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UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS
FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS
VIVIAN FRANCESCHINI DOS SANTOS
EFEITOS DO INIBIDOR DE SGLT2 SOBRE A ADIPOSIDADE CORPORAL DE
PACIENTES HIPERTENSOS RESISTENTES, DIABÉTICOS E COM SOBREPESO
OU OBESOS
EFFECTS OF SGLT2 INHIBITOR ON BODY ADIPOSITY OF OVERWEIGHT OR OBESE DIABETIC RESISTANT HYPERTENSIVE SUBJECTS
CAMPINAS
2018
VIVIAN FRANCESCHINI DOS SANTOS
EFEITOS DO INIBIDOR DE SGLT2 SOBRE A ADIPOSIDADE CORPORAL DE
PACIENTES HIPERTENSOS RESISTENTES, DIABÉTICOS E COM SOBREPESO
OU OBESOS
EFFECTS OF SGLT2 INHIBITOR ON BODY ADIPOSITY OF OVERWEIGHT OR OBESE DIABETIC RESISTANT HYPERTENSIVE SUBJECTS
Dissertação de mestrado apresentada à Faculdade de Ciências
Médicas da Universidade Estadual de Campinas como parte dos
requisitos exigidos para a obtenção do título de Mestra em
Farmacologia.
Master's Dissertation presented to the Faculty of Medical Sciences,
State University of Campinas, as part of the requirements required
for obtaining the title of Master's degree in Pharmacology.
ORIENTADOR: PROF. DR. RODRIGO GIMENEZ PISSUTTI MODOLO
COORIENTADORA: DRA. ANA PAULA CABRAL DE FARIA
ESTE EXEMPLAR CORRESPONDE À VERSÃO
FINAL DA DISSERTAÇÃO DEFENDIDA PELA
ALUNA VIVIAN FRANCESCHINI DOS SANTOS, ORIENTADA PELO
PROF. DR. RODRIGO GIMENEZ PISSUTTI MODOLO E COORIENTADA
PELA PROFA. DRA. ANA PAULA CABRAL DE FARIA.
CAMPINAS
2018
BANCA EXAMINADORA DA DEFESA DE MESTRADO
VIVIAN FRANCESCHINI DOS SANTOS
ORIENTADOR: PROF. DR. RODRIGO GIMENEZ PISSUTTI MODOLO
COORIENTADORA: PROFª. DRA. ANA PAULA CABRAL DE FARIA
MEMBROS:
1. PROFª. DRA. ANA PAULA CABRAL DE FARIA
2. PROFª. DRA. VERÔNICA CARNEIRO BORGES MIOTO
3. PROF. DR. OTÁVIO RIZZI COELHO FILHO
Programa de Pós-Graduação em Farmacologia da Faculdade de Ciências Médicas da
Universidade Estadual de Campinas.
A ata de defesa com as respectivas assinaturas dos membros da banca examinadora
encontra-se no processo de vida acadêmica da aluna.
Data: 20 de Março de 2018
AGRADECIMENTOS
A Deus, o design inteligente, criador de todas as coisas e cuja vontade é boa,
perfeita e agradável, pela graça salvadora que é derramada sobre mim e guia os
meus passos todos os dias, e porque até aqui me ajudou.
Aos meus orientadores, Prof. Dr. Rodrigo Modolo e Profª. Dra. Ana Faria, pelo
aprendizado e crescimento pessoal e profissional durante a realização do meu
mestrado.
Aos meus pais, Célia e Willianson, por todo investimento em mim. Obrigada por
cada gesto de amor, pelo apoio em todos os momentos e paciência nas situações
mais difíceis.
A todos os meus familiares pelo carinho, orações e compreensão pela minha
ausência.
Ao meu namorado, Bruno, pela sua vida em minha vida e por nunca me deixar
esquecer o orgulho que tem de mim (isso me deu força pra continuar). “NEOQEAV”.
Às minhas companheiras, Mariana e Nathália, pelo trabalho em equipe que foi
fundamental para o desenvolvimento deste projeto.
Aos meus amigos do Laboratório de Farmacologia Cardiovascular. Cada um de
vocês é importante. Obrigada por trazerem leveza e alegria ao meu dia-a-dia. Em
especial agradeço à minha madrinha científica, Andrea Sabbatini, pela
oportunidade de fazer parte deste laboratório.
Ao Prof. Dr. Heitor Moreno Júnior pelo espaço no laboratório de farmacologia
cardiovascular e no ambulatório de hipertensão resistente.
Ao meu pai científico, Prof. Dr. Marcos Eberlin, pelos conselhos sábios.
Aos meus amigos Isabela Sakaue, Vanessa Veronesi, Natália Almeida e Rafael
Sousa, que foram essenciais durante esse processo. Obrigada pelos conselhos e
apoio sempre.
Ao Prof. Dr. Wilson Nadruz por ceder espaço no ambulatório de cardio-hipertensão
para seleção de participantes do estudo.
Aos funcionários do Hospital das Clínicas (Camila, Cláudia e Denilson) pela
colaboração durante o protocolo de pesquisa, e do Departamento de Farmacologia
pelo auxílio durante a realização do mestrado.
Aos voluntários que participaram deste projeto.
A FAPESP (processo 2016/004830) e a CAPES pelo auxílio financeiro.
EPÍGRAFE
“É preciso que eu suporte duas ou três larvas se quiser conhecer as borboletas.”
Antoine de Saint-Exupéry – O pequeno príncipe
RESUMO
A hipertensão arterial sistêmica (HAS), caracterizada por níveis elevados da pressão arterial (PA), é uma condição clínica multifatorial. Especificamente nos indivíduos com hipertensão arterial resistente (HAR), a presença de fatores de risco é frequente, sendo comum a ocorrência de comorbidades como a obesidade e o diabetes mellitus do tipo 2 (DM2). Entre os mecanismos interconectados estão a hiperativação do sistema nervoso simpático (SNS) e do sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA), a resistência insulínica e o desequilíbrio dos níveis de citocinas inflamatórias produzidas pelo tecido adiposo. Na população HAR, a proporção de eventos cardiovasculares aumentada e, consequentemente, a diminuição da sobrevida são maiores em comparação às encontradas nos outros subgrupos de hipertensos, ressaltando o caráter de alto risco destes pacientes. Embora exista uma série de estratégias para prevenção, tratamento e controle da HAR, do DM2 e da obesidade, alcançar uma terapia eficaz é difícil, principalmente quando essas doenças coexistem. Uma nova classe de antidiabéticos, os inibidores dos co-transportadores de sódio e glicose tipo 2 (iSGLT2), têm demonstrado resultados promissores na redução do peso corporal (PC) e da PA além do controle glicêmico, podendo ser útil no tratamento conjunto destas três condições. Visto que os efeitos dos iSGLT2 ainda não foram estudados na população com HAR, este trabalho teve como objetivos avaliar se em indivíduos com sobrepeso ou obesidade, DM2 e HAR a intervenção por 12 semanas com o iSGLT2 dapagliflozina em comparação à glibenclamida altera (1) o peso corporal, (2) outros parâmetros de adiposidade corporal e os níveis de adiponectina. Nós conduzimos um estudo do tipo cruzado, simples cego para o avaliador, randomizado e controlado por terapia padrão no qual avaliamos medidas antropométricas e de bioimpedância, níveis de PA no consultório e ambulatorial, e testes bioquímicos para obter os parâmetros antes e após as intervenções. O tratamento com dapagliflozina reduziu os parâmetros PC [-1,1±3,1 versus 1,2±2,4 Kg (p=0,002)], índice de massa corporal (IMC) [-0,8±1,8 vs. 1,1±2,2 Kg/m² (p=0,03)], taxa metabólica basal (TMB) [-63±137 vs. 46,7±90,6 cal/dia (p=0,04)] e circunferência do quadril (CQ) [-2,3±3,8 vs. 0,7±2,3 cm (p=0,01)] versus glibenclamida, respectivamente. Comparando com seus valores basais, a adiponectina reduziu tanto com o tratamento com dapagliflozina [5,8±4,8 vs. 4,5±4,8 ug/mL (p=0,01)] quanto com glibenclamida [5,1±4,6 vs. 4,0±4,2 ug/mL (p=0,02)]. O iSGLT2 promoveu glicosúria em comparação aos seus valores basais e ao tratamento com glibenclamida. A intervenção com glibenclamida diminuiu a hemoglobina glicada (HbA1c) em relação aos valores basais. Não foram encontradas diferenças nos parâmetros pressóricos para ambas as intervenções. Estes resultados nos sugerem que a intervenção por 12 semanas com dapagliflozina altera favoravelmente o perfil de adiposidade corporal em comparação ao tratamento convencional com glibenclamida nesse grupo de pacientes de alto risco cardiovascular.
