),

mediana 1.0 (0-45) x 1.0 (0-52), respectivamente.

• Não houve diferença significativa de registro de apnéias entre os grupos -

controle: 32.4 (60.8) x 30.0 (52.7) (P = .93).

• O nível de bilirrubina foi significativamente mais baixo no grupo que recebeu

paracetamol – controle: 149 (26) mmol/L x 157 (25) mmol/L, P = .015.

• 11 RN expostos ao paracetamol e 6 do grupo controle, necessitaram de oxigênio

suplementar na idade gestacional de 36 semanas (graus 2-3 de displasia

broncopulmonar)

• Grave hemorragia intraventricular (graus 3-4) foi diagnosticada em 4 RN

expostos ao Paracetamol e 2 RN do grupo controle (P = .42).

• Apenas 1 paciente (grupo controle), desenvolveu enterocolite necrosante.

A frequência de canal arterial patente foi significativamente mais baixo no

grupo que recebeu paracetamol - 15 (13.9%) do que no grupo controle -

34 (30.9%), P = .002.

• Anomalias congênitas ou genéticas foram encontradas em 3 (2.8%) dos

RN expostos ao paracetamol vs 2 (1.8%) controle P = .64.

• Seis RN do grupo paracetamol e 13 do controle faleceram durante a

internação, P = .10.

Resultados

Discussão

• De acordo com o presente estudo, a administração precoce de

paracetamol diminuiu, significativamente, o uso de morfina em

prematuros.

• Não foram detectados efeitos adversos.

• O uso de morfina continuou baixo mesmo após a exclusão dos

pacientes que necessitaram de procedimento cirúrgico.

Discussão• Se mantiveram inalteradas ao longo do estudo: os tratamento

concomitantes, a população alvo e as instalações físicas.

• Essa evidência é particularmente valiosa quando aplicada a estratégias de ventilação não-invasiva.

• Os resultados ainda precisam ser validados em uma população maior de pacientes e com um estudo randomizado.

• A administração de morfina teve com base a avaliação da dor com o uso de escalas.17

• A presente abordagem é de valor quando aplicada em estratégias de ventilação não invasiva

Discussão

• Como relatado anteriormente, a morfina não pareceu fornecer analgesia adequada para a dor

aguda em pré-termos que necessitaram de ventilação.22

(Morphine does not provide adequate analgesia for acute procedural pain among preterm neonates.

Carbajal R, Lenclen R, Jugie M, Paupe A, Barton BA, Anand KJ. Pediatrics. 2005 Jun;115(6):1494-500)

• A morfina, quando usada em prematuros, pode causar - a curto prazo - efeitos colaterais, incluindo

depressão respiratória, hipotensão, atraso no início da nutrição enteral plena, amento da

intolerância e abstinência.5-7

• A morfina pode ter efeitos graves a longo prazo sobre o desenvolvimento cognitivo dos lactentes.23

• Todos estes fatores, em conjunto com o aumento da uso de suporte respiratório não invasivo, dão

origem a uma importante necessidade de novos analgésicos com efeitos colaterais mínimos.

Discussão

• A farmacocinética de paracetamol foi estudado em prematuros.. A taxa de depuração depende do

peso do RN, aumentando gradualmente com o aumento da idade gestacional.13 Sendo um

composto solúvel em água, o volume de distribuição desta droga é alto no RN; com um dose de

ataque no RN se consegue mais rapidamente alcançar a concentração efetiva.24

• O efeito colateral mais grave do paracetamol é hepatotoxicidade, que resulta da produção de

reativos metabolitos pela citocromo hepático P450, como o N-acetyl-pbenzoquinone imine

(NAPQI).14

• No entanto, não tem sido relatado efeitos adversos com as doses usadas 11,26 e inclusive, com doses

altas (133 a 446mg/kg) . 27-29

• No entanto, altas doses de paracetamol administradas repetidas vezes em bebês nascidos a termo,

tem causado insuficiência hepática com encefalopatia. 30,31

Discussão

• O mecanismo de ação do paracetamol como analgésico permanece controverso. O paracetamol pode ter

efeitos centrais, mediados através de vias serotoninérgicas 32 e tem um influência metabólica ativa nos

receptores canabinóides.34 pode também inibir a síntese de prostaglandina no SNC33.

o O Paracetamol tem um efeito sobre o óxido nítrico, um neurotransmissor espinhal potencialmente envolvido na

nocicepção.8

• Paracetamol é tipicamente utilizado por via intravenosa para prematuros. As vias entérica e retal não são

bem descritas, sendo prejudicadas pela intolerância alimentar.

