SÍNDROME DE ANGÚSTIA RESPIRATÓRIA-NOVAS PERSPECTIVAS

Barreto, L. Regis, MD; Khairalla, Roberto, MD, Jerez, L. Fernando, MD, Oliva, Ana Beatriz

UTI SANTA CASA DE MISERICÓRDIA DE ITATIBA, FACULDADE DE MEDICINA SÃO LEOPOLDO MANDIC

SUMÁRIOA Síndrome de Angústia Respiratória Aguda (SARA) foi reconhecida pela primeira vez na década de 1960 como uma síndrome clínica de insuficiência respiratória aguda grave. Embora as definições foram recentemente revistas, as características consistentes são a gravidade da apresentação, a presença de hipoxemia grave e infiltrados pulmonares bilaterais [ 1 ]. É uma condição clínica devastadora com cerca de 200 000 novos casos identificados por ano nos Estados Unidos e uma taxa de letalidade de cerca de 30-40% [ 1 ]. Muitos que se recuperam desta experiência tem uma diminuição significativa na qualidade de vida a longo prazo, alterações fisiológicas e disfunção emocional [ 2 ]. Ao longo das últimas décadas muitas terapias novas foram avaliadas para o tratamento de ARDS, mas nenhuma provaram ser eficazes e estratégias de cuidados, assim, como de suporte, incluindo instituição de antibióticos, baixo volume corrente na ventilação mecânica, pronação, restrição hídrica continuam a ser os pilares da terapia [ 1 , 3 ]. Críticas de novas terapias têm destacado por desenho inadequado nos ensaios clínicos e condutas, e, mais recentemente inadequações do projeto pré-clínico e conduta, como razões para o fracasso do tratamento [ 4 - 6 ]. Os avanços recentes no estudo e no conhecimento das células tronco, permitiram que a terapia com células estaminais emergisse como um novo potencial terapêutico para o tratamento da SDRA. As células do estroma mesenquimal (MSCs) são imuno-moduladoras e estudos pré-clínicos em modelos animais de lesão pulmonar aguda (ALI) sugerem que as MSCs reduzem a inflamação, aumentam a reparação tecidual, aumentam a depuração do patógeno e reduzem morte [ 7 - 11 ]. Esta revisão sistemática foi conduzida para informar melhor a decisão de traduzir a terapia com MSC para ALI pré-clínico para um ensaio clínico humano. Pretendeu-se sistematicamente resumir todos os estudos pré-clínicos para examinar a eficácia deste tratamento em comparação com um grupo de controle doente, através de diferentes modelos de indução animal a ARDS / ALI. Observou-se a origem das MSC, fonte e preparação, bem como a relevância clínica dos modelos de ALI que levam a morte e o resultado do tratamento clinicamente relevante.

ABSTRACTThe Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) is a devastating clinical condition that is associated with a 30–40% risk of death, and significant long term morbidity for those who survive. Mesenchymal stromal cells (MSC) have emerged as a potential novel treatment as in pre-clinical models they have been shown to modulate inflammation (a major pathophysiological hallmark of ARDS) while enhancing bacterial clearance and reducing organ injury and death. A systematic search of MEDLINE, EMBASE, BIOSIS and Web of Science was performed to identify pre-clinical studies that examined the efficacy MSCs as compared to diseased controls for the treatment of Acute Lung Injury (ALI) (the pre-clinical correlate of human ARDS) on mortality, a clinically relevant outcome. We assessed study quality and pooled results using random effect meta-analysis. A total of 54 publications met our inclusion criteria of which17 (21experiments) reported mortality and were included analysis for overall mortality suggested the presence of publication bias. The results from our meta-analysis support that MSCs substantially reduce the odds of death in animal models of ALI but important reporting elements were suboptimal and limit the strength of our conclusions in the meta-analysis. Treatment with MSCs, as compared to controls, significantly decreased the overall odds of death in animals with ALI (Odds Ratio 0.24, 95% Confidence Interval 0.18–0.34, I2 8%). Efficacy was maintained across different types of animal models and means of ALI induction; MSC origin, source, route of administration and preparation; and the clinical relevance of the model (timing of MSC administration, administration of fluids and or antibiotics). Reporting of standard MSC characterization for experiments that used human MSCs and risks of bias was generally poor, and although not statistically significant, a funnel plot analysis for overall mortality suggested the presence of publication bias. The results from our meta-analysis support that MSCs substantially reduce the odds of death in animal models of ALI but important reporting elements were suboptimal and limit the strength of our conclusions.

