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UNIVERSIDADE DO ESTADO DO AMAZONAS FUNDAÇÃO DE MEDICINA TROPICAL DR. HEITOR VIEIRA DOURADO
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM MEDICINA TROPICAL MESTRADO EM DOENÇAS TROPICAIS E INFECCIOSAS
POTENCIAL BENEFÍCIO DO XPERT MTB/RIF® NA PREVENÇÃO DA TRANSMISSÃO NOSOCOMIAL DA TUBERCULOSE
MAURÍCIO LEANDRO FERNANDES GONÇALVES
MANAUS 2014
i
MAURICIO LEANDRO FERNANDES GONÇALVES
POTENCIAL BENEFÍCIO DO XPERT MTB/RIF® NA PREVENÇÃO DA
TRANSMISSÃO NOSOCOMIAL DA TUBERCULOSE
Dissertação apresentada ao Programa de Pós-
Graduação em Medicina Tropical da Universidade do Estado do Amazonas em Convênio com a Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado, para obtenção grau de Mestre em Doenças Tropicais e Infecciosas.
Orientador (a): Profª Prof. Dr. Marcelo Cordeiro dos Santos
Co-orientador (a): Profª Dra. Samira Bührer
MANAUS
2014
Ficha Catalográfica
G635p Gonçalves, Maurício Leandro Fernandes. Potencial benefício do XPERT MTB/RIF na prevenção da
transmissão nosocomial da tuberculose /. -- Manaus : Universidade do Estado do Amazonas, Fundação de Medicina Tropical, 2014.
x. 45 f. : il.
Dissertação apresentado ao Programa de Pós-Graduação em Medicina Tropical da Universidade do Estado do Amazonas – UEA/FMT, 2014.
Orientador: Profº. Dr. Marcelo Cordeiro dos Santos Co-orientadora: Prof.ª Dra. Samira Bührer
1. Tuberculoses. 2.Mycobacterium tuberculose 3. Infecção nosocomial 4.Transmissão de doença I. Título.
CDU: 614.4
Ficha Catalográfica elaborada pela Bibliotecária Maria Eliana do N. Silva lotada na Escola Superior de Ciências da Saúde - UEA
ii
FOLHA DE JULGAMENTO
TITULO DA DISSERTAÇÃO
POTENCIAL BENEFÍCIO DO XPERT MTB/RIF® NA PREVENÇÃO DA TRANSMISSÃO NOSOCOMIAL DA TUBERCULOSE
NOME COMPLETO DO ALUNO MAURÍCIO LEANDRO FERNANDES GONÇALVES
“Esta Dissertação foi julgada adequada para obtenção do Título de Mestre em Doenças
Tropicais e Infecciosas, aprovada em sua forma final pelo Programa de Pós-Graduação
em Medicina Tropical da Universidade do Estado do Amazonas em convênio com a
Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado”.
Banca Julgadora:
______________________________________ Prof. Marcelo Cordeiro dos Santos, Dr.
Presidente
______________________________________ Prof.ª, Dra. Valéria Saraceni, Dra.
Membro
______________________________________ Prof. ª Marilu Barbieri Victoria, Dra.
Membro
DEDICATÓRIA
DEUS, nosso senhor criador do céu e da Terra, nada seria possível sem a tua
intercessão, nosso organizador, o cérebro que tudo pensa e executa.
A Nossa Senhora Aparecida sempre me cobriu com seu manto de ternura nas horas
mais difíceis.
A todos os profissionais de saúde desta Fundação muita saúde e proteção.
Aos pacientes de tuberculoses e HIV/AIDS que a ciência continue evoluindo para
amenizar e curar todas suas enfermidades.
Ao meu orientador Dr. Marcelo Cordeiro, incentivo, força, determinação, pressão em
momentos de relaxamento, esclarecimento da importância do estudo em equipe, minha
eterna gratidão pela sua orientação.
À co-orientadora Dra. Samira Bührer pelos cascudos que mereci por algumas vezes
fazer corpo mole e você sempre ter me incentivado e orientado com muita paciência e
sabedoria.
Á Dr. Valéria Saraceni por ter estendido as mãos no momento de angústia e ansiedade,
ajudou-nos quando mais precisávamos muito obrigado.