Palavras-chave: Hipertensão, Diabetes Mellitus Tipo 2, Obesidade, Hipoglicemiantes, Adiposidade.
ABSTRACT
Hypertension (HTN) characterized by elevated blood pressure (BP) levels is a multifactorial clinical condition. Subjects with resistant hypertension (RH) present comorbidities like obesity and type 2 diabetes mellitus (T2DM), and the interconnected mechanisms such as hyperactivation of the sympathetic nervous system (SNS) and the renin angiotensin aldosterone system (RAAS), insulin resistance and imbalance of inflammatory cytokines produced by adipose tissue are described to explain those conditions. In RH population, the rate of cardiovascular events is increased, and then the survival rate is diminished when compared to other hypertensive subgroups, emphasizing the high risk these patients are submitted. Although a set of strategies for preventing, treating and controlling RH, T2DM, and obesity, effective therapy is difficult, especially when these diseases coexist. A new class of antidiabetics, the sodium glucose co-transporters type 2 inhibitors (SGLT2i), has shown promising results in reducing body weight (BW) and BP in addition to glycemic control, and then may be useful in order to treat these three conditions. Since the effects of iSGLT2 have not yet been studied in RH population the aim of this study was to evaluate whether 12-week therapy with SGLT2i dapagliflozin compared to glibenclamide changes (1) body weight, (2) other body adiposity parameters and the levels of adiponectin in overweight or obese individuals, with T2DM and RH. We conducted a crossover study, single-blind to the evaluator, randomized and controlled by standard therapy in which anthropometric and bioimpedance measures, ambulatory and office BP levels, and biochemical tests to obtain parameters before and after interventions were evaluated. Treatment with dapagliflozin reduced BW [-1.1±3.1 versus 1.2±2.4 Kg (p=0.002)], body mass index (BMI) [-0.8±1.8 vs. 1.1±2.2 Kg/m² (p=0.03)], basal metabolic rate (BMR) [-63±137 vs. 46.7±90.6 cal/day (p=0.04)] and hip circumference (HC) [-2.3±3.8 vs. 0.7±2.3 cm (p=0.01)] versus glibenclamide, respectively. Compared with baseline values, adiponectin reduced both with dapagliflozin treatment [5.8±4.8 vs. 4.5± 4.8 μg/mL (p=0.01)] and with glibenclamide [5.1±4.6 vs. 4.0±4.2 ug/mL (p=0.02)]. SGLT2i promoted glycosuria compared to baseline values and treatment with glibenclamide. Glibenclamide decreased glycated hemoglobin (HbA1c) from baseline. No differences in BP parameters were found in the both interventions. In conclusion 12-week intervention with dapagliflozin favorably alters body adiposity compared to glibenclamide in the high-risk group of RH patients who are diabetic and obese.
Keywords: Hypertension, Diabetes Mellitus Type 2, Obesity, Hypoglycemic Agents, Adiposity.
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
HAS Hipertensão Arterial Sistêmica
PA Pressão Arterial
AVE Acidente Vascular Encefálico
DM2 Diabetes Mellitus Tipo 2
IMC Índice de Massa Corporal
HAR Hipertensão Arterial Resistente
MAPA Monitorização Ambulatorial da Pressão Arterial
SNS Sistema Nervoso Simpático
SRAA Sistema Renina Angiotensina Aldosterona
HbA1c Hemoglobina Glicada
iSGLT2 Inibidores dos Co-transportadores de Sódio e Glicose do Tipo 2
PC Peso Corporal
PAS Pressão Arterial Sistólica
PAD Pressão Arterial Diastólica
MM Massa Magra
MG Massa Gorda
TMB Taxa Metabólica Basal
CC Circunferência da Cintura
CQ Circunferência do Quadril
FC Frequência Cardíaca
PP Pressão de Pulso
SUMÁRIO
SUMÁRIO
1. INTRODUÇÃO.......................................................................................................11
1.1 Hipertensão Arterial Sistêmica.........................................................................11
1.2 Hipertensão Arterial Resistente.......................................................................11
1.3 Comorbidades e Tratamento...........................................................................13
1.4 Inibidores de SGLT2........................................................................................14
2. OBJETIVOS...........................................................................................................18
2.1 Objetivo Primário..............................................................................................18
2.2 Objetivos Secundários.....................................................................................18
3. CASUÍSTICA E MÉTODOS...................................................................................19
3.1 Seleção dos Voluntários............................................................................ ......19
3.2 Desenho do Estudo..........................................................................................20
3.3 Bioimpedância........................................................................................... .......21
3.4 Medidas Antropométricas................................................................................22
3.5 Medidas de PA no Consultório e Ambulatorial.................................................22
3.6 Exames Laboratoriais e Ensaio Imunoenzimático...........................................22
4. RESULTADOS.......................................................................................................24
4.1 Artigo “Dapagliflozin changes adiposity-related parameters in
overweight/obese diabetic subjects with resistant hypertension”...........................24
5. DISCUSSÃO GERAL.............................................................................................55
6. CONCLUSÕES......................................................................................................60
7. REFERÊNCIAS......................................................................................................61
8. APÊNDICE........................................................................................................... ..67
8.1 Artigo “Efeitos dos antidiabéticos orais sobre a pressão arterial”....................67
9. ANEXOS................................................................................... ..............................76
9.1 ANEXO 1 – Parecer do Comitê de Ética em Pesquisa....................................76
9.2 ANEXO 2 – Termo de Consentimento Livre e Esclarecido..............................81
9.3 ANEXO 3 – Questionário de Reações Adversas.............................................87
11
1. INTRODUÇÃO
1.1 Hipertensão Arterial Sistêmica
A hipertensão arterial sistêmica (HAS) – condição clínica multifatorial
caracterizada pela elevação sustentada da pressão arterial (PA) a níveis ≥
140/90mmHg (1) – tem sido apontada como principal fator de risco para a
morbidade e a mortalidade cardiovascular na população mundial (2), sendo
responsável por 45% das mortes cardíacas e 51% das mortes por acidente
vascular encefálico (AVE) (3). A presença de características como o
envelhecimento, a ingesta de sal e o consumo de álcool, são fatores de maior
risco para HAS, e também as comorbidades como o diabetes mellitus do tipo 2
(DM2) e a obesidade, que podem agravar esta doença (1).