• A avaliação da dor em prematuros extremos é complicada. Recém nascidos com muito baixo peso ao

nascer e gestação de curta duração são susceptíveis a terem complicações graves e muitas vezes

necessitam de ventilação mecânica, necessitando de mais terapia analgésica (Tabela III).

o Por esse motivo, a necessidade de encontrar analgesias mais eficientes aumentou.

Discussão

• A interpretação dos sintomas de dor nos muito prematuros é um desafio,

e é por isso que os sinais de dor devem ser continuamente avaliados com

o auxilio de escalas de dor.

• Existem vários tipos de escala de dor neonatal disponíveis. No entanto,

elas raramente são utilizados na rotina clínica, uma vez que não são muito

práticas.35 No presente estudo foi utilizada a escala de dor NIAPAS17, que

foi desenvolvida com o objetivo de facilitar o uso de tais escalas na prática

clínica.

Discussão• O paracetamol endovenoso pode ser uma eficiente medicação para a dor para bebês prematuros, logo

após o nascimento. No entanto, o estudo tem limitações (análise retrospectiva de uma coorte antes e

após a introdução na prática clínica do paracetamol endovenoso ). O alívio da dor pode afetar a

interpretação dos sintomas, mesmo quando são utilizadas as escalas de dor.

• O uso do paracetamol foi associado a diminuição do da incidência de PCA, como previamente relatada

(após a introdução do paracetamol, a incidência de PCA diminuiu de 30,7% para 14,7% (p = 0,008). 36

• Early paracetamol treatment associated with lowered risk of persistent ductus arteriosus in very preterm infants.

• Aikio O, Härkin P, Saarela T, Hallman M.• J Matern Fetal Neonatal Med. 2014 Aug;27(12):1252-6.

• Os autores concluem que houve uma diminuição significativa no uso de morfina após a introdução de

paracetamol endovenoso precoce de prematuros extremos.

• Paracetamol pode ser analgésico eficiente, com muito baixa toxicidade e poucos efeitos secundários.

Ensaios clínicos randomizados são necessários para estabelecer a eficácia e segurança.

Conclusão

• Os autores concluem que houve uma diminuição

significativa no uso de morfina após a introdução

de paracetamol endovenoso precoce de em recém-

nascidos muito prematuros

• Paracetamol pode ser analgésico eficiente, com

muito baixa toxicidade e poucos efeitos

secundários. Ensaios clínicos randomizados são

necessários para estabelecer a eficácia e segurança.

ABSTRACT

Nota do Editor do site, Dr. Paulo R. Margotto

Consultem também! Aqui e Agora!Paracetamol na Neonatologia

Sedoanalgesia

• Houve fechamento do hsDAP (canal arterial hemodinamicamente significativo) após cursos de paracetamol IV em todos os pacientes– 70% dos casos responderam a um único curso da droga

• Nível sérico de paracetamol no 1°, 2° e 3° dias foram normais em todos os pacientes: 7.3 (12-28); 15.5 (10-25.2); 14.7 (9-20.2)

• Níveis séricos de enzimas hepáticas foram normais em todos os pacientes

• Não foram observados efeitos colaterais atribuídos à medicação• Mecanismo de ação incerto: possivelmente por inibição da prostaglandina

sintetase (parece atuar no segmento da peroxidase, reduzindo a concentração local de peróxido)

• O tratamento com paracetamol IV foi iniciado a 15mg/kg/dose de 6/6horas (60mg/kg/dia) por 3 dias seguido de avaliação ecocardiográfica em 3 dias.– Em caso de persistência do DAP, era feito novo curso de 3 dias de paracetamol IV

Tratamento do ducto arterioso patente com paracetamol intravenoso em recém-nascido de extremo

baixo pesoAutor(es): Oncel MY et al. Apresentação: Felipe Bozi,

Murilo Meireles, Lizieux Fernandes, Paulo R. Margotto

2013

• Em 5 dos 6 pacientes o ducto fechou com paracetamol IV com dose menor: 10mg/kg/dose de 8/8 horas por 3 dias

• Estudos farmacocinéticos com administração IV, supositório e oral mostraram que a meia vida do paracetamol é mais longa em prematuros. Portanto é possivel ajustar a dose ou o intervalo nestes bebês.