Características do Estudo

Nossa pesquisa observou 3810 citações à tela. Após a triagem preliminar um total de 358 citações foram examinadas para a revisão do texto cheio; 54 publicações preencheram os critérios de elegibilidade pré-definidos e foram incluídos na revisão ( Fig 1 ) [ 7 , 10 - 62 ] Estes relatados 70 experimentos ( Tabela 1 ), dos quais 21 (de 17 publicações) relataram morte como desfecho primário e foram incluídos na meta-análise [. 7 , 10 , 15 - 18 , 29 , 31 , 32 , 34 , 37 , 41 , 43 , 44 , 46 , 47 , 59 ]

FIGURA 1

Table 1Summary of baseline characteristics.

Group Subgroup Analysis All Experiments (n = 70) N (%)

Experiments that Reported |Mortality (n = 21) N (%)

Animal Model Mouse 32 (46) 13 (62)

Rat 33 (47) 8 (38)

Rabbit 5 (7) 0 (0)

Gender Male 39 (56) 13 (62)

Female 16 (23) 5 (24)

Not reported 11 (16) 3 (14)

Mixed 4 (6) 0 (0)

ALI Experimental Model

Direct Infection/Inflammation

20 (29) 5 (24)

Indirect Infection/Inflammation

22 (31) 11 (52)

Direct Chemical Injury 7 (10) 2 (10)

Indirect Chemical Injury 7 (10) 2 (10)

Combination 1 (1) 1 (5)

Group Subgroup Analysis All Experiments (n = 70) N (%)

Experiments that Reported |Mortality (n = 21) N (%)

Trauma 6 (9) 0 (0)

Pulmonary ischemia/reperfusion

2 (3) 0 (0)

Ventilation 5 (7) 0 (0)

MSC Origin* Syngeneic 38 (54) 9 (43)

Xenogenic 26 (37) 9 (43)

Allogeneic 6 (9) 3 (14)

Autologous 2 (3) 1 (5)

MSC Source Bone Marrow 54 (77) 13 (62)

Adipose Tissue 8 (11) 3 (14)

Umbilical Cord 8 (11) 5 (24)

MSC Preparation Fresh# 17 (24) 4 (19)

Cryopreserved 3 (4) 2 (10)

Unclear 50 (71) 15 (71)

Route of Intratracheal 10 (14) 6 (29)

Group Subgroup Analysis All Experiments (n = 70) N (%)

Experiments that Reported |Mortality (n = 21) N (%)

Administration*

Intravenous 52 (74) 12 (57)

Intraperitoneal 4 (6) 3 (14)

OA 4 (6) 0 (0)

IPL 1 (1) 0 (0)

IM 2 (3) 0 (0)

Timing of Administration*

0 h 14 (20) 2 (10)

>0 h to ≤1 h 23 (33) 8 (38)

>1 – ≤6 h 23 (33) 11 (52)

>6 h 12 (17) 3 (14)

Multiple Times 10 (14) 0 (0)

Unclear 2 (3) 0 (0)

Not Reported 1 (1) 0 (0)

Resuscitation None 62 (89) 15 (71)

Group Subgroup Analysis All Experiments (n = 70) N (%)

Experiments that Reported |Mortality (n = 21) N (%)

Antibiotics 1 (1) 1 (5)

Fluid 5 (7) 3 (14)

Fluid and antibiotics 2 (3) 2 (10)

Control Group* Fibroblast 15 (21) 5 (24)

Cell 1 (1) 0 (0)

Normal saline 22 (31) 8 (38)

Phosphate buffered saline 28 (40) 9 (43)

Vehicle 7 (10) 1 (5)

Medium 4 (6) 2 (10)

Fibroblast Conditioned Media

1 (1) 0 (0)

Unclear 1 (1) 1 (5)

Nothing 9 (13) 1 (5)

*Percentages don’t equal 100% as some experiments are multi-arm#Fresh includes thawed and cultured MSCs, in addition to newly extracted MSC

Resumo das características da linha de base.