Segundo a diretriz americana de práticas clínicas para o DM2 e a
doença renal crônica, dentre a população com DM2, 75% também são
hipertensos (4) e a ocorrência simultânea destas doenças aumenta ainda mais
o risco de AVE e doença coronariana (5). Na população obesa, a probabilidade
de desenvolver HAS, DM2 e doença cardiovascular e incidência de
mortalidade, aumentam proporcionalmente ao índice de massa corporal (IMC).
A somatória de fatores de risco presentes na obesidade diminui
progressivamente a taxa de sobrevida (6, 7).
Em análise de algumas das diretrizes internacionais de hipertensão,
constatou-se que 12,8% dos hipertensos tratados não atingem as metas
pressóricas, sendo que os valores aumentam para 25% em pacientes com
DM2 e para 30% entre doentes renais crônicos (8). Essas proporções podem
ser atribuídas a fatores como: (i) pseudorresistência, gerada por fatores como a
baixa adesão ao tratamento e a hipertensão do jaleco branco, (ii) hipertensão
secundária, desencadeada pela presença de doenças como estenose arterial,
hiperaldosteronismo primário, doença renal crônica, feocromocitoma, síndrome
de Cushing, coarctação aórtica e síndrome da apneia obstrutiva do sono grave,
e (iii) hipertensão arterial resistente (2, 9).
1.2 Hipertensão Arterial Resistente
12
Hipertensão Arterial Resistente (HAR) é definida como uma condição em
que a PA permanece ≥ 140/90mmHg, na população em geral, ou ≥
130/80mmHg para doentes renais ou com DM2, apesar do uso de três classes
de anti-hipertensivos – HAR não controlada; ou ainda PA controlada em
indivíduos que necessitam do uso de 4 ou mais classes dessas medicações –
HAR controlada (Figura 1) (9). O diagnóstico comprovado de HAR é dado após
(i) ajuste do esquema anti-hipertensivo, (ii) verificação da adesão ao tratamento
por métodos como a contagem de comprimidos, (iii) detecção da hipertensão
do jaleco branco pela monitorização ambulatorial da pressão arterial (MAPA), e
das doenças que secundariamente levam à hipertensão através de exames
bioquímicos e de imagem (10).
Figura 1: Esquema representando a definição de hipertensão arterial resistente
(HAR). PA: pressão arterial, DR: doença renal, DM2: diabetes mellitus tipo 2, *:
número mínimo de drogas utilizadas.
A prevalência desta condição permanece incerta nos estudos
epidemiológicos mais recentes devido a divergências quanto à exclusão ou não
da pseudorresistência e das causas secundárias de hipertensão nas análises.
Sua proporção em âmbito global varia entre 13 e 28% e de acordo com dados
da população brasileira entre 3 e 11% (11-14).
Fatores como hereditariedade, envelhecimento, afro-descendência e má
alimentação com consumo excessivo de sal influenciam a epidemiologia da
HAR (10). Além disso, sua fisiopatologia é multifatorial, envolvendo a
hiperativação dos sistemas nervoso simpático (SNS) e renina angiotensina
aldosterona (SRAA), expansão volêmica, aumento da resistência vascular
13
periférica e à insulina, disfunção endotelial, alteração em adipocitocinas –
citocinas produzidas pelo tecido adiposo – e processo inflamatório (15-23).
Na HAR, as lesões em órgãos-alvo são comumente encontradas e
correspondem à hipertrofia ventricular esquerda no coração, microalbuminúria
e rigidez arterial, compondo fatores de risco para mortalidade cardiovascular
(24-26). Também é frequente a presença de comorbidades como obesidade e
DM2 (27). A somatória de fatores, mecanismos e doenças associadas a HAR
resulta em uma taxa de eventos cardiovasculares maior e, portanto uma taxa
de sobrevida menor, em comparação a outros subgrupos de hipertensos (28).
1.3 Comorbidades e Tratamento
Conforme descrito anteriormente, DM2 e obesidade estão fortemente
associados à hipertensão desde os seus estágios iniciais e são ainda mais
frequentes na HAR (1, 5-7). A coexistência destas doenças pode ser explicada
por mecanismos que são comuns, como à resistência à insulina e a
hiperativação do SNS e SRAA (29, 30). Além disso, o desequilíbrio nos níveis
de adipocitocinas também tem sido observado em estudos que envolvem
essas comorbidades (22, 31). A adiponectina – adipocitocina produzida em
maior quantidade pelo tecido adiposo – por exemplo, encontra-se reduzida na
população obesa, com DM2 e HAR (22).
O tratamento inicial dessas três condições envolve medidas não
farmacológicas, sendo essencial a mudança no estilo de vida através de uma
dieta balanceada e prática regular de exercícios físicos (32-36). Embora essas
estratégias sejam fundamentais, elas podem não ser suficientes para alcançar
o controle satisfatório, fazendo necessária a intervenção farmacológica.
O tratamento farmacológico preconizado para a HAR consiste na
combinação entre um inibidor da enzima conversora de angiotensina (IECA) ou
antagonista do receptor de angiotensina II (ARAII), um bloqueador dos canais
de cálcio (BCC) e um diurético do tipo tiazídico, sendo preferencialmente
clortalidona (9, 10, 37). Quando é necessária a inclusão de mais fármacos,
utilizam-se β-bloqueadores, antagonistas da aldosterona como a
espironolactona, simpatolíticos de ação central ou vasodilatadores diretos.
Recentemente, o estudo PATHWAY-2 demonstrou superioridade da
14
espironolactona sobre as outras drogas (bloqueadores α e β, doxazozina e
bisoprolol, respectivamente), e esta passou a ser amplamente prescrita como
quarta droga no esquema terapêutico do paciente com HAR (38).
A terapia farmacológica do DM2 é iniciada com metformina. Após três
meses dessa intervenção, a hemoglobina glicada (HbA1c) e a glicemia de
jejum devem ser reavaliadas e caso o perfil glicêmico tenha permanecido
acima das metas – HbA1c até 9% – acrescenta-se antidiabéticos das seguintes
classes: sulfonilureias, tiazolidinedionas, inibidores da DPP-IV, agonistas do
receptor GLP-1 ou inibidores de SGLT2, entre outras, ou insulina. Esta última é
a utilizada em casos específicos em que HbA1c atinge valores acima de 9%. A
escolha da classe a ser adicionada leva em consideração o risco-benefício de
acordo com o perfil do paciente, pois algumas dessas mediçações podem
causar efeitos adversos como hipoglicemia e ganho de peso ou devem ser
usadas com cautela em pacientes com doenças cardiovasculares e renais (39).
Em relação a obesidade, recomenda-se o uso de medicamentos de
acordo com as indicações e restrições para as quais são licenciados e
avaliação da eficacia após 3 meses de administração. Caso o paciente não
responda ao tratamento, o fármaco deve ser descontinuado. Atualmente, as
medicações utilizadas são orlistat, locarserina, fentermina, liraglutida e
combinações de fentermina com topiramato e bupropiona com naltrexona (36).