Paracetamol intravenoso para ducto arterioso patente em crianças prematuras- uma dose menor também é eficienteAutor(es): Tekgunduz KS et al. Apresentação: Felipe Bozi; Murilo Meireles; Lizieux Fernandes, Paulo R. Margotto

2013

• O estudo recente de Oncel et al comparou o paracetamol oral com o ibuprofeno oral e não houve diferença entre os grupos quanto às taxas de fechamento, de retratamento e de reabertura do canal arterial, assim como funções renais e hepáticas. Qual seria o mecanismo de ação? A Prostaglandin syntetase tem componentes ciclooxigenase (COX) e peroxidase (POX) que operam em sítios ativos distintos com diferentes atividades catalíticas;a ciclooxigenase cataliza o começo da síntese de prostanóide a partir do ácido aracdônico; o ibuprofeno e indometacina competem com o ácido aracdônico pelos sítios ativos da cicloxigenase; já o paracetamol parece atuar no segmento da peroxidase, reduzindo a concentração local de peróxido. Acreditamos que o paracetamol possa vir a constituir uma opção terapêutica em situações em que DEVEMOS fechar o canal arterial (presença de hemorragia pulmonar, pressão arterial de difícil controle, altos parâmetros no ventilador), mas situações nos impossibilitam de usar o ibuprofeno oral (medicação que habitualmente usamos) como má digestibilidade, além de presença de trombocitopenia (<1000.000/mm3), enterocolite necrosante, insuficiência renal, hemorragia intraventricular, hiperbilirrubinemia.

Doses usadas– Paracetamol 15 mg/kg/dose de 6/6h durante 3 dias

– Ibuprofeno na dose inicial de 10 mg/kg e duas doses de 5 mg/kg nos próximos 2 dias,com intervalo de 24 horas

Paracetamol oral versus ibuprofeno oral no manuseio do ductus arteriosus em recém-nascidos pré-termos: ensaio controlado

randomizado Autor(es): Oncel MY, Yurttutan S, Endeve O et al. Apresentação: Camila

Rodrigues, Isabela Lobo, Karine Frausino, Márcia Pimentel de Castro, Paulo R. Margotto

2014

Early paracetamol treatment associated with lowered risk of persistent ductus arteriosus in very preterm infants.

Aikio O, Härkin P, Saarela T, Hallman M.J Matern Fetal Neonatal Med. 2014 Aug;27(12):1252-6.

• Em 102 RN<32 semanas com menos de 3 dias receberam paracetamol EV durante a terapia precoce respiratória na dose de: ataque de 20mg/kg, seguido por 7,5mg/kg/dose de 6/6 horas.

• 88 RN<32 semanas constituíram o grupo controle.• Após a introdução do paracetamol, a incidência de

PCA diminuiu de 30,7% para 14,7% (p = 0,008). O tratamento com Ibuprofeno ocorreu em 15 RN que receberam paracetamol e em a 26 crianças do grupo controle (p = 0,013).

2014

Acreditamos que o paracetamol possa vir a constituir uma opção terapêutica em situações em que DEVEMOS fechar o canal arterial (presença de hemorragia pulmonar, pressão arterial de difícil controle, altos parâmetros no ventilador), mas situações nos impossibilita de usar o ibuprofeno oral (medicação que habitualmente usamos) como má digestibilidade, além de presença de trombocitopenia (<100.000/mm3), enterocolite necrosante, insuficiência renal, hemorragia intraventricular, hiperbilirrubinemia, uso de corticosteróide (risco de perfuração intestinal) e em situações em que não houve resposta ao ibuprofeno e

antes da indicação cirúrgica (Paracetamol therapy for patent ductus arteriosus in premature infants: a chance before surgical ligation.Ozdemir OM, Doğan M, Küçüktaşçı K, Ergin H, Sahin O.Pediatr Cardiol. 2014 Feb;35(2):276-9).