A todos os Professores da PPGMT, especialmente à Dra. Maria das Graças Barbosa e o
Dr. Marcus Vinícius Guimarães de Lacerda coordenadores por ter recebido no programa,
ensinado os caminhos da pesquisa cientifica.
A todos meus amigos da pós-graduação, Alex, Carol, Diego, Emily, Joelma, João, Lobo,
Luciana, Rafael, Renata, Rosa e Sara muito sucesso a todos os pesquisadores.
À MsC. Rossicléia Lins Monte e toda a equipe da Bacteriologia/Microbiologia da FMTAM,
pela colaboração na realização desse projeto.
AGRADECIMENTOS A minha família especialmente a minha vovó Raimunda “Dona doca” in memoria que
sempre cuidou de mim com sabedoria, amor e guiando sempre no caminho da bondade,
amá-la-ei eternamente.
A minha mãe Maria Dulcirene por nunca ter desistido de investir tempo para cuidar de
mim, na minha educação, pelo amor e atenção que sempre tens me dado, sempre
estarei ao teu lado.
A minha irmã, Elianne Andrea e família. Eli você que sempre me orientou para seguir o
caminho que eu sempre quis área da saúde incentivou a procurar meu primeiro estágio
nesta Fundação, onde construí minha carreira, amo vocês.
A minha filha Maria Eduarda e a Thalita Rejanne, obrigado pelo carinho, amor e
compreensão, desculpe-me pelas vezes que não dei a atenção que vocês mereceram.
Ao toda minha família, o Tio Luzardo incentivador máster, os tios Val, Jorge e Zé
obrigado pela amizade.
Minhas tias especiais Marlene e Terezinha que sempre me incentivaram.
Meus primos e primas aquele abração de urso.
A todos meus amigos de faculdade incentivadores, especialmente Davis Queiroz, André
Borges, Ederson, Eduardo André, Kelly Ost, Samara Lindoso, Daniele Azevedo, Jorge
Júnior, José Ferreira e Telma Angela.
Os professores Dr.João Vicente Braga professor o bicho, Dra. Marli Maciel professora
casca grossa com quem aprendi muito Prof. Marcos Aurélio amigão, Prof. Alexandre
Targino e Prof.Fábio Markendofh, obrigado pelo incentivo, amizade e pela minha
formação acadêmica.
A todos meus alunos de farmácia da Uninorte que me receberam com muito carinho.
A minha amiga especial, Farm.Sara Eleny, pelo carinho, o companheirismo, a atenção e
por ter me ensinado a amar a farmácia clínica e atenção farmacêutica.
DECLARAÇÃO DAS AGÊNCIAS FINANCIADORAS
Á Universidade do Estado do Amazonas – UEA. FAPEAM pelo incentivo financeiro sem o qual seria impossível a concretização desse projeto.
Fundação Bill e Melinda Gates (Bill & Melinda Gates Foundation - BMGF), Seattle, EUA Programa Nacional de Controle da Tuberculose (PNCT), Ministério da Saúde Brasilia
EPÍGRAFE
“Bem-aventurado o que cuida sobre o necessitado e o pobre; o Senhor o livrará no
dia mau”
Salmo 40:1
RESUMO
Até o momento, nenhum estudo avaliou o potencial benefício da utilização do teste
Xpert® MTB/RIF no controle da transmissão nosocomial da tuberculose. Utilizando
dados de laboratório referentes aos exames de baciloscopia direta de escarro e Xpert, o
tempo mediano entre a solicitação do exame e a liberação do resultado foi de 15 horas
(IIQ=4,2-26,5) para a baciloscopia, comparado a 6,8 horas (IIQ=6,2-10,0) para o Xpert
(p=0,117). Na análise de tempo para o evento (sobrevida), a diferença de tempo medida
pelos testes de log-rank e Peto foram estatisticamente significativas (p<0,001).