Mas apesar da maioria destes fármacos estarem disponíveis na Europa e
Estados Unidos, apenas orlistat e liraglutida são aprovados no Brasil.
Embora as diretrizes para o manejo destas doenças venham
incessantemente se atualizando, a equipe multiprofissional esteja se
empenhando nas estratégias não farmacológicas e novas modalidades
terapêuticas estejam em desenvolvimento, essas doenças continuam afetando
milhões de pessoas ao redor do mundo e o controle eficaz das mesmas
permanece desafiador na prática clínica (6, 40).
1.4 Inibidores de SGLT2
Os inibidores dos co-transportadores de sódio e glicose do tipo 2
(iSGLT2) são uma nova classe de fármacos aprovados para o tratamento do
DM2. A ação desses antidiabéticos orais é sobre esses co-transportadores –
SGLT2 – localizados no túbulo proximal dos néfrons (40). No estado
15
normoglicêmico, esses co-transportadores agem reabsorvendo sódio e glicose
do filtrado glomerular, mas em episódios hiperglicêmicos a atividade desses co-
tranportadores é suprarregulada – com o intuito da manutenção da homeostase
– aumentando também sua capacidade de absorção, o que perpetua condições
como HAS e DM2. A função dos iSGLT2 é inibir esta reabsorção de sódio e
glicose, promovendo excreção dos mesmos através da urina, diminuindo assim
sua concentração sérica (41).
Os fármacos desta classe já disponíveis no mercado são: canagliflozina,
empagliflozina e dapagliflozina. No Japão também já são comercializadas a
ipragliflozina, a tofogliflozina e a luseogliflozina. Existem ainda outros iSGLT2
como a remogliflozina que estão em desenvolvimento (40). Esses fármacos
vêm sendo muito estudados nos últimos anos e entre os benefícios, além do
controle glicêmico, destacam-se as reduções da PA e do peso corporal (PC).
Os mecanismos que levam à diminuição da PA e do PC ainda não estão
totalmente esclarecidos, mas acredita-se que estejam relacionados à diurese e
perda calórica, além de reversão no remodelamento renal e redução da rigidez
arterial pela melhora do perfil inflamatório, respectivamente (41). Os esquemas
representados nas figuras 2 e 3 exemplificam os possíveis mecanismos
redutores do PC e da PA:
Figura 2: Esquema representando os potenciais mecanismos responsáveis
pela redução do peso corporal através do uso de inibidores de SGLT2.
16
Figura 3: Esquema representando os possíveis mecanismos que agem em
curto e longo prazo na presença de um inibidor de SGLT2, proporcionando
redução da pressão arterial.
Uma análise posterior de 2 coortes do estudo EMPAREG-OUTCOME
encontrou reduções significativas em marcadores de adiposidade visceral e
gordura corporal – 1,3 cm na circuferência da cintura; 0,3% na gordura
corporal; 0,008 no índice de obesidade central e 0,4 no índice de adiposidade
visceral – após 12 e 24 semanas de tratamento com empagliflozina em
comparação ao placebo (42). No estudo CANVAS, a intervenção com
canagliflozina demonstrou redução significativa de 0,58% na HbA1c; 4 mmHg e
1 mmHg na PA sistólica e diastólica (PAS e PAD), e 1,6 Kg no PC num
acompanhamento ao longo de 6 anos quando comparada com placebo (43).
Um estudo controlado por terapia padrão (metformina) comparando
dapagliflozina e glipizida (sulfonilureia) em 814 pacientes com DM2 verificou
reduções de 0,3% na HbA1c, 4 Kg no PC e 3,7 mmHg na PAS após 52
semanas com o iSGLT2, enquanto as mudanças com glipizida não foram
significativas. Esses resultados se mantiveram nos períodos de extensão a 104
e 208 semanas (44).
Embora os resultados encontrados nesses estudos com iSGLT2 tenham
demonstrado benefícios sobre o perfil glicêmico, pressórico e de adiposidade; o
potencial dos iSGLT2 ainda não foi estudado no grupo específico de pacientes
com HAR. Além disso, estudos clínicos utilizando iSGLT2 com foco na
17
adiposidade corporal e perfil inflamatório ainda são limitados. Portanto, explorar
esse tema poderá contribuir para o entendimento de mecanismos
fisiopatológicos, trazendo novas perspectivas para o tratamento e abordagem
da HAR e suas comorbidades. Neste contexto, o uso de iSGLT2 favorece os
pacientes diabéticos devido à redução da reabsorção de glicose e,
consequentemente, proporciona controle glicêmico. A glicosúria causada por
esses medicamentos resulta em perda calórica, a qual também pode ajudar
indivíduos obesos (45). Finalmente, o mecanismo desses fármacos ao
promover diurese tem grande potencial de ser útil no tratamento de hipertensos
resistentes, uma vez que estes são hipervolêmicos (18, 46).
18
2. OBJETIVOS
2.1 Objetivo primário
Avaliar se a intervenção de 12 semanas com iSGLT2 dapagliflozina
10mg/dia em comparação com glibenclamida 5mg/dia, ambos adicionados à
metformina, altera o peso corporal de pacientes diabéticos em sobrepeso ou
obesos com HAR.
2.2 Objetivos secundários
Avaliar se os outros parâmetros de adiposidade corporal – massa
magra, massa gorda, índice de massa corporal, taxa metabólica basal e
medidas antropométricas de circunferência de cintura e do quadril – e os níveis
de adiponectina são alterados após a intervenção de 12 semanas com iSGLT2
dapagliflozina 10mg/dia em comparação à glibenclamida 5mg/dia, ambos
adicionados à metformina, em pacientes diabéticos em sobrepeso ou obesos
com HAR.
19
3. CASUÍSTICA E MÉTODOS
Esta é uma subanálise do estudo unicêntrico, cruzado, simples-cego
para o avaliador, randomizado e controlado por terapia padrão “The DECORH-
Pilot trial: Pilot Study of Dapagliflozin Effects on Cardiovascular Outcome in
Resistant hypertensive subjects” registrado no clinicaltrials.gov (NCT03089333)
e corresponde ao braço que avaliou a adiposidade corporal dos voluntários.
Para a realização deste estudo foi obtida aprovação pelo Comitê de Ética em
Pesquisa da Faculdade de Ciências Médicas da UNICAMP sob o número de
parecer 1.359.663 e CAAE 50876615.2.0000.5404 (ANEXO 1).
3.1 Seleção dos Voluntários
Pacintes entre 18 e 80 anos em acompanhamento regular nos
ambulatórios especializados em Cardio-hipertensão e HAR do Hospital das
Clínicas da UNICAMP foram selecionados para este estudo. O
acompanhamento regular no ambulatório consiste num período de no mínimo 6
meses para diagnóstico preciso de HAR. A confirmação é dada após a
realização de exames bioquímicos e de imagem para detectar doenças que
levam à hipertensão secundária, assim como avaliações através da MAPA para
afastar causas de pseudorresistência.