Dos 70 experimentos a maioria originária da Ásia (51%, n = 36) [ 10 , 12 , 15 - 18 , 20 - 22 , 26 - 28 , 32 - 35 , 37 - 39 , 43 , 48 , 49 , 52 - 56 , 58 - 60 , 62 ], com 27% (n = 19) da América do Norte [ 7 , 11 , 13 , 24 , 25 , 29 , 36 , 40 - 42 , 47 , 50 , 51 , 57 ], 11% (n = 8) da Europa [ 19 , 23 , 30 , 44 , 46 ], 4% (n = 3) da Austrália ou Nova Zelândia [ 14 , 45 ], e 6% (n = 4) a partir de uma colaboração entre os países (n = 2 Itália / Estados Unidos, n = 2 Canadá / Brasil) ( S1 Tabela ) [ 31 , 61 ]. Ratos e camundongos foram estudados em 47% (n = 33) [ 12 , 15 - 21 , 23 , 24 , 26 - 28 , 30 , 32 , 34 - 36 , 40 , 42 , 43 , 48 , 52 , 53 , 56 , 60 ] e 46% (n = 32) [ 7 , 10 , 11 , 13 , 14 , 22 , 25 , 29 , 31 , 33 , 37 , 41 , 44 - 47 , 49 - 51 , 57 - 59 , 61 ] de experiências, respectivamente, enquanto que 7% (n = 5) de ensaios foram realizados em coelhos [ 38 , 39 , 54 , 55 , 62 ]. Dois experimentos incluídos animais com sistemas imunes comprometidos (ratos com grave imuno-deficiencia combinada (SCID)) [ 14 , 45 ]. Vários métodos foram utilizados para induzir ALI nos animais. Estes incluíram direta (29%, n = 20) [ 7 , 10 , 11 , 13 , 21 , 22 , 25 , 29 , 33 , 37 , 49 , 50 , 55 , 57 , 58 , 61 ] e indireta (31%, n = 22) [ 12 , 15 , 17 , 31 , 32 , 34 , 40 - 42 , 46 , 47 , 51 - 53 , 59 , 61 ] infecção pulmonar ou inflamação direta (10%, n = 7) [ 14 , 43 - 45 , 48 , 56 ] e indireta (10%, n = 7) [ 18 , 20 , 26 , 28 , 60 ] indução química, trauma (9%, n = 6) [ 24 , 36 , 38 , 39 , 54 , 62 ], a indução pelo ventilador (7%, n = 5) [ 19 , 23 , 30 ], isquemia pulmonar e reperfusão (3%, n = 2) [ 27 , 35 ], e uma combinação dos métodos acima referidos (1%, n = 1) [ 16 ]. Dos 11 experimentos que eram infecciosas modelos pré-clínicos de ALI [ 7 , 10 , 11 , 17 , 31 , 41 , 46 , 47 , 59 ], 17% (n = 2) envolveram a administração de fluidos para os animais [ 41 , 59 ], 8% (n = 1) a administração de antibióticos [ 10 ], e 17% (n = 2) a administração de ambos os fluidos e antibióticos [ 41 , 47 ].