Palavra-chave: Tuberculose; Profissional de saúde; trabalhadores de saúde; controle de
infecção hospitalar; transmissão de doença
ABSTRACT
No study evaluated potential benefit of Xpert ®MTB/RIF in nosocomial tuberculosis
control. Using lab data comparing baciloscopy to Xpert, median time from request to
result were 15.0 (IQR=4.2-26.5) hours for baciloscopy compared to 6.8 (IQR=6.2-10.0)
hours for Xpert (p=0.117). The difference measured by log-rank and Peto tests were
significant (p<0.001).
Keywords: Tuberculosis; healthcare worker; nosocomial infection; infection control;
disease transmission.
LISTA DE FIGURAS
Figura 1. Estimativa das taxas de incidência da TB no mundo para o ano 2010............02
Figura 2: Taxa de incidência de TB por unidades federais no Brasil em 2011................03
Figura 3: Kaplan-Meier curve with time for tests results by period, FMT-HVD,
2012…………………………………………………………………………………….………...26
Figura 4. Fluxo de coleta de dados e resultados dos exames das amostras de escarro
nos 2 períodos..................................................................................................................28
LISTA DE TABELAS
Tabela 1. Características dos pacientes que forneceram amostras de escarro para
diagnóstico de TB nos 2 períodos, FMT-HVD, 2012....................................................29
LISTA DE GRÁFICOS
Gráfico 1 – Boxplot com a distribuição do tempo de liberação de resultados nos dois
períodos, FMT-HVD, 2012..........................................................................................29.
LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS
AIDS Síndrome da imunodeficiência adquirida BAAR FIND FMT-HVD HCW
Bacilo álcool-ácido resistente Fundação para novos diagnósticos inovadores Fundação de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado Health care workers
HIV IRR
Vírus da imunodeficiência humana Incidencerate ratios
ILTB INH
Infecção Latente tuberculosa Isoniazida
MDR-TB MS
Multidrug-Resistant Tuberculosis Ministério da Saúde
M. tb Mycobacterium tuberculosis NALC OMS
N-acetíl-L-cisteína Organização Mundial da Saúde
PCR Reação em cadeia de polimerase (polymerasechainreaction) PCTH Programa de controle de tuberculose hospitalar PPD Purified ProteinDerivative PRR Patternrecognition receptor PS RMP
Profissional de Saúde Rifampicina
SMF SSM
Sistema de filtração por membrana Sputumsmearmicroscopy
UPA Unidade de Pronto Atendimento TB Tuberculose TB-HIV Co-infecção Tuberculose/HIV TLR UNAIDS XPERT WHO
Toll-like receptor Joint United Nations Program on HIV/AIDS Xpert MTB/RIF World Health Organization
SUMÁRIO
1.INTRODUÇÃO...................................................................................................01
1.1 A Doença.........................................................................................................01
1.2 Situação Epidemiológica.................................................................................01
1.3 Manifestações Clínicas...................................................................................03
1.4 Tuberculose co-infecção HIV/AIDS ................................................................04
1.5 Diagnóstico clínico..........................................................................................04
1.6 Diagnóstico laboratorial...................................................................................05
1.7 Tuberculose: doença nosocomial...................................................................10
1.8 Tuberculoses em profissionais de saúde.......................................................12
2. OBJETIVOS .....................................................................................................18
2.1 Geral............................................................................................................18
2.2. Específicos.................................................................................................18
3. MATERIAL E MÉTODOS.................................................................................19
3.1. Delineamento.................................................................................................19
3.2 Local do estudo...............................................................................................20
3.3 Populações de estudo ....................................................................................20
3.3.1Critérios de inclusão......................................................................................20
3.3.2 Estratégia de coleta de dados ....................................................................20
3.3.3 Lista de variáveis analisadas.......................................................................20
3.4 Processamento e análise dos dados...............................................................21
3.5 Aspectos Éticos ..............................................................................................22
4. RESULTADOS.................................................................................................23
4.1 – ParteI - Resultados apresentados em formato de ARTIGO que será
submetido Infection Control and Hospital Epidemiology A1..................................23
4.2 – Parte II – Resultados complementares.........................................................28
5. DISCUSSÃO.....................................................................................................30
6. CONCLUSÃO...................................................................................................32
7. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS.................................................................33
ANEXO I – Normas da revista Infection Control and Hospital Epidemiology............37
1
1. INTRODUÇÃO
1.1 A Doença
A Tuberculose (TB), doença infectocontagiosa, acometendo
preferencialmente os pulmões, é causada por um bacilo pertencente ao gênero
Mycobacterium, descoberto pelo médico alemão Robert Koch em 1882 e
denominado de Mycobacterium tuberculosis (M.tb.) com características tintoriais de
álcool-ácido-resistência (1, 2). A TB apesar de ser uma doença milenar, continua
sendo um grave problema de saúde pública mundial, atingindo principalmente
adultos jovens, na fase mais produtiva de suas vidas (3).