Para inclusão no estudo os pacientes também deveriam se enquadrar
nos seguintes critérios: (i) ter DM2 descontrolado, verificado pela HbA1c ≥
6,5% apesar do uso corrente de metformina, (ii) estar na faixa de sobrepeso ou
obesidade, ou seja, ter IMC superior a 25 Kg/m², (iii) compreender claramente e
concordar em participar do estudo assinando o Termo de Consentimento Livre
Esclarecido (TCLE – ANEXO 2).
Os critérios de exclusão foram sintomas clínicos agudos de insuficiência
cardíaca ou de insuficiência cardíaca descompensada julgados pelo médico
cardiologista assistente do ambulatório, doença renal crônica grave (TFG <
45mL/min) ou dialítica, valvulopatias severas caracterizadas por disfunção de
qualquer válvula cardíaca (estenose ou insuficiência em grau importante –
acima de moderado) ou sintomáticos para a afecção valvar (também julgados
por médico cardiologista assistente do ambulatório), afecções pericárdicas,
portadores de doenças autoimunes, gravidez ou intenção de engravidar,
20
histórico de hipersensibilidade aos componentes dos fármacos utilizados no
estudo, uso declarado de substâncias ilícitas e outras razões consideradas
inadequadas à participação do estudo, avaliadas pelo médico pesquisador
responsável.
O leve efeito diurético produzido pelo uso de iSGLT2 pode levar à
depleção de volume, inspirando cuidados em pacientes idosos. Por isso, a
inclusão de voluntários nesta condição foi avaliada individualmente pelo médico
responsável.
3.2 Desenho do estudo
Os 15 voluntários elegíveis foram alocados para os seguintes grupos: (i)
dapagliflozina 10mg/dia seguida de glibenclamida 5mg/dia, ou (ii) glibenclamida
5mg/dia seguida de dapagliflozina 10mg/dia. Independente da ordem de
tratamento, ambas as intervenções foram adicionadas à metformina e à terapia
anti-hipertensiva preexistente. A randomização foi feita usando uma sequência
aleatória gerada por computador com base na alocação 1:1 entre grupos.
O protocolo de pesquisa teve duração total de 28 semanas, divididas em
duas fases de 12 semanas intercaladas com um período de intervalo (washout)
de 4 semanas. Em cada etapa, os participantes foram submetidos a exames
clínicos e bioquímicos antes e após o bloco de intervenções para futuras
comparações. Nas semanas 6 e 22, um questionário de reações adversas foi
aplicado através de contato telefônico. Foi realizada também a contagem de
comprimidos da intervenção recebida pelo paciente ao final das semanas 12 e
28 para verificar a adesão ao tratamento. Além disso, os participantes foram
instruídos de que quaisquer reações adversas que ocorressem durante o
período de acompanhamento deveriam ser prontamente relatadas ao
integrante não-cego da pesquisa por questões de segurança. Considerando a
natureza cruzada deste estudo, terminada a primeira etapa de 12 semanas, os
pacientes passaram por pausa na intervenção durante 4 semanas e em
seguida foram submetidos ao mesmo protocolo de pesquisa feito na primeira
fase, mas utilizando medicação diferente da recebida no período anterior
conforme ilustrado no fluxograma da Figura 4.
21
Figura 4: Fluxograma do perfil do estudo no período total de 28 semanas.
3.3 Bioimpedância
O método de bioimpedância foi utilizado para avaliação da adiposidade
corporal. Ele é baseado nos conceitos físicos de resistência e reatância, que
correspondem à capacidade dos materiais em dissipar e armazenar energia,
respectivamente. No corpo humano, os tecidos ricos em água, denominados
massa magra (MM), sãos bons dissipadores. Consequentemente, tecidos nos
quais a quantidade de água é reduzida, denominados massa gorda (MG), são
maus dissipadores. As membranas celulares são responsáveis pelo
armazenamento de energia elétrica (47-49). O equipamento Bioimpedance
Analyzer Model 450 (Biodynamic Corporation, Seattle, EUA) usa a impedância
bioelétrica tetrapolar (eletrodos na mão e pé) e relaciona esses conceitos com
gênero, idade, PC e altura para derivar equações que estimam os
compartimentos corporais de massa e água que são subdivididos em: massa
celular corporal, massa extracelular, MM, MG, água intracelular, água
extracelular e água corporal total. O aparelho fornece também o IMC e a taxa
metabólica basal (TMB). O procedimento foi realizado com o paciente na
posição de decúbito dorsal, em jejum e após a ingestão de água, de acordo
com as instruções do fabricante (50).
22
3.4 Medidas antropométricas
Com o paciente em pé e posicionado de frente para o avaliador, foram
coletados os dados: PC, circunferência da cintura (CC) e circunferência do
quadril (CQ). Os instrumentos de medição utilizados e o avaliador foram os
mesmos em todas as aferições de todos os voluntários. O PC foi medido por
uma balança digital com precisão de 100g. Uma fita métrica com precisão de 1
mm foi utilizada para medir CC e CQ. A relação cintura-quadril foi determinada
pela razão dessas circunferências (RCQ = CC/CQ).
3.5 Medidas de PA no Consultório e Ambulatorial
Para as medições da PAS, PAD e frequência cardíaca (FC) no
consultório foi utilizado um esfignomanômetro digital (Omron HEM-711DLX)
seguindo as recomendações Diretriz Brasileira de Hipertensão vigente (51, 52).
A PA ambulatorial foi obtida através da MAPA de 24 horas, feita pelo
processo oscilométrico (53), de acordo com as 5ª Diretriz Brasileira para MAPA
(54). Foi utilizado um monitor Spacelabs 90217 (Spacelabs, Redmond, WA,
EUA) conectado a um manguito de dimensões adequadas ao braço do
paciente. No período de vigília a PA foi medida a cada 20 minutos e no período
de sono em intervalos de 30 minutos. Os parâmetros pressóricos fornecidos
pelo aparelho são PAS, PAD, FC e pressão de pulso (PP).
3.6 Exames Laboratoriais e Ensaio Imunoenzimático
Para obtenção de parâmetros bioquímicos, amostras de sangue e urina
dos participantes foram coletas antes e após os blocos de intervenção de 12
semanas. O sangue foi coletado pela manhã após 12 horas de jejum e a urina
foi coletada durante as 24 horas anteriores à visita ao ambulatório.
Os exames laboratoriais solicitados fazem parte da rotina dos pacientes
em acompanhamento no ambulatório de HAR. São eles: HbA1c e glicemia de
jejum; sódio, potássio e cortisol urinários; colesterol total e frações (HDL-c,
LDL-c e VLDL-c); triglicerídeos, função tireoidiana (TSH, T4L, T3L), cálcio,
ácido úrico, renina, aldosterona, creatinina e clearance de creatinina. Além
disso, foi feita dosagem de glicosúria e fósforo inorgânico urinário.
23
Amostras de sangue coletadas nos períodos anterior e posterior a cada
intervenção também foram utilizadas para determinação da concentração
plasmática de adiponectina através de ensaio imunoenzimático (ELISA) de
acordo com as instruções do fabricante (R & D Systems Inc, Minneapolis,
EUA).