Para tratar ALI pré-clínica, a maioria dos experimentos (54%; n = 38) utilizaram MSCs singeneicos [ 7 , 16 , 19 - 30 , 32 - 34 , 38 , 39 , 41 , 43 , 48 - 51 , 54 , 56 , 57 , 61 , 62 ], e 37% (n = 26) usaram células xenogénicas [ 10 - 15 , 18 , 31 , 37 , 40 , 42 , 45 , 46 , 52 , 53 , 57 - 59 ], 9% (n = 6) células alogénicas [ 36 , 44 , 46 , 47 , 55 , 60 ], e 3% (N = 2) usaram MSCs autólogas [ 17 , 35 ]. A fonte de MSCs incluídos medula óssea (77%, n = 54) [ 7 , 11 , 13 , 14 , 16 , 19 de - 34 , 36 , 38 - 44 , 47 - 51 , 53 - 56 , 59 - 62 ], tecido adiposo (11%, n = 8) [ 12 , 17 , 35 , 46 , 52 , 57 , 58 ], e o cordão umbilical (11%, n = 8) [ 10 , 15 , 18 , 37 , 45 ]. MSCs foram mais frequentemente administrada como uma dose única (89%, n = 62) [ 7 , 10 - 16 , 18 - 29 de , 31 de - 34 , 36 - 56 , 58 - 62 ], e através de uma via intravenosa (74%, n = 52) [ 12 - 16 , 18 , 20 , 22 - 24 , 26 - 28 , 30 - 36 , 38 , 39 , 41 , 43 , 45 , 47 - 56 , 58 - 62 ]. Em 71% (n = 50) dos experimentos não ficou claro se as MSCs infundidos estavam frescas ou criopreservadas [ 7 , 10 , 12 , 15 , 16 , 19 - 30 , 32 - 34 , 36 - 39 , 43 - 49 , 51 - 56 , 58 - 62 ]; 24% (n = 17) indicaram que as células infundidas estavam frescas [ 11 , 13 , 14 , 17 , 31 , 35 , 40 - 42 , 50 , 57 ] e 4% (n = 3) indicaram que as células foram criopreservadas [ 18 ] . A dose de MSC administrada variou entre 5,0 x 10 4 e 3,6 x 10 7 . A maioria (84%, n = 59) das experiências incluíram MSC como braço da intervenção [ 7 , 10 - 19 de , 21 de - 45 , 48 - 52 , 54 - 56 , 58 - 62 ]. Onze (16%) dos experimentos incluíram mais do que um braço de MSC [ 13 , 18 , 20 , 32 , 46 , 47 , 53 , 57 ]. Solução salina tamponada com fosfato (40%, n = 28) [ 7 , 10 , 11 , 13 , 21 de - 23 de , 26 , 29 de - 31 de , 33 , 37 - 39 , 42 , 44 , 47 , 54 , 58 , 59 , 62 ] , Solução salina normal (31%, n = 22) [ 12 , 14 de - 18 , 34 , 36 , 41 , 45 , 49 , 50 , 52 , 55 , 61 ], e fibroblastos (21%, n = 15) [ 10 , 13 , 15 , 23 de - 25 , 29 de - 31 de , 45 , 47 , 51 ] foram os agentes de controle mais comuns utilizados nas experiências.

Risco de viés

Risco de viés [ 63 ] foi avaliada para os 21 experimentos que relataram morte e foram incluídos na meta-análise [ 7 , 10 , 15 - 18 , 29 , 31 , 32 , 34 , 37 , 41 , 43 , 44 , 46 , 47 , 59 ]. Nenhum dos 21 experimentos foi considerado como baixo risco de viés em todos os domínios e nenhum foi considerado de baixo risco de viés para cada um de randomização, ocultação de alocação e duplo cego. Apesar de 48% (n = 10) [ 10 , 15 , 17 , 18 , 32 , 34 , 41 , 59 ] dos experimentos indicaram que grupo de alocação foi randomizado, nenhum descreveu os procedimentos de randomização ou que o pessoal que realizaram os experimentos foram cegos para o grupos de estudo [ 7 , 10 , 15 - 18 , 29 , 31 , 32 , 34 , 37 , 41 , 43 , 44 , 46 , 47 , 59 ]. Para

71% (n = 15) dos experimentos, os animais foram permitidos morrer ou estudo para o desfecho mortalidade foram cegos para os grupos de estudo (baixo risco) [ 7 , 10 , 16 , 18 , 29 , 31 , 34 , 41 , 44 , 46 , 47 ]; cegando o resultado de mortalidade estava claro para o restante (29%, n = 6) [ 15 , 17 , 32 , 37 , 43 , 59 ]. Para a avaliação do "risco de domínio viés de dados como resultado incompleto, a maioria dos experimentos eram ou de risco claro ou alta morbidade (67%, n = 14) [ 7 , 10 , 29 , 31 , 37 , 41 , 43 , 44 , 46 , 47 , 59 ], enquanto que 33% (n = 7) eram de baixo risco [ 15 - 18 , 32 , 34 ]. O resultado morte foi considerada seletivamente relatado (alto risco de viés) em 10% (n = 2) [ 43 , 44 ] de publicações, com 90% dos estudos que estão sendo avaliadas como de baixo risco de viés (n = 19) [ 7 , 10 , 15 - 18 , 29 , 31 , 32 , 34 , 37 , 41 , 46 , 47 , 59 ]. Foram avaliadas outras fontes potenciais de viés (fonte de financiamento, conflito de interesse e cálculos de tamanho de amostra pré-especificados); 1 publicação foi considerada de baixo risco de viés para as três variáveis [ 17 ].