A situação mundial da TB está correlacionada ao aumento da pobreza e a má
distribuição de renda em decorrência da urbanização acelerada (3). Vários fatores
podem contribuir para a fragilidade do programa de controle da doença como baixa
renda familiar, baixo nível de escolaridade, condições precárias de habitação,
famílias numerosas, grandes adensamentos comunitários, desnutrição, alcoolismo,
doenças infecciosas associadas e dificuldade de acesso ao sistema de saúde,
contribuindo diretamente para o aumento da incidência da doença, agravada pela
imunossupressão produzida pelo HIV e Aids (3).
1.2 Situação Epidemiológica
A Organização Mundial de Saúde (OMS) estima que um terço da população
mundial esteja infectado pelo M.tb. sendo este o principal causador da TB. A cada
ano são notificados cerca de 9 milhões de novos casoe perto de 2 milhões de
pessoas morrem como consequência da doença (5).
2
Todos os países são afetados pela doença, mas a maioria dos casos (82%)
ocorre na África (30%) e Ásia (55%), com Índia e China, sozinhas, responsáveis por
35% de todos os casos. O Plano Global de controle da TB 2011-2015 está sendo
introduzido em todo mundo, com investimentos de 47 bilhões de dólares em
pesquisas para novos diagnósticos, novas vacinas e novos tratamentos com o
objetivo otimista de eliminar a TB até 2050. (4), figura1.
Figura 1. Estimativa das taxas de incidência da TB no mundo para o ano 2011
Fonte: OMS 2012.
Entre os 22 países responsáveis por 82% do total de casos de TB no mundo,
o Brasil está em 17º lugar em números de casos novos e 111º lugar em coeficiente
de incidência (5). O Brasil reduziu de 70.601 para 70.047 o número de casos novos
de TB de 2010 a 2012, apesar da redução não ter sido significativa de casos novos,
houve uma ampliação do acesso ao diagnóstico e tratamento de casos novos. A
OMS divulgou em 2012, que o Brasil já conseguiu reduzir pela metade a taxa de
mortalidade quando comparado a 1990. O percentual de cura para os casos novos
bacilíferos de TB nos últimos anos ficou em torno de 71,6%, resultado ainda aquém
3
do recomendado pela OMS que é de 85%. As maiores taxas de incidência estão nos
estados do Amazonas (67,3/100.000 hab.) e do Rio de Janeiro (67,0/100.000 hab.)
Figura2 (5, 6)
Figura 2: Taxa de incidência de TB por unidades federais no Brasil em 2012.
Fonte:http://portal.saude.gov.br/portal/arquivos/pdf/apresentacaodiamundial.pdf
1.3 Manifestações Clínicas
A TB pode assumir uma forma subclínica, chamada de infecção latente por
TB (ILTB), na qual o indivíduo infectado não apresenta sinais nem sintomas, nem é
capaz de transmitir a doença (7). A doença ativa se manifesta em apenas 5-10% dos
indivíduos expostos ao bacilo, e nestes a resposta imune desencadeada não será
suficiente para conter a infecção, culminando no estabelecimento da doença (7, 8).
Nos demais indivíduos infectados (90-95%), uma parte dos bacilos consegue
persistir, caracterizando a ILTB (8).