24
4. RESULTADOS
4.1 Artigo Original – Draft do manuscrito submetido
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
SUPPLEMENTARY DATA
Table S1. Anthropometric and body adiposity parameters separately compared in the pre and post 12-week periods with glibenclamide and dapagliflozin
in the study population
Glibenclamide (5mg/day) Dapagliflozin (10mg/day)
Baseline 12-week p-valor Baseline 12-week p value
WC (cm) 103 (94.5 – 115.0) 101 (94 - 116) 0.30 104 (92.5 – 114.0) 101 (96 - 111) 0.29
WHR 0.9 (0.9 – 1.0) 0.9 (0.9 – 1.0) 0.72 0.9 ± 0.1 1 ± 0.1 0.19
BCM (Kg) 24.3 ± 5.5 25.2 ± 5.9 0.15 23.8 ± 5.9 24.2 ± 5.2 0.65
ECM (Kg) 27.9 ± 7.5 28.5 ± 6.1 0.36 29.5 (22.2 – 32.2) 28.4 (20.7 – 31.0) 0.15
ECM/BCM 1.2 ± 0.2 1.2 ± 0.2 0.64 1.2 ± 0.1 1.1 ± 0.1 0.53
LM (Kg) 51.4 ± 13.6 53.7 ± 11.3 0.03 52.8 (39.9 – 61.9) 52.5 (40.7 - 57) 0.58
FM (Kg) 34.8 ± 7.9 34.1 ± 9.2 0.48 32.8 (29.1 – 45.7) 30.8 (27.7 - 40) 0.45
ICW (L) 19.8 ± 5.3 20.6 ±5.5 0.14 19.6 (15.2 – 22.2) 20.4 (16.4 – 22.9) 0.84
ECW (L) 18.8 ± 5.1 18.2 ± 3.8 0.43 17.9 ± 4.4 17.7 ± 3.8 0.58
TCW (L) 38.0 ± 9.1 38.9 ± 7.9 0.17 38.5 (29.2 – 44.3) 37.7 (30.0 – 41.6) 0.84
TCW (%LM) 73.0 ± 2.0 72.6 ± 1.5 0.16 71.7 (70.7 – 73.1) 72.9 (71.5 – 74.3) 0.25
BMR (cal/day) 1627.5 ± 397.0 1674.1 ± 353.0 0.06 1675.9 ± 317.0 1612.6 ± 351.0 0.09
Continuous variables were assessed by paired Student t-test or Wilcoxon and expressed as mean ± standard deviation or median and interquartile range,
according to data distribution. WC = waist circumference; WHR = waist-hip ratio; BCM = body cell mass; ECM = extracellular mass; LM = lean mass; FM = fat
mass; ICW = intracellular water; ECW = extracellular water; TCW = total cellular water, BMR = basal metabolic rate.
52
Table S2. Blood pressure parameters separately compared in the pre and post 12-week periods with glibenclamide and dapagliflozin in the study population
Glibenclamide (5mg/day) Dapagliflozin (10mg/day)
Baseline 12-week p value Baseline 12-week p value
Office SBP (mmHg) 148 (134 - 164) 137 (130 - 178) 0.52 145 ± 28 135 ± 17 0.06
Office DBP (mmHg) 91 ± 12 90 ± 17 0.05 86 ± 15 83 ± 9 0.22
Office HR (bpm) 64 ± 9 65 ± 8 0.67 66 ± 11 68 ± 11 0.45
SBP ABPM 24h (mmHg) 124 (119 - 141) 121 (116 - 135) 0.59 126 ±19 121 ± 11 0.27
DBP ABPM 24h (mmHg) 75 ± 11 76 ± 15 0.82 73 ± 14 71 ± 9 0.39
PP ABPM 24h (mmHg) 51 (49 - 56) 50 (48 - 56) 0.34 53 ± 9 51 ± 7 0.16
HR ABPM 24h (bpm) 72 ± 8 72 ± 9 0.87 73 ± 9 73 ± 9 0.78
SBP ABPM diurnal (mmHg) 126 (121 - 142) 121 (118 - 137) 0.43 128 ± 20 123 ± 9 0.35
DBP ABPM diurnal (mmHg) 75 (68 - 84) 71 (68 - 86) 0.54 75 ± 14 72 ± 9 0.41
PP ABPM diurnal (mmHg) 52 (50 - 56) 52 (48 - 56) 0.30 53 ± 9 51 ± 7 0.27
HR ABPM diurnal (bpm) 73 ± 8 74 ± 9 0.79 74 ± 9 75 ± 10 0.94
SBP ABPM nocturnal (mmHg) 121 ± 14 125 ± 18 0.34 122 ± 18 118 ± 17 0.41
DBP ABPM nocturnal (mmHg) 70 ± 13 72 ± 15 0.56 69 ± 14 68 ± 12 0.82
PP ABPM nocturnal (mmHg) 51 ± 6 53 ± 7 0.22 52 ± 8 50 ± 7 0.11
HR ABPM nocturnal (bpm) 67 ± 9 68 ± 10 0.29 69 ± 10 69 ± 10 0.94
NBPD, % (n) 85 (12) 71 (10) 0.64 79 (11) 79 (11) 1
Continuous variables were assessed by paired Student t-test or Wilcoxon and expressed as mean ± standard deviation or median and interquartile range, according to
data distribution. The categorical data were expressed as a percentage (absolute number). SBP = systolic blood pressure; DBP = diastolic blood pressure; HR = heart
rate; PP = pulse pressure; NBPD = nighttime blood pressure dipping.
53
Table S3. Biochemical parameters separately compared in the pre and post 12-week periods with glibenclamide and dapagliflozin in the study population
Glibenclamide (5mg/day) Dapagliflozin (10mg/day)
Baseline 12-week p value Baseline 12-week p value
Glycemia (mg/dL) 130 ± 51 119 ± 32 0.35 128 (119 - 162) 115 (98 - 146) 0.10
HbA1c (%) 7 (6.5 – 7.6) 6.5 (6.0 – 7.2) <0.001 7.2 (6.7 – 7.8) 6.9 (6.5 – 7.8) 0.50
Glycosuria (g/24h) 0.11 (0.05 – 0.91) 0.07 (0.06 – 1.12) 0.73 9.99 ± 20.75 41.74 ± 24.65 <0.001
Insulin (uUI/mL) 16 ± 20 17 ± 19 0.08 9 (6 - 19) 9 (6 - 13) 0.83
Total Cholesterol (mg/dL) 154 ± 39 155 ± 41 0.94 158 ± 39 150 ± 38 0.37
Triglycerides (mg/dL) 127 (98 – 238) 125 (103 – 170) 0.45 157 ± 59 161 ± 69 0.77
LDL-c (mg/dL) 82 ± 29 82 ± 31 0.96 85 ± 33 75 ± 29 0.15
VLDL-c (mg/dL) 30 ± 14 30 ± 16 0.89 31 ± 12 32 ± 14 0.77
HDL-c (mg/dL) 41 (37 – 47) 43 (33 – 50) 0.38 41 ± 9 42 ± 11 0.42
TSH (uUI/mL) 2.1 (1.5 – 2.9) 2.7 (1.8 – 3.0) 0.25 1.9 (1.4 – 3.0) 1.8 (1.6 – 2.6) 0.95
T4L (ng/dL) 1.3 (1.0 – 1.6) 1.3 (1.1 – 1.4) 0.33 1.3 (1.1 – 1.6) 1.3 (1.1 – 1.5) 0.13
T3L (ng/dL) 0.3 ± 0.04 0.3 ± 0.04 0.68 0.3 ± 0.05 0.30 ± 0.04 0.39
Urinary Na (mEq/24h) 204 ± 98 215 ± 97 0.44 173 ± 126 163 ± 83 0.68
Urinary K (mEq/24h) 58 ± 21 59 ± 26 0.94 55 ± 23 51 ± 18 0.48
Urinary Pi (g/24h) 0.5 ± 0.3 0.6 ± 0.3 0.12 0.5 ± 0.3 0.5 ± 0.2 0.36
Urinary Cortisol (ug/24h) 32 (27 - 40) 35 (29 - 44) 0.74 43 ± 19 46 ± 24 0.69
Calcium (mg/dL) 9.5 ± 0.6 9.4 ± 0.5 0.46 9.3 (9.0 – 9.5) 9.4 (9.0 – 9.8) 0.41
Uric Acid (mg/dL) 4 (4 - 7) 5 (4 - 8) 0.63 5 ± 2 5 ± 2 0.86
Renin (uUI/mL) 18.2 (7.5 – 33.6) 17.1 (2.4 – 72.7) 0.02 24 (2 - 46) 18 (4 - 103) 0.21
Aldosterone (pg/mL) 106 ± 54 124 ± 69 0.39 110 ± 59 134 ± 85 0.25
Creatinine (mg/dL) 0.9 ± 0.3 0.9 ± 0.3 0.31 1.0 ± 0.4 1.0 ± 0.4 0.73
Crea Clear (mL/min/1,73m²) 112 ± 44 119 ± 43 0.16 103 ± 45 90 ± 42 0.06
HbA1c = glycated hemoglobin; Na = sodium; K = potassium; Pi = inorganic phosphorus; Crea Clear = creatinine clearance. Continuous variables assessed by
paired Student t-test or Wilcoxon and expressed as mean ± standard deviation or median and interquartile range, according to the data distribution.