Meta-Análise: Mortalidade como Resultado Primário

A mortalidade foi relatada como um resultado em 33% (n = 23) dos 70 experimentos [ 7 , 10 , 15 - 19 , 29 , 31 , 32 , 34 , 37 , 41 , 43 , 44 , 46 , 47 , 59 , 60 ]. Uma experiência não foi incluída, uma vez que não tem um grupo de controle de doentes ALI como uma comparação [ 19 ], e outra experiência não apresentam dados de uma forma que fossem permitidos para o número de eventos a serem analisadas [ 18 ]. Portanto, os dados de 21 experimentos (17 publicações) foram incluídos na meta-análise [ 7 , 10 , 15 - 18 , 29 , 31 , 32 , 34 , 37 , 41 , 43 , 44 , 46 , 47 , 59 ].

Tratar ALI pré-clínica com MSCs diminuiu significativamente as chances globais de óbito (Odds Ratio (OR) 0,24, 95% Intervalo de Confiança (IC),18-34) em relação aos controles doentes sem heterogeneidade (I 28%) ( Figura 2 ) . As probabilidades de morte foram também reduzidos quando examinado em pontos de tempo pré-especificado morte (morte pelo menos de ou igual a 2 dias (ou 0,31, IC de 95% 0,21-0,44, I 216%), entre 2 a 4 dias (OR 0,32, IC de 95% 0,18-0,54, I 2 23%), e maior do que 4 dias (ou 0,18, IC de 95% 0,09-0,35, eu 2 0%) ( Figura 3A ). O efeito do tratamento foi analisado para subgrupos pré-especificados (sexo dos animais e espécies, modelo experimental de ALI, origem MSC, via de administração, e preparação das MSC) ( Fig 3B e 3C ). Todos esses grupos sub sugeriu um efeito de de proteção com o tratamento semelhante aos descritos com MSCs com exceção de um " origem MSC "subgrupo que se originou a partir de uma experiência [ 17 ]. Nesta experiência MSC derivadas de tecido adiposo autólogas foram administrados a um modelo de rato de infecção indireto através de uma via intraperitoneal (ou morte 2,78, IC 95% 0,66-11,62).

FIGURA 2

FIGURA 3

Gráfico de células-tronco mesenquimais com probabilidades de mortalidade em modelos pré-clínicos de lesão pulmonar aguda.

Análise de subgrupos de células-tronco mesenquimais com probabilidades de mortalidade em modelos pré-clínicos de lesão pulmonar aguda.

Posição de publicação

Visualmente, o gráfico de funil sugeriu algum grau de assimetria (por exemplo, possível viés de publicação), embora este não foi confirmada pela regressão de Egger (p-valor de 0,16)

( FIGURA 4 ).

O gráfico de funil do erro padrão pelo log odds ratio para a mortalidade global indica a possibilidade de viés de publicação.

Caracterização MSC

Avaliamos reporte de critérios padrão de caracterização MSC de acordo com as orientações da Sociedade Internacional de Terapia Celular [ 64 ] para as 18 de 54 publicações que incluíram a administração de MSCs humanas (xenogénicas) ( S4 Tabela ) [ 10 - 15 , 18 , 31 , 32 , 37 , 40 , 42 , 45 , 46 , 52 , 57 - 59 ]. Nenhum deles relatou os três critérios (aderência plástica, potencial de diferenciação e expressão do antígeno de superfície celular). A capacidade para MSC de aderir ao plástico foi relatada em 39% (n = 7) [ 10 , 12 , 15 , 37 , 45 , 57 , 59 ] das publicações. Diferenciação MSC em 3 linhagens de células (adipócitos, osteoblastos e condroblastos) foi relatada em 6% (n = 1) [ 10 ]; Considerando que a diferenciação em uma ou duas linhas de células (adipócitos e ou osteoblastos) foi relatada em 6% (n = 1) [ 45 ] e 28% (n = 5 [ 15 , 37 , 42 , 46 , 57 ] das publicações respectivamente, uma publicação (6%) relatou a proporção de expressão antigeno de superfície celular de acordo com as recomendações da Sociedade Internacional para terapia celular [ 18 ]. MSCs foram adquiridas a partir de outro fornecedor, em 39% (n = 7) das publicações [ 11 , 13 , 14 , 18 , 31 , 40 , 42 ]; nenhuma delas relataram todos os três critérios de caracterização MSC de acordo com Dominici et al [ 64 ].