No entanto, qual dose? Certamente 60mg/kg/dia (15 mg/kg/dose de 6/6 h) não deve ser a escolha; (30mg/kg/dia:10mg/kg/dose 8/8 h se aproxima das doses recomendadas de paracetamol para RN a termo)

Evidentemente são necessários mais estudos para a definição de melhor dose (eficácia e segurança). Aguardamos!

Então, ....

Paulo R. Margotto

Cirurgia Dor: consequência inevitável. Faltam mais estudos• Lesão tecidual: profunda resposta fisiológica• Controle da dor: melhora dos resultados no pós-operatório (PO)• Aliviar o estresse e a dor pré-operatória RN estressado, não vestido, hipotérmico, superestimulado pelo barrulho, e

luz e com experiência da dor altos níveis de hormônios da adrenal (cortical como medular) mais suceptíveis ao estresse e complicações no

PO)• Uso de glicose oral no PO de pequenas cirurgias

• Paracetamol: (via oral): Inibem a ação das prostaglandinas e do tromboxane, liberados durante a agressão tecidual

10-15 mg/kg- RN a termo (cada 6-8hs) 10 mg/kg - RN prematuro (cada 8-12hs)

EV: 20mg/kg, seguido de 10mg/kg/dose cada 6 hs (32-44 semanas)-10mg/ml)

-não afeta a temperatura nos normotérmicos; nos febris: queda de 0,8 nas 1ras 2 hs

Sedoanalgesia na UTI Neonatal (IX Simpósio de Perinatologia, 12-14 de agosto de 2015, Fortaleza, CE)

Autor(es): Paulo R. Margotto

• A dor e estresse repetitivo não tratados podem prejudicar o cérebro imaturo e têm efeitos de curto e longo prazo.

• Apesar de analgesia adequada poder prevenir os efeitos da dor nestes pacientes mais vulneráveis , o uso de analgésicos está ainda sob debate.

• Os ensaios clínicos não fornecem provas suficientes para uso de rotina de morfina no recém-nascido pré-termos.

• A hipótese do estudo é que a exposição a dor resulta em degeneração de células cerebrais do rato neonatal e que o

tratamento preventivo destas animais com morfina protege seus cérebros.

O desfecho primário deste estudo é o efeito da dor, morfina e da sua associação na neurodegeneração medido

como o número de células apoptóticas.

Effects of repetitive exposure to pain and morphine treatment on the neonatal rat brain.

Dührsen L, Simons SH, Dzietko M, Genz K, Bendix I, Boos V, Sifringer M, Tibboel D, Felderhoff-Mueser U.

Neonatology. 2013;103(1):35-43

• Tanto a dor neonatal e exposição de opióides são importantes fatores que podem influenciar nas vias sistema nervoso central e na sobrevivência celular

• No presente estudo, os autores demonstraram morte celular em cérebros de ratos neonatais submetidos a moderada e grave dor. Este dano provavelmente consiste em neuronal apoptose como mostrado na análise dos cortes histológicos cerebrais .

• A dor intensa também alterou a expressão das proteínas importantes no neurodesenvolvimento

• Há uma relação dose-dependente entre estresse e os danos neuronal.

• Morfina parece proteger o cérebro nos primeiros 3 dias de grave dor repetitiva e por 5 dias de dor moderada repetitiva. Assim, a morfina parece proteger o cérebro até um certo limite!

• No entanto, não há evidência clínica, em humanos, de efeitos benéficos a longo prazo com o uso de morfina para o cuidado neonatal diário

• Opióides parecem ter efeitos diferentes, na presença ou ausência de dor.

• Em estudos com roedores, onde os animais com certeza estavam com dor, a morfina impediu algumas mudanças no sistema nociceptivo neonatal causada pela dor

NO ENTANTO: na ausência de dor, os opióides têm sido mostrados neurotóxicos e podem prejudicar o desenvolvimento cognitivo e comportamental

• O cérebro do recém-nascido prematuro é a extremamente vulnerável com enorme potencial de lesão a estímulos dolorosos e estressantes repetitivos (Brummelte S, et al. Procedural pain and brain development in premature newborns. Ann Neurol 2012; 71: 385–396)

• Mesmo hoje em dia, o tratamento neonatal de cuidados intensivos está relacionado a procedimentos dolorosos freqüentemente inevitáveis e estresse e muitas vezes sem terapêutica farmacológica analgésica.

