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Sofia Martinho- [email protected]

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MEDICINA BLOCO A-HEMATOLOGIA

Relevância

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2

SÍMBOLO SIGNIFICADO

INTEGRAÇÃO DE

CONHECIMENTO

ESTRATÉGIAPEDAGÓGICA

MUITO IMPORTANTE

CONHECIMENTO ESSENCIAL

MENOS perguntável

INCOERÊNCIA

SÍMBOLO COMPETÊNCIA

MECANISMOS de DOENÇA

Estabelecer um

DIAGNÓSTICO

Medidas de saúde e

PREVENÇÃO

Elaborar um plano

TERAPÊUTICO

Elaborar plano de GESTÃO DODOENTE

MD

D

P

T

GD

SÍMBOLO SIGNIFICADO

REFERÊNCIA a outros capítulos

CHECK

LEGENDA

3

ÍNDICE DA AULA• INTRODUÇÃO• Tipos de hemoglobinopatias• Abordagem diagnóstica

• ANEMIA FALCIFORME

• TALASSEMIAS• Talassemia β• Talassemia α

EXAME

As hemoglobinopatias são doenças causadas por mutações que resultam numa redução

quantitativa ou qualitativa anormal das hemoglobinas

As mais comuns são:

ANEMIAS FALCIFORMES

TALASSEMIAS

Surgiram em áreas do mundo com malária endémica (conferem proteção)

4

ESTRUTURA E FUNÇÃO

=G6PD

HEMOGLOBINOPATIAS

Defeitos Qualitativos Defeitos Quantitativos

Anemia Falciforme

Anemia HbCS

Anemia HbC

Formas Talasso-Falciformes

β TALASSÉMIA

α TALASSÉMIA

5

ESTRUTURA E FUNÇÃOHEMOGLOBINOPATIAS

DO MCDTs podem ser realizado a nível populacional para rastreio, ou a nível individual para diagnóstico (ex.: se sintomas de anemia ou hemólise)

O índice reticulocitário está alto (a tentar compensar hemólise), mas é inapropriadamente baixo para o grau de hiperplasia medular eritroide (precursores “com defeito”)

NOTA2: Estes testes + específicos nãodevem ser realizados em anemias deinício recente se NÃO FOREMEXCLUÍDAS PRIMEIRO as causas maiscomuns (ex.: FERROPENIA)

NOTA1: Qualquer transfusãorecente pode alterar osresultados

Hemograma Esfregaço Estudo da Hbpatia

6

ESTRUTURA E FUNÇÃOHEMOGLOBINOPATIAS: ABORDAGEM DX

Doentes apresentam uma anemia de caraterísticas MISTAS (hipoproliferativa + hemólise)

7

• A MAIS COMUM dos síndromes falciformes• Causada por MUTAÇÃO PONTUAL que causa substituição do ácido glutâmico por valina no

gene da β-globina (autossómica recessiva)

• +++ em populações de África, Índia, Mediterrâneo e Médio Oriente (proteção malária)

ESTRUTURA E FUNÇÃOANEMIA FALCIFORME (drepanocitose)

A substituição de um resíduo hidrofílico por um hidrofóbico torna a hemoglobina falciforme(HbS) desoxigenada menos solúvel e, portanto, suscetível à polimerização e precipitação

FALCIFORMIZAÇÃO aumenta com CONCENTRAÇÃO de HEMOGLOBINA

DESOXIGENADA

+++ SE DESIDRATAÇÃO

+++ SE “DESOXIGENAÇÃO”(hipóxia, acidose, altitude elevada...)outros triggers: infeção, stress, gravidez...

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GENÉTICA:• Homozigóticos (HbSS) à os dois alelos mutados à ANEMIA FALCIFORME• Heterozigóticos (HbSA) à um alelo ”falciforme” à TRAÇO FALCIFORME

NOTA: Se mutação pontual substituir ácido glutâmico por LISINA e NÃO valina à HbC

RELEVANTE NA DOENÇA HbSC (um alelo falciforme e outro alelo HbC) à gravidade intermédia entre anemia e traço falciformes; se apenas um alelo HbC e outro normal à clinicamente ~NORMAL


Hemoglobina Normal Traço falciforme Anemia falciforme

HbA 95-98% 60% 0%

HbS 0% 40% 75-95%

HbF (fetal) <2% <2% 5-25%

Frequentemente assintomáticoou hematúria macroscópicaindolor (necrose papilar renal);Hipostenúria (com noctúria eenurese); ITUs recorrentes;jbjjrisco carcinoma medular renalà