4
Após infecção primária, o risco de desenvolvimento de tuberculose ativa
durante a vida é cerca de 10%, e cerca da metade daqueles que desenvolverem a
doença irão fazê-lo nos primeiros cinco anos após a infecção (9). Os fatores que
influenciam no risco de desenvolvera doença a partir de infecção latente são mal
compreendidos (9, 10) assim como a causa específica de reativação da TB (9). Os
fatores de risco de reativação incluem: infecção por HIV, tratamento
imunossupressorcom glicocorticóides, tratamento com interferon alfa, anti-TNF,
terapia anti-câncer, desnutrição, tabagismo, alcoolismo, diabetes insulino
dependentee por insuficiência renal (9, 11-13).
1.4 Tuberculose co-infecção HIV/AIDS
Em 2011, 1,1 milhão (13%) dos 8,7 milhões de pessoas que desenvolveram
TB em todo o mundo eram HIV-positivos, 79% dos casos TB-HIV positivos
ocorreram na região Africana (14), o que representa cerca de 26% dos óbitos
relacionados a AIDS (15). A OMS, Programa Conjunto das Nações Unidas sobre
HIV/AIDS (UNAIDS) e da Parceria Stop TB estabeleceram metas de reduzir pela
metade as taxas de mortalidade de TB entre as pessoas que são HIV positivo em
2015 em comparação a 2004 (14).
A presença dos dois agentes infecciosos M.tb. e HIV, um potencializando o
efeito do outro, acelera a deterioração das funções imunológicas resultando em
morte prematura se a co-infecção não for tratada (15).
1.5 Diagnóstico clínico
Todo individuo com tosse por mais de 2-3 semanas (sintomáticos respiratórios)
devem ser avaliados para TB, de acordo com as recomendações da OMS adotadas
pelo Ministério da Saúde (MS) (16, 17). A busca ativa de sintomáticos respiratórios é
5
a principal estratégia para o controle da TB, uma vez que permite a detecção
precoce das formas pulmonares (30).
Para que ocorra um diagnóstico de TB satisfatório, é necessário que o
paciente apresente um quadro clínico compatível, associado a alterações nos
exames laboratoriais e/ou de imagem, que permitam a demonstração do bacilo ou
lesões causadas pelo mesmo. A apresentação clínica pode diferir de acordo com o
sítio de acometimento do bacilo, sendo pulmonar ou extra-pulmonar, o tipo de
infecção, se primária ou pós-primária, assim como, a associação com
imunossupressão (16).
Recentemente, Cain et.al. ao identificarem 267 casos de TB em 1748
pacientes HIV positivos suspeitos, observaram que a tosse com duração de 2 ou 3
semanas não auxiliava no diagnóstico (18). A presença de tosse e febre de qualquer
duração, sudorese com mais de 3 semanas apresentaram uma sensibilidade de
93% e especificidade de apenas 36% (18). Em artigo de revisão, Marais et.al.
propuseram a avaliação de novas medidas para identificar paciente com TB
pulmonar e uso de tecnologias diagnósticas associadas a escores clínicos, clínicos
radiológicos no diagnóstico de TB pulmonar em diferentes cenários epidemiológicos,
em adultos (19).
1.6 Diagnóstico laboratorial
O exame radiológico é auxiliar no diagnóstico da TB, justificando-se sua
utilização nos casos suspeitos (20). Nesses pacientes, o exame radiológico, com
resultados disponíveis em minutos ou horas dependendo do serviço, permite a
seleção de portadores de imagens sugestivas de TB ou de outra patologia, sendo
indispensável submetê-los a exame bacteriológico para confirmação de diagnóstico
(20). Este exame deverá ser indicado para pacientes quando sintomáticos
respiratórios; contatos de pacientes bacilíferos, de todas as idades, intradomiciliares
6
ou institucionais, com ou sem sintomatologia respiratória; suspeitos de TB
extrapulmonar; pacientes infectados pelo HIV ou com AIDS (20).
A baciloscopia direta de escarro (BAAR) é um teste eficaz, barato, porém
possui sensibilidade baixa (50% a 60%), é um método fundamental porque permitem
descobrir as fontes mais importantes de infecção, os casos bacilíferos (21).