• Os ensaios clínicos não mostraram efeitos benéficos, mas efeitos, tais como hipotensão e ventilação prolongada com o uso rotineiro de morfina durante a ventilação artificial Portanto, o tratamento opióide não faz mais parte rotineira dos

recém-nascidos ventilados

• O atual tratamento da dor neonatal se concentra em abordagens individualizadas farmacológicas e não farmacológicas

Como os opióides parecem ter diferentes efeitos na presença ou ausência de dor, um dos principais desafios

clínicos é identificar quando um prematuro realmente está com dor.

• É de grande importância para ambos clínicos e pesquisadores explorarem ainda mais esta importante área de pesquisa

• A eficácia de morfina na redução da dor no neonatal em animais já foi demonstrada.

• Embora os mecanismos inibitórios descendentes ainda não estejam completamente formados até a terceira semana de vida, a morfina e outros opióides agonistas do receptor são analgésicos eficazes durante o início do período neonatal, devido à presença de receptores de opióides espinhais desde o nascimento.

• Resultados de estudos em animais indicam que a precoce exposição à morfina leva ao desenvolvimento de uma alteração da resposta analgésica opióide que pode ser expressa na vida adulta.

• Embora tais efeitos sejam descritos na literatura, os mecanismos precisos que fundamentam as consequências a longo prazo do uso crônico de opióides no período neonatal não foram completamente investigados

Morphine exposure in early life increases nociceptive behavior in a rat formalin tonic pain model in adult life.

Rozisky JR, Medeiros LF, Adachi LS, Espinosa J, de Souza A, Neto AS, Bonan CD, Caumo W, Torres IL.

Brain Res. 2011 Jan 7;1367:122-9 ARTIGO INTEGRAL!

• Considerando a relevância do tema, o objetivo deste estudo foi investigar se o uso repetitivo da morfina no início da vida (1 vez ao dia por 7 dias em ratos de 8 dias de vida) altera a dor neurogênica e inflamatória no curto (P16), médio (P30) e longo prazo (P60).

• Os autores usaram o teste da formalina para investigar os possíveis mecanismos envolvidos nestas alterações.

• O grupo da morfina mostrou nenhuma mudança na resposta nociceptiva em P16, mas em P60 e P30, a resposta nociceptiva resposta foi aumentada.

• O aumento da resposta nociceptiva foi completamente revertida pela ketamina, e parcialmente pela indometacina

• Estes resultados indicam que, a exposição à morfina no início da vida provoca um aumento na resposta nociceptiva na vida adulta.

• É possível que este limiar nociceptivo mais baixo é devido ao neuroadaptações em circuitos nociceptivos, tais como o

sistema glutamatérgico

Há atualmente há uma preocupação com o uso da morfina na analgesia e na ventilação dos RN pré-termos. Por que esta preocupação? Anand KJ e cl publicaram no Lancet 2004; 363:1673-1682 (Effects of morphine analgesia in ventilated preterm neonates: primary outcomes from the NEOPAIN randomised trial), um estudo envolvendo 898 RN (23 a 32 semanas de gestação). Doze Centros nos EUA e 4 Centros na Europa participaram deste ensaio randomizado. É o maior número de RN que se tem estudado abordando esta área. A morfina foi usada como analgésico nestes RN pré-termos ventilados. Este ensaio foi chamado de NEOPAIN (Neurologic Outcomes and Preemptive Analgesia in Neonates). Os objetivos a serem avaliados foram: óbito neonatal e hemorragia intraventricular e leucomalácia periventricular. Houve diminuição da dor nestes bebês. Não houve diferença entre os grupos quanto ao óbito, hemorragia intraventricular e leucomalácia periventricular. Houve uma tendência, em determinadas idades gestacionais ao aumento da leucomalácia periventricular no grupo morfina. A morfina, então não foi exatamente boa neste caso. Os RN pagaram para ter o alívio da dor: os que receberam morfina tiveram mais hipotensão (após uma dose-carga, ou mesmo durante a infusão da droga, principalmente nos neonatos entre 23-26 semanas de idade gestacional. Hall RW, et al. Morphyne, hipotension, and adverse outcome among preterm neonates: who´s to blame? Secondary results from NEOPAIN trial. Pediatrics 2005 May;115:1351-9), maior duração da ventilação, tempo maior de utilização de nutrição parenteral. Assim, a morfina diminui o escore de dor, mas aumenta a hipotensão, prolonga a ventilação e aumenta a intolerância alimentar. Há um preço a se pagar. O que mais preocupou foi o uso de morfina de “rótulo aberto” (a morfina era administrada, independente do grupo morfina ou placebo se o médico percebesse que o RN estivesse sentindo dor; é uma dose adicional de morfina). Os RN que estavam no grupo de morfina, receberam menos reforço de morfina, pois já estavam recebendo. Ao se observar o resultado foi assustador: os RN do grupo morfina que receberam dose adicional apresentaram significativamente maior incidência de severa hemorragia intraventricular (19% versus 9% (p=0,0024), ou seja, uma duplicação; a hemorragia intraventricular grave no grupo placebo foi de 4% versus 16% no rótulo aberto.