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DiscussãoAté onde sabemos, esta é a primeira revisão sistemática para examinar o efeito de MSCs sobre a mortalidade em ALI pré-clínica. Os resultados mostram que o tratamento de ALI pré-clínico com MSCs reduz as probabilidades de morte em comparação com animais de controle doentes não tratados. Isto foi verdadeiro para a mortalidade global, assim como a mortalidade em intervalos de tempo predefinidos (≤ 2,> 2 a ≤ 4 e> 4 dias). Análise de subgrupos de acordo com as espécies, gênero e modelo experimental de ALI; a origem das MSC, fonte, rota e preparação de MSCs; A relevância clínica do modelo ALI (tempo de administração de MSC, administração de fluidos e / ou antibióticos em modelos relevantes) todas as MSC encontradas, em comparação com os controles, foram associadas com reduções na morte. A visualização dos plots de funil sugeriu a presença de viés de publicação, embora esta não tenha sido estatisticamente significativa.

Os resultados de nossa revisão sistemática sugerem que as MSCs são benéficas em uma variedade de modelos animais e condições experimentais e é encorajador que os efeitos protetores de MSCs pareçam ser sustentados mesmo quando foram estudados modelos animais clinicamente mais relevantes. Por exemplo, os MSCs reduziram a morte em comparação com controlos doentes mesmo quando o início da terapia com MSC foi atrasado para mais de 6 horas após indução pré-clínica de ALI. Embora não seja estatisticamente significante, a magnitude da redução nas probabilidades de morte foi menor, a administração de MSC foi demorada, sugerindo pelo menos em modelos animais de ALI que o tempo até o tratamento pode afetar a magnitude do efeito. Os antibióticos foram administrados em apenas 3 dos 11 experimentos que foram modelos infecciosos de ALI. A realização de experimentos clinicamente relevantes é importante na avaliação da eficácia do MSC, especialmente quando a abordagem terapêutica está sendo considerada para avaliação clínica.

Verificou-se que algumas características da reportagem do estudo eram inadequadas. Por exemplo, relatórios sobre os 3 critérios de caracterização padronizados para MSCs humanas [ 64 ] era pobre; Nenhuma publicação relatou todos os 3 critérios. Os investigadores devem fornecer relatórios mais detalhados sobre a caracterização das MSCs para permitir comparações adequadas entre diferentes experiências de investigação, bem como a realização de meta-análises futuras de acordo com estas variáveis. A evidência empírica sugere que o uso de diretrizes para relatórios são eficazes para melhorar a integralidade dos relatórios [ 65 ] e as diretrizes ARRIVE (Animal Research: Comunicação de In Vivo Experiments) são uma maneira de ajudar a melhorar a comunicação de estudos com animais [ 66 ].

O relato de risco de viés de domínios [ 63 ] também foi geralmente pobre. Nenhum dos 21 experimentos foi considerado um baixo risco de viés para todos os domínios. Relatórios destes domínios em estudos pré-clínicos é tão importante como o defeito de metodologia que o viés dos efeitos do tratamento em ensaios clínicos [ 67 , 68 ] que pode também aplicar-se a estudos pré-clínicos. Algumas pesquisas de intervenção pré-clínicos em curso em medicina de emergência sugerem que deficiências metodológicas podem ser associados com inflações no tamanho das estimativas do efeito de tratamentos [ 69 ]. Como exemplo, embora aproximadamente 50% dos experimentos incluídos em nossa revisão tenham sido relatados como randomizados, nenhum deles explicou o método de randomização e nenhum indicou que as listas de alocação estavam ocultas do pessoal envolvido na condução do experimento. Ambos os domínios são importantes medidas de validade interna em ensaios randomizados. Suponhamos que, quando estudos comparativos de eficácia pré-clínica MSC estão sendo realizados, eles devem visar o mesmo rigor metodológico que os ensaios clínicos para garantir uma estimativa não tendenciosa do verdadeiro efeito do tratamento.

Nossa revisão sistemática tem vários pontos fortes. Incluímos uma pesquisa sistemática e transparente da literatura e envolveu uma revisão independente de nossa estratégia de busca para garantir a identificação de todas as citações elegíveis. Relatamos um desfecho primário que é relevante no domínio clínico e várias análises de subgrupos pré-especificadas para examinar a heterogeneidade do efeito do tratamento. No entanto, a nossa revisão é limitada pela publicação de estudos pré-clínicos que estão disponíveis no domínio público. Além disso, uma vez que a visualização do gráfico de funil e o teste de regressão de Egger sugerem alguma evidência de viés de publicação, não podemos excluir que o efeito do tratamento de MSCs possa ser menos forte, não eficaz ou prejudicial em certos subgrupos animais de dados não publicados. No entanto, a consistência do efeito das MSCs observadas em vários análises de subgrupos na literatura publicada é

encorajador e que incluiu uma busca sistemática que foi PRESS revisadas [ 70 ] para identificar ambos os estudos publicados e não publicados.