Recomenda-se para o diagnóstico a coleta de duas amostras de escarro. A
obtenção de espécime respiratório através da indução de escarro, com nebulização
ultrassônica com solução salina hipertônica a 3%, tem se revelado uma alternativa
de baixa morbidade, de baixo custo, de fácil execução e com resultados
disponibilizados no mesmo dia. A baciloscopia direta de uma única amostra de
escarro é realizada em 10 minutos, esse concentrada por centrifugação, aumenta
sensibilidade e o tempo para 30 minutos (21). No Brasil, em 2012, dos 59.972 casos
de TB pulmonar registrados no país, 85,8% realizaram baciloscopia no momento do
diagnóstico da TB, desses 37.907 (73,7%) tiveram o resultado positivo (22).
Quincó et. al. compararam a precisão de três métodos de processamento do
escarro para o processamento da baciloscopia (23). Verificaram que a sensibilidade
do método de sistema de filtração por membrana (SMF) foi significativamente
superior às outras técnicas microscópicas de centrifugação com ou sem N-acetíl-L-
cisteína (NALC) em pacientes com co-infecção TB/HIV (61,9%, 47,6% e 45,2%,
respectivamente), da mesma forma nos pacientes TB sem HIV (81,8%, 63,6% e
57,5%, respectivamente. Não foram observadas diferenças significativas entre as
especificidades dos três métodos. O SMF apresentou vantagens para detecção de
infecção TB em pacientes HIV (23).
A cultura de escarro é um teste com sensibilidade boa (90%) e custo
razoável, mas requer de 4-8 semanas para o resultado. É indicada para os suspeitos
de TB pulmonar persistentemente negativo ao BAAR e para o diagnóstico de formas
extrapulmonares como meningoencefálica, renal, pleural, óssea ou ganglionar (24).
7
A cultura também está indicada nos casos de suspeita de resistência bacteriana às
drogas, seguida do teste de sensibilidade (22). Também é recomendada para os
pacientes portadores do HIV e em todos os casos de retratamento (24). Houve um
aumento na realização de cultura entre os casos de retratamento no país, em 2001,
12,5% realizaram exame de cultura, e em 2011 o percentual subiu para 36,5%. A
meta é realizar em 100% dos casos de retratamento (22).
Pode-se cultivar praticamente qualquer espécime clínico (escarro, urina,
espécimes de lesões abertas, etc.), os quais devem ser descontaminados com
álcalis ou ácidos antes da semeadura em meios de cultura a base de albumina
(Lowentein-Jensen - LJ, Ogawa-Kudoh), a base de ágar (Middlebrook 7H10 e 7H11)
ou em meios líquidos (Middlebrook 7H9 e modificados) (25).
Os meios contendo albumina propiciam o crescimento do M.tb. entre 21 e 60
dias enquanto os meios à base de ágar proporcionam o seu crescimento entre 14 e
21 dias (22). Os meios de cultura líquidos são em geral utilizados em sistemas
automatizados e semi-automatizados e têm como constituição básica o meio de
cultura Middlebrook 7H9 (22).
O teste de sensibilidade às drogas é um exame laboratorial para detectar a
resistência/sensibilidade dos isolados de M.tb. às drogas utilizadas no tratamento da
TB. O objetivo do teste é determinar se os microrganismos presentes no paciente
responderão ao tratamento com as drogas de primeira linha (35). Os critérios para
sua realização são; retratamento após falência bacteriológica ao esquema de
primeira linha, recidiva da doença, reinício após abandono, paciente com suspeita
de resistência primária, contatos de um caso de TB resistente e vigilância
epidemiológica (22).
8
A sensibilidade do M.tb. às drogas pode ser avaliada pelo método das
concentrações absolutas, método da razão de resistência e o método das
proporções. Os métodos padronizados e validados para investigar a sensibilidade
M.tb. às drogas tuberculostáticas de primeira linha quantificam a proporção de
mutantes resistentes a cada uma das drogas contidas. Alcançam uma eficiência de
97% e 99% para determinar a atividade da isoniazida (INH) e Rifampicina (RMP).
Normalmente os resultados saem em torno de 60 dias.