Analgesia e sedação do recém-nascidoAutor(es): Jacob V. Aranda (EUA). Realizado por Paulo R.

Margotto

2005

• Morfina: usada há centenas de anos, desde 1600 nos adultos. Nos RN, é um analgésico potente, tem um efeito sedativo, libera histamina com risco de hipotensão. Pode levar a constipação intestinal, resíduos gástricos, intolerância alimentar e a retirada tem que ser lenta. O estudo de Anand et al de 2000, mostrou que nos grupos que só receberam morfina e placebo, ficamos preocupados, pois aumentou um pouco o óbito e no grupo da morfina, aumentou 3x a hemorragia intraventricular e quase dobrou o número de pior prognóstico (morte ou hemorragia intraventricular ou leucomalácia). No placebo contaminado, dobra o óbito, quintuplica a hemorragia intraventricular, dobra a leucomalácia periventricular e dobra o pior prognóstico. O trabalho foi feito para mostrar que a morfina era protetora e mostrou que pode haver uma piora do prognóstico com o uso da morfina. Os autores foram estudar porque isto ocorreu: entre várias hipóteses, a morfina leva a hipotensão nas primeiras 72 horas e a hipotensão piora a hemorragia intraventricular e está associada ao óbito (Effects of morphine analgesia in ventilated preterm neonates: primary outcomes from the NEOPAIN randomised trial. Anand KJ, Hall RW, Desai N, Shephard B, Bergqvist LL, Young TE, Boyle EM, Carbajal R, Bhutani VK, Moore MB, Kronsberg SS, Barton BA; NEOPAIN Trial Investigators Group. Lancet. 2004 May 22;363(9422):1673-82)

Assim, individualizar os opióides e ser iniciar somente após a estabilização hemodinâmica da criança. Os opióides não podem entrar na receita de bolo: intubou é igual à fentanil. Isto não pode ocorrer mais. Primeiro temos que ter certeza que o RN está estável hemodinâmico e somente na presença de dor, vamos introduzir o opióde. Caso contrário, vamos piorar o prognóstico do RN

XX Congresso Brasileiro de Perinatologia (Rio de Janeiro, 21-24/11/2010): Estresse e dor no recém-nascido: estamos atuando?Autor(es): Ruth Guinsburg (SP). Realizado por Paulo R. Margotto

2010

• -Fentanil: é o mais usado no Brasil, pois tem menor efeito hemodinâmico, tem pouco efeito sedativo e tem, como vantagem em relação à morfina, porque ocasiona menos hipotensão e menos tolerância. Toda retirada deve ser lenta. Será que o fentanil está associado a este prognóstico ruim como a morfina? Santa ignorância a nossa! Não há estudo grande o suficiente para demonstrar a segurança do fentanil. Do ponto de vista fisiopatológico, temos alguma segurança e orientamos, introduzir o fentanil após a estabilização hemodinâmica do RN. As metanálises do fentanil em ventilação mecânica demonstraram: diminui o escore de dor, leva à discreta bradicardia e aumenta a necessidade de parâmetros ventilatórios (Analgesia and sedation during mechanical ventilation in neonates.Aranda JV, Carlo W, Hummel P, Thomas R, Lehr VT, Anand KJ.Clin Ther. 2005 Jun;27(6):877-99. Review). Usar com cuidado, sabendo a hora de começar e sabendo a hora de retirar com o uso das Escalas de dor e com o bebe sempre estável do ponto de vista hemodinâmico.• Lembre-se que as evidências mudam em decorrer do tempo, pois se não

validarmos nossas condutas podemos causar mais mal do que bem para o recém-nascido