DIAGNÓSTICO:• Possível diagnóstico pré-natal• Screening neonatal nos EUA c/ eletroforese Hb• Crianças e adultos:

o Esfregaço com drepanócitos (GR em foice), células em alvo, corpos Howell-Jolly (asplenia)o Cromatografia, espectrometria, eletroforese Hb

• EM CRISE FALCIFORME: Hb, reticulocitose, bilirrubina, esfregaço com ++++ foices

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OUTROS SÍNDROMES FALCIFORMES:HbSC à ESPLENOMEGALIA com crises sequestro esplénico em adultos vs HbSS à enfartes esplénicos, asplenia

Talassemia falciforme: • HbSβ+à forma ligeira• HbSβ0 à forma GRAVE (=HbSS)

à

à à

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APRESENTAÇÃO CLÍNICA:Falciformização “entope capilares”

Manifestações multiorgânicas (CRÓNICAS E AGUDIZAÇÕES) são consequência deste “entupimento”

ISQUEMIA TECIDULAR

HEMÓLISE (porjjjjpressão a montante)

à ISQUEMIA AGUDA ISQUEMIA CRÓNICA

viscosidade sanguíneaà

A maioria das complicações agudas da anemia falciforme estão relacionadas com vaso-oclusão


APRESENTAÇÃO CLÍNICA: 30% apresentam-se no 1º ano de vida; >90% aos 6 anosSEMPRE depois dos 6 meses (quando HbF e HbS)

à

à

MANIFESTAÇÕES AGUDAS:

São as causas mais comuns das

agudizações (ex.: crises dolorosas

MAS,

• Infeções• Desidratação• Mudanças rápidas

de temperatura• Gravidez

É comum não se encontrar uma causa óbvia na origem

das crises falciformes agudas

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MANIFESTAÇÕES AGUDAS:• Crises vaso-oclusivaso Crises dolorosas

Por oclusão da microvasculatura e isquemia dos órgãos e tecidos; +++ dor das extremidades (+ dactilite),peito, abdómen e costas à sintoma + comum em crianças e adolescentes

o Síndrome Torácico Agudo (hipoxemia, dispneia, ~ EAP, dor torácica à ATB porque DxD pneumonia)

o Priapismoo AVC isquémico

COMUM em crianças vs adultos à ++ hemorrágico por rotura de aneurismas de neovasos

o Enfartes de qualquer órgão++ Baço, enquanto ele existe à aos 2-3 anos ASPLENIA FUNCIONAL ; osteonecroseavascular (ex.: anca ou ombro); episódios de necrose papilar à hematúria recorrente)

Agrava falciformização e aumenta complicações respiratórias àpotencialmente fatal, indicação para exsanguinação-transfusão urgente

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MANIFESTAÇÕES AGUDAS:• Crises hemolíticas agudas (anemia GRAVE)o Crise sequestro esplénico (enquanto ele existe.... geralmente aos 2-3 anos baço desaparece...)

Vaso-oclusão esplénica à “aprisionamento” de grandes quantidades de sangue no baço à dor aguda QSE,anemia, reticulocitose e sinais de depleção de volume (ex.: hipotensão)

• Crise aplásica (se falha da MO à perda do frágil equilíbrio que vai evitando anemia grave)Se infeção por Parvovirus B19 à eritrócitos defeituosos particularmente suscetíveis à INFEÇÃO DIRETA poreste vírus à eritropoiese diminuída à reticulocitopenia (= esferocitose)

• Infeções (por perda precoce da função esplénica) à CAUSA IMPORTANTE DE MORTEo Pneumoniao Meningiteo Osteomielite (em crianças +++ Salmonella, Staph aureus é o 2º mais frequente)o Sépsis (+++ por Pneumococos)

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++ vértebras e diáfises ossos longos

EXAME

EXAME


MANIFESTAÇÕES CRÓNICAS (drepanocitose era dça infantil; agora doentes sobrevivem mais anos...):

• Anemia Hemolítica Crónica à astenia, palidez, icterícia ligeiraGeralmente ANEMIA LIGEIRA, bem compensada (com reticulocitose crónica por resposta medular)

• Dor crónica (por episódios recorrentes de falciformização... agravamento progressivo!)

• Colelitíase (cálculos pigmentados) à pode ser necessária colecistectomia

• Isostenúria (perda capacidade concentração urina por enfartes recorrentes medula renal àTODOS!!)