Em conclusão, MSCs aparecem substancialmente para reduzir a morte em modelos pré-clínicos de ALI e em muitos sub-grupos. Nossa revisão sugere que esta terapia poderia fornecer um potencial tratamento futuro para muitos tipos diferentes de lesão pulmonar aguda e fornece evidência de suporte para avançar em direção à sua avaliação em ensaios clínicos humanos. No entanto, também descobrimos que certos elementos de informação relacionados com o risco de viés de domínios e a caracterização das MSC eram inadequadas e que podem ser melhoradas substancialmente com o uso de um guia de informação pré-clínica, como ARRIVE (Pesquisa Animal: Comunicação de In Vivo Experiments).

MétodosNossos métodos estão de acordo com os itens do relatório referido para revisões sistemáticas e meta-análises (PRISMA) [ 71 ] e são brevemente descritos aqui..

Critérios de inclusão / exclusão

Foram incluídos estudos randomizados e não-randomizados que examinaram um modelo in vivo de ALI induzida experimentalmente em comparação com um grupo de controle doente, em que foram administradas MSC durante ou após a indução experimental de ALI. Foram excluídos os modelos ALI animais neonatais (ie, ratos com menos de 10 dias de idade); Estudos de prevenção de MSC (isto é, células do estroma mesenquimal administradas antes da lesão pulmonar); Estudos em que MSCs foram diferenciados, alterados ou manipulados para hiper ou sub expressar genes particulares; Ou onde as MSCs foram administradas com outra terapia celular (não incluindo co-intervenções tais como antibióticos, fluidos ou esteróides).

Procura literária

Foram pesquisados Ovid MEDLINE (1946 em diante), Ovid MEDLINE In-Process & Other Non-Indexed Citations (1946 em diante) e Embase Classic + Embase (utilizando a plataforma OVID) (1947 em diante), bem como BIOSIS (1926 em diante) e Web of Science (usando Web of Knowledge) (1900 em diante) até 5 de junho de 2013 sem restrições de idioma. A busca foi projetada em informações que usou palavras-chave como "Células-tronco mesenquimais", "Síndrome de Distúrbio Respiratório Adulto", "Lesão Pulmonar Aguda" e "Experimentação Animal" e foi modificada de acordo com a base de dados procurando melhores resultados. Antes da execução, a estratégia de busca MEDLINE foi revisada por pares utilizando a ferramenta PRESS (Peer Review de Pesquisa Estratégias Eletrônico) [ 70 ]. Todas as referências foram duplicados manualmente no Gerenciador de Referência antes da triagem. [ 72 ]

Também foi realizada uma pesquisa de literatura de conferências direcionadas e organizações de pesquisa animal não cobertas nessas bases de dados eletrônicas. Referências adicionais foram encontradas através de busca manual nas bibliografias de revisões e uma amostra aleatória dos estudos incluídos.

Triagem

Todas as citações foram rastreados para inclusão com 2 colaboradores sistemáticas treinados utilizando um método acelerado liberal [ 73 ]. A triagem ocorreu em dois níveis; Título e resumos foram selecionados no nível 1 e os textos completos foram selecionados no nível 2. As discordâncias foram resolvidas por consenso e por consulta com um terceiro membro da equipe quando necessário.

Extração de dados

Os dados foram recolhidos sobre as características gerais do estudo (por exemplo, design do estudo, região de origem, fontes de financiamento, etc.), critérios de caracterização MSC (por exemplo, fonte de MSC, origem de tecidos, dose, etc.), risco de viés , Etc.), e medidas de resultado incluindo morte (primária), citocinas inflamatórias séricas / plasmáticas, função de órgãos e depuração bacteriana para modelos ALI infecciosos (secundário). Todos os dados extraídos foram verificados por um segundo revisor. Os

desentendimentos durante a extração foram resolvidos por consenso ou consulta de terceiros. Os dados para o desfecho da mortalidade foram coletados como número de eventos. Para duas experiências, o tamanho da amostra dos animais estudados foi apresentada como um intervalo (n = 11-12 [ 29 ] e n = 8-10 [ 46 ]); Autores foram contactados para esclarecimento e ambos responderam com o tamanho real da amostra. Quando o número de mortes não pôde ser determinado, o relatório foi excluído de análises posteriores (n = 1) [ 60 ].