Portanto....É importante que saibamos avaliar as consequências

clínicas de tudo o que fazemos, pois tratamos de cérebros na UTI Neonatal, principalmente relacionadas

com a precoce administração de opióides.Os estudos finlandês de Antti Härmä et al (2015) e de Rozisky JR et al da Universidade Federal do Rio Grande

do Sul (2011) sugerem a necessidade de um novo projeto de agentes que podem alterar as mudanças

neuroplásticas induzidas pelos opiáceosA exposição à morfina no início da vida provoca um

aumento na resposta nociceptiva na vida adulta!

Paulo R. Margotto

UTI NEONATAL: SALA DE INTENSODESENVOLVIMENTO CEREBRAL!

ME RESPEITEM! Só temos um cérebro!

Pense agoraem tudo isso...Vou ficar de olho!

...amanhã sereium adulto!Quero ser feliz!

Na UTI Neonatal cuidamos de cérebros!

Margotto, PR

-O Cuidado Intensivo é uma experiência dolorosa com repercussões no amanhã para o RN prematuro

-Devemos estar atentos ao intenso desenvolvimento cerebral que está ocorrendonestes prematuros

Devemos ser facilitadores nesta difícil travessia:-ser menos invasivos

-propiciar ambiente sem ruído, sem luz excessiva-menos agressivos nas drogas

A DIFERENÇA ESTÁ NO AMANHÃ: SÃO INDIVÍDUOS COM POTENCIALDE 70-80 ANOS DE VIDA!

Margotto, PR

Resumindo...• Já é do nosso conhecimento dos efeitos adversos dos opióides, principalmente a morfina

(apnéia, hipotensão, atraso para alcançar a nutrição enteral plena, intolerância, abstinência e lesão cerebral) e ainda, principalmente se usados na ausência de dor, os opióides tem sido mostrados neurotóxicos, podendo prejudicar o desenvolvimento cognitivo e comportamental). O presente estudo avaliou se a terapia com paracetamol endovenoso iniciada logo após o nascimento foi eficaz na diminuição da dor, assim como avaliou a necessidade de morfina, sendo usada uma escala para dor. O grupo que recebeu paracetamol, recebeu, significativamente, menores doses de morfina que o grupo controle. Interessante foi significativamente menor a frequência de canal arterial patente no grupo que recebeu paracetamol - 15 (13.9%) do que no grupo controle - 34 (30.9%), P = .002. Nos links, estudos recentes sobre o uso do paracetamol no fechamento do canal arterial. O mecanismo de ação do paracetamol como analgésico permanece controverso. O paracetamol pode ter efeitos centrais, mediados através de vias serotoninérgicas e tem uma influência metabólica ativa nos receptores canabinóides. Pode também inibir a síntese de prostaglandina no SNC e tem efeito sobre o óxido nítrico, um neurotransmissor espinhal potencialmente envolvido na nocicepção. Assim, o paracetamol pode ser analgésico eficiente, com muito baixa toxicidade e poucos efeitos secundários. O presente estudo vem de encontro com os resultados do estudo de Rozisky JR (Rio Grande do Sul) que, ao mostrarem que a exposição à morfina no início da vida provoca um aumento na resposta nociceptiva na vida adulta, sugere a necessidade de um novo projeto de agentes que possam alterar as mudanças neuroplástcias induzidas pelos opiáceos. É importante que saibamos avaliar as consequências clínicas de tudo que fazemos, principalmente relacionadas com a precoce administração de opióides, pois tratamos de cérebros na UTI Neonatal.

Paulo R. Margotto

Ddos Guilherme, (Dr. Paulo R. Margotto), Carolina Almeida, Paula Nascimento, Ane Wachholz , Marcela Barra e Pedro Figueiredo