• DRC, disfunção hepática e pulmonar

• Úlceras cutâneas

• Retinopatia14


TRATAMENTO:

Complicações Agudas:

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Crises vaso-oclusivas dolorosas

Infecções

Anemia sintomática(ex.: crise aplásica)

• Fluidoterapia• O2• Analgesia (opióides)

• Antibióticos: ceftriaxone (meningite: + vancomicina)

• Transfusão

Exsanguino-Transfusão se:(objetivo é baixar HbS para 30-40%)

1. Síndrome Torácico Agudo (STA)

2. AVC isquémico (++crianças)

3. Priapismo

4. Necrose medula óssea

NOTA: Trombose grandes vasos à indicação para exsanguino-transfusão crónica


TRATAMENTO:Gestão crónica do doente:

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HIDROXIUREIA reduz crises vaso-oclusivas% HbFETALà

PREVENÇÃO INFEÇÕES:• Vacinação Pneumococos, Meningococos• Profilaxia diária com penicilina até 5A

efeito adverso: mielossupressão

Suplementação folato (+/- ferro MAS se transfusões crónicas e overload ferro à deferoxamina)

TRATAMENTO CURATIVO é transplante alogénico de medula óssea

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ESTRUTURA E FUNÇÃOTALASSEMIASGrupo heterogéneo de distúrbios associados à diminuição ou ausência de cadeias α ou β-globina

SÍNDROMES TALASSÉMICOS GRAVES• Anemia hemolítica grave• Dx na 1ª infância

SÍNDROMES TALASSÉMICOS LEVES• Anemia microcítica ligeira

(com pouca ou nenhuma hemólise)

NOTA:DxD défice de ferro por MICROCITOSE (VCM < 80fL)

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ESTRUTURA E FUNÇÃOTALASSEMIA β

• > 100 mutações levam a DIMINUIÇÃO ou AUSÊNCIA de expressão do locus da β-globulinase mutação nonsensese alteração mutação que altere

transcrição, tradução, splicing

Talassemia β0Talassemia β+

• +++ em populações mediterrânicas

2 alelos no cromossoma 11

Alelos:

Talassemia MAJOR(anemia de Cooley)

HOMOZIGOTIA alelos β0

Talassemia intermédia HETEROZIGOTIA composta alelos β0 e β+

Talassemia MINOR HETEROZIGOTIA alelos β0 OU β+ (e β normal)

Gravidade +

-

↓ cadeias β à ↑ cadeias γ e δ →↑HbF (ααγγ) e ↑HbA2 (ααδδ)

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ESTRUTURA E FUNÇÃOTALASSEMIA β

i da produção normal de hemoglobina Produção de um excesso relativo de cadeias α

ANEMIA MICROCÍTICA hipocrómica Complexos de cadeias α insolúveis à HEMÓLISE

Talassemia MINOR+++ anemia microcítica ligeiraexcesso de cadeias α é insuficientepara causar hemólise significativa

Talassemia MAJORHemólise GRAVE, que ocorre tanto na periferiacomo na medula à eritropoiese ineficaz àexpansão secundária da produção medular de GR

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS:

A expansão do espaçomedular causa anomaliasesqueléticas graves

DxD défice de ferro(ESTUDO de ferro NORMAL)

HbFetal protege latentes até aos 6 meses; > 6M, HbF e surgem sintomas de anemia

Eritropoiese ineficaz à aumenta absorção de ferro do intestino à overload de ferro

à

entre outros fatores

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ESTRUTURA E FUNÇÃOTALASSEMIA βMANIFESTAÇÕES CLÍNICAS:outros achados na TALASSEMIA MAJOR:

• ANEMIA HEMOLÍTICA SEVERA à dependentes de TRANSFUSÕES à contribuem paraa sobrecarga de ferro (além da sua libertação com hemólise e aumento da absorção) àhemocromatose secundária (hepatomegalia, pele bronzeada, fadiga, artralgias)

• Hepatoesplenomegalia (hematopoiese extramedular)

• Atraso no crescimento

• Deformações esqueléticas (fronte, zigomáticos e maxilas proeminentes... face em )

• Crise aplásica transitória se infeção parvovírus B19 (= esferocitose e anemiafalciforme)

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ESTRUTURA E FUNÇÃOTALASSEMIA α

• Mutações levam a AUSÊNCIA de expressão de um ou mais alelos do locus da α-globulina• +++ em populações asiáticas e africanas (também Médio Oriente e Mediterrâneo)

4 alelos no cromossoma 16

Portador SILENCIOSO“Talassemia Mínima”

Gravidade +

-

Talassemia MINOR“Traço Talassémico”

Talassemia INTERMÉDIA“Doença da HbH”

Talassemia MAJOR“Doença da Hb de Bart”

- -/-α

- -/- -

- -/αα ou -α/-α

-α/αα

Acumulação HbH(tetrâmeros β)

MORTE fetal(Hb Bart- tetrâmeros γ)

ASSINTOMÁTICO(sem anemia, VCM NORMAL)