Endpoints primários e secundários

A mortalidade global foi definida como a morte que foi relatada no último ponto de seguimento. A mortalidade também foi relatada em intervalos de tempo pré-especificados: menos de 2 dias, entre 2-4 dias e mais de 4 dias após indução de ALI para quantificar o efeito do tratamento MSC na ALI pré-clínica ao longo do tempo. Este artigo apresenta os resultados das análises dos resultados primários. As análises de resultados secundários serão relatadas em um futuro artigo.

Avaliando o risco de viés

Risco de viés foi avaliada usando a ferramenta de risco de Bias Cochrane para experimentos que relataram mortalidade [ 63 ]. A avaliação Cochrane examina sete domínios de viés: 1) geração de sequências; 2) ocultação da alocação; 3) cegueira de participantes e pessoal; 4) cegueira de avaliadores; 5) dados de resultado incompletos; 6) Fontes de viés. Outras fontes de viés foram avaliadas com base na fonte de financiamento, uma declaração de conflito de interesses e determinação do tamanho da amostra. A avaliação foi feita em duplicado, com desacordos resolvidos por consenso ou consulta com terceiros.

Desde a morte talvez uma apreciação subjectiva em experimentos pré-clínicos quando é definida de acordo com os resultados fisiológicos [ 74 ], para a avaliação da 'mascaramento do resultado "risco de viés de domínio considerou-se a experiência de ser de baixo risco se os animais foram autorizados a Morrer ou se foi relatado no manuscrito que os avaliadores deste resultado foram cegos para os grupos de estudo (aplicável quando a morte foi definida de acordo com um ponto final fisiológico).

Avaliação dos Critérios de Caracterização do MSC

Experimentos que incluíram a administração de MSCs humanas foram avaliados para os critérios de caracterização mínimas recomendadas para MSCs humanas multi-potentes, como definido pela Sociedade Internacional de Terapia Celular (ISCT) [ 64 ]. O ISCT propôs um total de três critérios para definir MSCs humanos: 1) a capacidade de MSCs aderir ao plástico em frascos de cultura de tecido padrão, 2) demonstração do potencial de diferenciação multipotente em osteoblastos, adipócitos e condroblastos em condições de diferenciação padrão in vitro e 3) expressão de antigenos de superfície específicos nas MSCs: ≥ 95% das células devem expressar CD105, CD73 e CD90; ≤ 2% pode expressar CD45, CD34, CD14, CD11b ou, CD79α ou CD19, e HLA-DR [ 64 ].

Análise

Os dados de mortalidade foram agrupados entre os estudos incluídos usando um modelo de efeitos aleatórios e descritos de acordo com odds ratios e intervalos de confiança de 95%. Para permitir a meta-análise, quando um experimento incluiu múltiplos braços de intervenção MSC ou braços de controle doente, os dados de mortalidade foram agrupados num único valor de intervenção e controle. Gráficos de desvio padrão foram utilizados para visualizar os dados. A heterogeneidade estatística dos estudos incluídos foi avaliada usando o I 2 teste com intervalos de confiança de 95%. O viés de publicação foi avaliado visualmente utilizando um gráfico de funil e analiticamente utilizando o teste de regressão de Egger.

Subgrupo análises planeadas foram realizados para examinar a heterogeneidade do efeito do tratamento de MSC na mortalidade total (Tabela 1). Os subgrupos pré-especificados incluíram análises de acordo com o modelo animal e sexo; Modelo ALI; origem das MSC, fonte e preparação, via de administração; Relevância clínica do modelo (tempo de administração de MSC em relação à indução e ressuscitação de ALI (conforme

definido pela administração de fluidos, antibióticos ou fluidos e antibióticos para modelos de ALI infecciosos)) e risco de bias.

AgradecimentosAgradecemos ao Dr. Roberto Khairalla, Dr. Fernando Jerez, Dra. Ana Beatriz Oliva, MD, A Faculdade de Medicina São Leopoldo Mandic, A Santa Casa de Misericórdia de Itatiba, a minha esposa Andreia e aos meus filhos pela colaboração.

Abreviaturas

ALI Lesão pulmonar aguda

ARDS Síndrome da insuficiência respiratória aguda

CI Intervalo de confiança

MSC Células do estroma mesenquimal

OR Odds ratio

SCID Imunodeficiência combinada grave

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