SÍNDROME DE GORLINMarcella Rezende Miranda20071130102Genética II

INTRODUÇÃO

Primeiro relato feito por Jarish em 1894, mas manifestações claramente definidas por Gorlin e Goltz em 1960

Sinônimos: Síndrome do nevo basocelular, Síndrome de Gorlin-Goltz, Síndrome dos Carcinomas Basocelulares Múltiplos

EPIDEMIOLOGIA

Prevalência estimada entre 1/57.000 (Inglaterra) e 1/256.000 (Austrália) pessoas

Mais comum em brancos, sem sofrer alteração com o gênero (homem 1:1 mulher)

Incidência: infância (2 anos de vida), segunda e terceira décadas de vida

ETIOLOGIA Síndrome hereditária de transmissão

autossômica dominante

Alta penetrância e expressividade variável

Mutação do gene PTCH 1 (Drosophila - homólogo remendado 1) – um gene supressor tumoral localizado no cromossomo 9q22.3

Proteína homólogo remendado 1 (proteína Patched-1)

Gene PTCH 1 codifica proteína remendado homólogo 1 → receptor para proteína Sonic hedgehog (SHH), uma molécula secretada implicada na formação de estruturas embrionárias e tumorigênese → proteína remendado (complexo com SHH) reprime atividade de sinalização do co-receptor Smoothened (SMOH) → inibe proliferação descontrolada de células → supressão de tumor

QUADRO CLÍNICO Aparência:

Macrocefaliarelevo da testa características faciais grosseiras milia faciaisombros declive atraso no desenvolvimento motor

Alterações congênitas: anomalias esqueléticas identificadas nas radiografias

defeitos esqueléticos graves resultantes de múltiplas costelas / anomalias vertebrais

calcificação ectópica, principalmente em foice cerebral

fissura lábio / palato anomalias oculares (5%): estrabismo,

catarata, quisto orbital, microftalmia, alterações pigmentares da retina do epitélio

polidactilia

Meduloblastoma Ceratocistos de mandíbula Carcinoma basocelular (CBC) Outras manifestações cutâneas:

cistos Meibomius nas pálpebrascistos sebáceos e cistos dermóides marcas na pele (especialmente em torno do

pescoço)

Outros tumores:fibromas cardíacos e ovarianosrabdomiomaslinfomas e meningiomas (raros)

DIAGNÓSTICO CLÍNICO

CRITÉRIOS MAIORES:1 - Carcinoma basocelular múltiplo (mais de

dois) antes dos 30 anos ou mais de 10 nevus basocelulares;

2 - Ceratocisto odontogênico (comprovação em histologia) ou cisto ósseo poliostótico;

3 - Pits plantares ou palmares (três ou mais);4 - Calcificação ectópica, lamelar ou precoce

(antes dos 20 anos) da falx cerebral e/ou cerebelar;5 - História familiar de síndrome do nevo

basocelular.

CRITÉRIOS MENORES:1 - Anomalias esqueléticas congênitas de

costelas e/ou vértebras na radiografia de tórax;2 - Macrocefalia (PC > p97);3 - Fibroma cardíaco ou ovariano;4 - Meduloblastoma;5 - Cistos linfomesentéricos ou pleural; 6 - Outras anomalias congênitas: fenda

palatina / lábio leporino, polidactilia, microftalmia, catarata, coloboma

TESTES GENÉTICOS Análise citogenética:

Pouco útil para diagnóstico translocações cromossômicas ou supressões

detectáveis no cromossomo 9

Teste genético molecular: Sequenciamento gênico: análise dos 23 éxons →

mutações em 50%-85% dos indivíduos com quadro clínico típico

Testes de deleção: supressões de éxons e de todo o gene em 6% dos indivíduos com síndrome do nevo basocelular. Testes usados: MLPA, PCR em tempo real, PCR quantitativo

DIAGNÓSTICO 2 critérios maiores e 1 critério menor ou 1

critério maior e 3 critérios menores

A identificação de uma mutação (nonsense, frameshift, eliminação/inserção, splice site) confirma o diagnóstico clínico da doença

A taxa de mutação detectada pode ser baixa em indivíduos com mutação de novo (mosaicismo somático) → a probabilidade de detectar uma mutação é maior se a pessoa testada é filho de um indivíduo afetado que tem características leves da doença

EXAMES COMPLEMENTARES Ultra-som de ovários

Ecocardiograma no 1º ano de vida

Radiografias: Crânio: AP e lateral “Orthopantogram” (exploração dentária

panorâmica da mandíbula com raios-x) Radiografia de tórax Raio-X da coluna

DIAGNÓSTICOS DIFERENCIAIS CBCs:

Tricoepiteliomas, milia, e cilindromas Síndrome de Bazex Síndrome de Rombo Herança autossômica dominante de múltiplos

carcinomas basocelulares, na ausência de outras características

Causas adquiridas (exposição ao arsênico)

Macrocefalia: Síndrome de Sotos Síndrome de Beckwith-Wiedemann

MANEJO / TRATAMENTO Excisão cirúrgica para ceratocistos

identificados no início da vida Tratamento precoce dos CBCs → cirurgia com

crioterapia , laser e/ou terapia fotodinâmica Preservação do tecido ovariano → fibromas

ovarianos sempre requerem tratamento cirúrgico

Tratamento sistêmico com retinóides Tratamento tópico com 5-fluorouracil

(Efudex®) ou imiquimod para CBC superficial multicêntrico

Aconselhamento genético

VIGILÂNCIA Acompanhamento da circunferência da

cabeça durante a infância Avaliação do desenvolvimento e do exame

físico de 6 em 6 meses nos primeiros anos de vida (aumento do risco de meduloblastoma) → Evitar TC

Em maiores de 8 anos de idade: “orthopantogram” a cada 12-18 meses para identificar ceratocistos maxilares

Exame da pele, pelo menos anualmente

PREVENÇÃO Evitar exposição excessiva ao sol Evitar uso de radioterapia → risco de

desenvolvimento de múltiplos CBCs na área tratada

ACONSELHAMENTO GENÉTICO Pais de um probando:

Cerca de 70%-80% dos indivíduos diagnosticados com NEBCS têm um dos pais afetado

Cerca de 20% a 30% dos probandos têm uma mutação de novo

Avaliação detalhada dos pais de um probando com aparente mutação de novo, com teste genético molecular quando uma mutação no PTCH foi identificada no probando ou em outro membro da família afetado

Irmãos do probando: Se um dos pais do probando é afetado, o risco

para os irmãos é de 50% Quando os pais são clinicamente não afetados, o

risco para os irmãos de um probando parece ser baixa

Se a alteração gênica não pode ser detectada no DNA do pai, o risco para a doença é baixa, porém maior que o da população em geral (mosaicismo somático ou germinal)

Prole de um probando: Cada criança de um indivíduo afetado tem um

risco de 50% de herdar a mutação A descendência de um indivíduo com NEBCS

leve, causada por mosaicismo somático, pode ter um risco inferior a 50% de herdar a mutação gênica

Outros membros da família: Se um pai é afetado, os membros da família

dele/dela estão sob risco

Teste pré-natal: Análise de DNA extraído de células fetais por

amniocentese para gestações de risco → gestação de cerca de 15-18 semanas

Biópsia de vilo corial (BVC) → gestação de cerca de 10 a 12 semanas

A alteração gênica de um membro da família afetado deve ser identificada antes do teste pré-natal poder ser realizado

RELATO DE CASO EJRC, 53 anos, feminina, branca, queixa-se de duas

lesões cutâneas ulceradas, uma em dorso nasal e outra em região cervical. Paciente refere múltiplos nevos pigmentares, de surgimento na infância. Já foi submetida a inúmeros procedimentos ambulatoriais para ressecção de carcinomas basocelulares (CBC) da face, tronco e até mesmo da vulva, sendo que o primeiro CBC foi ressecado aos 25 anos de idade. Refere também outras 7 cirurgias prévias para ressecção de cistos de mandíbula, com histopatologia confirmando diagnóstico de queratocistos odontogênicos. Quando indagada sobre casos semelhantes na família, confirmou que sua mãe e seu filho também apresentam lesões cutâneas e problemas dentários.

Exame físico: 27 nevos pigmentares em face e tronco,

incluindo 2 lesões ulceradas, uma no nariz e outra na região cervical (Figura 1);

cifoescoliose importante (Figura 2); pectus carinatum (Figura 2); inúmeras depressões cutâneas palmo-plantares

bilateralmente (Figura 3); leve hipertelorismo, associado com alargamento

da raiz nasal (Figura 4); 4 lesões cutâneas foram ressecadas e todas

eram carcinomas basocelulares do tipo nodular.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS GeneReviews. Nevoid Basal Cell Carcinoma

Syndrome. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=gene&part=bcns

Síndrome do nevo basocelular. Relato de caso. http://www.acm.org.br/revista/pdf/artigos/682.pdf

http://images.google.com.br