Sintomas ligeiros(≈ talassemia β minor)

DOENÇA

↓ cadeias α → défice de α para emparelharem com β (↓HbF, HbA e HbA2) → ↑cadeias β e γ livres → ↑ HbH, ↑ Hb-Bart Ineficazes no transporte de O2 (++Bart)

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ESTRUTURA E FUNÇÃOTALASSEMIA αMANIFESTAÇÕES CLÍNICAS:

Em geral, MANIFESTAÇÕES MAIS BRANDAS que talassemia β• Resta sempre no mínimo 1 alelo α (produção ~adequada de cadeia α exceto se 3 ou 4 alelos ausentes)

≠ talassemia β major, em que não há nenhum alelo normal• Tetrâmeros β (HbH) mais solúveis que tetrâmeros α (da talassemia β) à CAUSAM MENOS HEMÓLISE

• Doença de Bart (Talassemia α MAJOR) à HIDRÓPSIA e MORTE FETAL (com anasarca, hepatosplenomegalia...)

• Doença HbH (Talassemia α INTERMÉDIA) à ≈ TALASSEMIA β MAJORo Anemia e icterícia ao nascimento (por ↓HbF ≠ talassemia β)o Anemia hemolítica crónica (destruição eritrocitária intramedular é MÍNIMA) à pode necessitar de

transfusões à sobrecarga de ferro e hemocromatose 2ª (= talassemia β)o Hepatosplenomegaliao Deformidades esqueléticas (MENOS COMUNS)

• Traço falciforme (Talassemia α MINOR): anemia hemolítica LIGEIRA (contagem GR e RDW NORMAIS)• Portador SILENCIOSO (Talassemia α mínima): 100% assintomático

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ESTRUTURA E FUNÇÃOTALASSEMIAS: ABORDAGEM DX

• HEMOGRAMA:o ANEMIA MICROCÍTICA hipocrómica (níveis de Hb dependentes do tipo/gravidade da talassemia)o RDW NORMAL (≠ défice de ferro, com RDW ↑) à são todos UNIFORMEMENTE “defeituosos”/pequenoso Contagem eritrocitária relativamente ALTA/NORMAL (≠ défice de ferro, com contagem BAIXA)

• ESTUDO DO FERRO (ex.: ferritina): NORMAL (exceto se défice ferro ou sobrecarga concomitante)

• Componente HEMOLÍTICO: ↓ haptoglobina, ↑ LDH, ↑ reticulócitos, ↑ bilirrubina indireta,Coombs NEGATIVO

• ESFREGAÇO: células em alvo (possível células em lágrima), eritroblastos, corpos de inclusão HbH (na talassemia α)

DABORDAGEM DIAGNÓSTICA INICIAL (ex.: no estudo de anemia, o que faz desconfiar de talassemia??)

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ESTRUTURA E FUNÇÃO

TALASSEMIA αTALASSEMIA βMinor

(2 alelos afetados)Intermédia (doença HbH)

(3 alelos afetados)

MCV/MCH Normal/baixo BAIXO BAIXO

HbA2 Normal/baixo Normal/baixo ALTO (> 3.5%)

HbF Normal Normal/alto ALTO

HbH (esfregaço) Podem estar presentes PRESENTE (corpos inclusão ESP) Ausente

TALASSEMIAS: ABORDAGEM DXESTUDOS CONFIRMATÓRIOS:• Deteção das variantes de Hbà CONFIRMA Dx de TALASSEMIA βo Eletroforese (qualitativa)o Cromatografia líquida/ Espectrometria de massa (quantitativas)• Estudos genéticos (PCR): confirma diagnóstico genético (deteção mutações específicas)

TODAS as Hb ↓, proporções =s

DÉ o conjunto de achados doESFREGAÇO e da QUANTIFICAÇÃOde Hb’s que permite chegar ao dx(genótipo exato apenas com PCR)

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ESTRUTURA E FUNÇÃOTALASSEMIAS: TRATAMENTO

TODOS OS DOENTES: aconselhamento genético

TALASSEMIAS MINOR (α, β) :• Geralmente nenhum tratamento necessário• Pode estar indicada SUPLEMENTAÇÃO episódica de ÁCIDO FÓLICO (ex.: infeções agudas, gravidez,...)

TALASSEMIAS MAJOR (β) E INTERMÉDIA (α, β) à +++ tx de SUPORTE• Transfusões de GRs• Suplementação ácido fólico• Agentes quelantes de ferro, se sobrecarga• Gestão de complicações (ex.: litíase biliar, asplenia...)• Em doentes selecionados: Luspatercept (otimiza eritropoiese), esplenectomia, transplante MO,

terapêutica génica...

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