54
Figure S1. Changes in hip circumference (A), weight (B) and body mass index
(C), in the pre and post 12-week periods with glibenclamide and dapagliflozin in
the study population. Continuous variables were assessed by paired Student t-
test and expressed as mean ± standard deviation. Glibenclamide and
dapagliflozin changes from baseline to 12-week were respectively (A) from
109.2±11.4 to 109.9±11.1 cm – p=0.23; and 110.3±9.3 to 108.0±8.6 cm –
p=0.04; (B) from 86.6±17.0 to 87.8±17.4 Kg – p=0.07; and 86.2±15.8 to
85.1±16.1 Kg – p=0.19; (C) from 32.2±4.5 to 33.3±5.0 Kg/m² – p= 0.09 and
33.1±4.4 to 32.3±4.5 – p=0.12. *p<0.05.
55
5. DISCUSSÃO GERAL
A intenção de estudar os efeitos dos iSGLT2 especificamente num grupo
de pacientes com sobrepeso ou obesidade, DM2 e HAR baseou-se na
possibilidade de tratar essas comorbidades em conjunto, visto que alguns
mecanismos são comuns a essas doenças.
A retenção líquida e sódica, por exemplo, é comum em HAS pela
hipersensibilidade ao sal encontrada nesses pacientes, especialmente no
subgrupo com HAR. Por isso, as mudanças hemodinâmicas compensatórias
que ocorrem em condições fisiológicas para equilibrar a PA podem ser
prejudicadas. Danos renais e obesidade podem trazer mais prejuízo nesta
situação, retendo volume por insuficiência de filtração renal (55). Neste sentido,
um estudo clínico com pacientes HAS e DM2 demonstrou que a adição de
dapagliflozina ao tratamento anti-hipertensivo foi benéfico na redução da PA
devido às propriedades diuréticas deste iSGLT2 (56).
A resistência insulínica característica do DM2 também já foi descrita
como um dos fatores em comum com a HAS (29). Geralmente esta condição
promove ativação inadequada do SNS e do SRAA – envolvidos na
fisiopatologia da HAR – proporcionando, consequentemente, a retenção sódica
e aumento do débito cardíaco (57). Na obesidade a presença desses
mecanismos gera aumento dos níveis de aldosterona e desequilibra
marcadores inflamatórios como a adiponectina. Esses dois últimos fatores
estão também relacionados aos níveis pressóricos em pacientes com HAR (58,
59). Neste âmbito, o uso de iSGLT2 já foi demonstrado em alguns estudos
como benéfico no aumento dos níveis de adiponectina em animais e humanos
(60, 61).
No contexto geral, o tratamento da obesidade, do DM2 e da HAR, pode
ser difícil, principalmente quando essas doenças coexistem. Na HAR, por
exemplo, a terapia farmacológica é extensa. No DM2 os pacientes podem
sofrer efeitos adversos, como o ganho de peso geralmente causado pelo uso
de alguns hipoglicemiantes orais (62). Considerando dados de estudos
recentes explorando iSGLT2 – como a análise conjunta de sete estudos com
pacientes DM2 tratados com dapagliflozina, que demonstrou redução do PC
56
associada à diminuição da PA e da HbA1c (63) – verificar seu potencial na
modificação destes parâmetros é relevante para melhorar a abordagem deste
grupo de pacientes de alto risco.
No presente estudo foram encontrados os seguintes resultados principais:
O tratamento de 12 semanas com glibenclamida aumentou
proporcionalmente a massa magra e reduziu os níveis de HbA1c e renina.
O tratamento de 12 semanas com dapagliflozina aumentou a glicosúria e
reduziu a CQ.
A comparação separada e conjunta dos tratamentos não apresentou
diferenças significativas nos parâmetros pressóricos.
A comparação entre as intervenções demonstrou reduções do PC e IMC,
assim como na CQ e TMB a favor do tratamento com dapagliflozina.
Ambos os tratamentos de 12 semanas reduziram os níveis de
adiponectina em relação aos seus valores basais, mas não quando foram
comparados entre si.
Maior proporção de efeitos adversos foi relatada com glibenclamida,
enquanto com dapagliflozina a incidência dos mesmos foi baixa, podendo
favorecer a adesão do paciente ao tratamento.
As reduções do PC e do IMC encontradas no grupo dapagliflozina,
quando comparadas à glibenclamida, estão de acordo com o que já têm sido
demonstrado na literatura relacionada aos efeitos dos iSGLT2. Resultado
semelhante foi encontrado num estudo clínico cuja amostra de 376 indivíduos
com sobrepeso ou obesidade foi tratada por 12 semanas com canagliflozina
versus placebo (64). Da mesma maneira o tratamento com ipragliflozina em
257 pacientes japoneses com DM2 reduziu significativamente estes parâmetros
após 12 semanas em comparação aos valores basais (65).
Neste estudo encontramos redução na CQ, que não parece ter relevância
clínica e também não foi observada em outros estudos clínicos. Geralmente o
que é demonstrado na literatura refere-se à diminuição na CC, que está
associada à redução do risco para doenças cardiovasculares (66). A CC foi
reduzida após 12 semanas de tratamento com empagliflozina versus placebo
num estudo que avaliou 547 japoneses com DM2 (66). Semelhantemente, o
57
tratamento de 24 semanas com dapagliflozina diminuiu este parâmetro em
relação aos valores basais de 182 pacientes com DM2 e sobrepeso (67).
A explicação precisa para o resultado contrastante encontrado entre as
intervenções em relação à TMB não está esclarecida, visto que os outros
parâmetros avaliados através da bioimpedância não apresentaram diferenças
significativas. Uma hipótese é que o aumento da TMB encontrado após o
tratamento com glibenclamida acompanhou o aumento também encontrado da
MM neste grupo. Por outro lado, a perda calórica gerada pela glicosúria, típica
do mecanismo de ação da dapagliflozina, explicaria a redução encontrada na
TMB com este tratamento.
Os parâmetros pressóricos de consultório e MAPA não apresentaram
diferenças significativas após as 12 semanas de ambos os tratamentos, assim
como na comparação entre eles. As reduções na PAS e PAD podem não ter
atingido significância devido ao número amostral reduzido de nosso estudo, ou
ao tempo de intervenção não ser suficiente para mostrar esse efeito do
iSGLT2. Além disso, os estudos que tiveram resultado satisfatório sobre a PA
tratam-se de ensaios multicêntricos, com amostras notavelmente maiores,
geralmente com tempo de intervenção mais longos e voluntários de baixo risco
em comparação à população do nosso estudo. Um exemplo é o estudo
CANTATA-D2 que encontrou redução significativa da PAS após 52 semanas
de tratamento com canagliflozina em 756 pacientes com DM2 em comparação
ao tratamento com sitagliptina (68). Resultado semelhante foi observado na
coorte de 824 pacientes hipertensos com DM2 do estudo EMPA-REG BP que
apresentou redução significativa da PAS e da PAD de consultório e MAPA
após 12 semanas de tratamento com empagliflozina (69). Também foi notada
redução das PAS e PAD numa análise de 13 estudos utilizando o tratamento
com dapagliflozina durante 24 semanas em pacientes com DM2 na
comparação com placebo (70).
A glibenclamida é um antidiabético da classe das sulfonilureias, que
agem nas células β pancreáticas estimulando a secreção de insulina. Esta por
sua vez reduz a glicemia, podendo causar hipoglicemia (71, 72). O tratamento
com este fármaco na amostra deste estudo levou à redução significativa da
HbA1c, o que era esperado e benéfico ao controle do DM2. Apesar disso,
58
sabemos que a ocorrência de eventos hipoglicêmicos pela administração dessa
classe de fármacos é comum e podem não ser bem tolerados pelos pacientes
(62). Particularmente para os pacientes com hipertensão resistente, que per se
apresentam maior risco cardiovascular e prevalência de doença isquêmica
silenciosa do coração (73) a hipoglicemia é extremamente nociva. Hipoglicemia
e outros sintomas – que apesar de não comprovados caracterizam a mesma –
foram relatados durante o tratamento com essa medicação corroborando com
este dado. Após o tratamento com esta medicação também foi observada
diminuição da renina. Embora isso seja significativo estatisticamente,
clinicamente não apresenta relevância, visto que a mesma permaneceu dentro
dos valores de referência.
Quando os tratamentos foram comparados, os parâmetros bioquímicos
não apresentaram diferenças significativas, com exceção da glicosúria. O
aumento na espoliação de glicose através da urina era um resultado esperado,
considerando o mecanismo de ação do fármaco (41), mas é também um ahado
importante, pois demonstra a adesão satisfatória dos voluntários ao tratamento.
Isso foi demonstrado também na comparação com os valores basais do
tratamento com dapagliflozina.
Os níveis de adiponectina, que se encontram reduzidos nos pacientes
com HAR, DM2 e obesidade (22, 31), demonstraram reduções após os
tratamentos tanto com dapagliflozina quanto com glibenclamida, embora
quando o resultado dos dois tratamentos foi comparado não houve diferença
significativa. O nível reduzido de adiponectina após ambos os tratamentos
versus seus valores basais foi um achado interessante, uma vez que o
tratamento e a melhora da adiposidade geralmente aumentam seus níveis.
Fatores externos que parecem estar ligados à adiponectina possivelmente
influenciaram esse parâmetro, como a redução aguda do PC que pode
desencadear estresse oxidativo, aumentando marcadores urinários de estresse
que reduzem a adiponectina (74). O aumento benéfico dessa adipocitocina
pela restrição calórica e exercícios físicos é dependente do grau de obesidade,
variando entre sobrepeso e obesidade (75, 76), e envelhecimento, o que
compromete a resposta do tecido adiposo (77). O efeito favorável da terapia
antidiabética sobre a adiponectina não parece ser mantido em longo prazo,
59
independente do controle metabólico e da adiposidade (78). A adiponectina
também pode ser afetada negativamente por níveis desequilibrados de TNF-α
e proteína quinase A (79), dieta rica em certos ácidos graxos (80) e presença
de distúrbios neuropsiquiátricos ou comprometimento cognitivo (81).
Embora a população do nosso estudo seja pequena e muito específica,
este é o primeiro estudo clínico que explora os efeitos de um iSGLT2 em
indivíduos diabéticos com HAR e os nossos principais achados estão de
acordo com os já demonstrados na literatura. Acreditamos que novos estudos
com essa abordagem, mas de caráter multicêntrico, que tenha disponível uma
população maior e possa oferecer intervenção de duração mais longa poderiam
confirmar e fortalecer nossos achados que corroboram no potencial dos
iSGLT2 em indivíduos com sobrepeso ou obesidade, DM2 e HAR.
Finalmente, podemos ressaltar algumas limitações durante este estudo.
Primeiro, o pequeno tamanho amostral e o período de tratamento relativamente
curto podem não ter sido suficientes para demonstrar o potencial do iSGLT2
sobre as variáveis avaliadas. Segundo, o valor da HbA1c para inclusão dos
voluntários, que começou em 6,5% e pode ter sido responsável pela baixa
resposta ao tratamento, em comparação a outros estudos que usam HbA1c
acima de 7% como valor de corte. Terceiro, o cálculo para o período de
washout foi feito de acordo com a meia-vida do medicamento, e por questões
éticas julgamos esse o tempo mínimo necessário para garantir a segurança
dos pacientes com DM2 inadequadamente controlado. Apesar disso, esse
tempo pode ter sido insuficiente e ter resultado em efeito carryover, ou seja, o
tratamento inicial pode ter influenciado os resultados do tratamento final. E por
último, o tamanho amostral que foi calculado com base na variação da MG,
restringindo o poder do estudo a esta variável. Sendo assim, os outros
achados, sem poder pré-estabelecido, são considerados exploratórios estando
suscetíveis a erros.
60
6. CONCLUSÕES
Portanto, concluímos que nesta amostra de pacientes hipertensos
resistentes diabéticos com sobrepeso ou obesos:
A intervenção com o iSGLT2 dapagliflozina por 12 semanas foi superior à
terapia hipoglicemiante convencional com glibenclamida na redução dos
parâmetros de adiposidade corporal PC e IMC.
Os tratamentos de 12 semanas com dapagliflozina e glibenclamida
reduziram os níveis de adiponectina em relação aos seus valores basais,
mas não quando foram comparados entre si.
61
7. REFERÊNCIAS
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8. APÊNDICE
8.1 Artigo de Revisão – Draft do manuscrito aceito para publicação
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9. ANEXOS
9.1 ANEXO 1 – Parecer do Comitê de Ética em Pesquisa (CEP)
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9.2 ANEXO 2 – Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE)
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9.3 ANEXO 3 – Questionário de Reações Adversas
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