O Xpert MTB/RIF (XPERT) é um teste molecular rápido que utiliza um
computador simples e cartuchos descartáveis para a detecção de M.tb. e a
resistência à Rifampicina. Foi desenvolvido com financiamento da Fundação para
Novos Diagnósticos Inovadores (FIND) Genebra, Suíça, uma tecnologia avançada
de fácil manuseio que pode ser usada na rede primária de saúde. O teste é baseado
na metodologia PCR (polimerase chain reaction – reação em cadeia de polimerase)
em tempo real, utilizando primers específicos de cada espécie e permitindo a
amplificação do rpoB na região central do M.tb.. Na primeira etapa ocorre um pré-
tratamento manual das amostras pelo profissional do laboratório, que acrescenta um
tampão às amostras de escarro, e dessa mistura são transferidos 2ml para o
cartucho que é inserido no XPERT que fornece o resultado de forma automatizada
(26).
Estudos multicêntricos para mostrar sua acurácia diagnóstica foram
realizados no Peru, Vietnam, Uganda, África do Sul e Índia com recrutamento de
mais de 1700 pacientes com suspeita de TB pulmonar. Os resultados mostraram
uma sensibilidade de 92,2%, o que representa um ganho expressivo em relação à
baciloscopia (27). Em amostras com baciloscopia negativa, a sensibilidade do para
uma amostra de escarro foi de 72,5% e de três amostras, de 90,2% sendo a
especificidade 99 (36). A resistência às drogas foi observada em instalações de
triagem nos países Azerbaijão, Filipinas e em sala de emergência na Uganda (27).
O teste detectou a resistência à rifampicina com 99,1% de sensibilidade e exclui a
resistência com 100% de especificidade, além de gastar em média 2 horas para o
diagnóstico (27-29).
9
Banada et al. Compararam o risco de contaminação na manipulação do
material para baciloscopia e XPERT, os resultados sugerem que a manipulação do
material para o XPERT limita o risco de infecção (30). Foi avaliado em uma coorte o
impacto operacional da vantagem do XPERT demonstrando que o tempo médio de
realização foi de zero dia para os XPERT positivos, 14 dias para os diagnosticados
empiricamente, 14 dias para os diagnosticados radiológicos e 144 dias para a
cultura positiva. Os autores não observassem um impacto significativo sobre os
resultados do tratamento e a mortalidade, porém observaram uma clara vantagem
do XPERT em relação ao tempo para o início do tratamento da tuberculose (31). .
Numa revisão de estudos do XPERT foram avaliadas vantagens e desafios da
implementação do diagnóstico deste em áreas endêmicas para TB (32). Verificou
que recursos financeiros para a estrutura necessária é um desafio pelo seu relativo
alto custo (32). Chamam atenção para o fato que dados sobre investigação de
resultados clínicos sobre os pacientes de TB tratados após diagnóstico pelo XPERT
são escassos (32). A precisão no diagnóstico da TB pulmonar e TB extrapulmonar
apresentaram variação heterogênea nos estudos com sensibilidade variando de
77,3% a 80,4% (32). Apesar dos estudos apresentaram sensibilidade e
especificidade altas em pacientes de TB pulmonar HIV negativos, a sensibilidade do
teste em pacientes HIV positivos ainda é baixa, assim como baixa efetividade de
resultados em crianças (32).
As opiniões divergem entre autores, segundo Kirwan et.al o XPERT é preciso,
de relativo baixo custo e grande potencial de aplicabilidade generalizada (33). Não
obstante, também menciona que apesar da abundância de publicações do XPERT,
ainda é um teste muito recente, as provas existentes devem ser revistas de forma
ampla, controlada e tecnicamente avaliada antes de podermos dizer com certeza
que o XPERT é superior a todos os outros testes disponíveis (33).
10
Segundo McNerney et. al. um teste ideal para a tuberculose deve possibilitar
realização durante a consulta clinica do paciente, com diagnóstico preciso
detectando resistência às drogas, e que possa ser implementado em todos os níveis
do sistema de saúde para adultos e crianças, com e sem HIV (34).
Para o período de 2011-2015, no Stop TB, a OMS propôs uma meta
abrangente de diagnosticar pelo menos 84% dos casos, especialmente os
bacilíferos, e curar 87% destes (35). Em dezembro de 2010, a OMS endossou o uso
do XPERT em países com altas taxas de TB, por considerar como sendo uma
tecnologia capaz de inovar o diagnóstico e o tratamento da doença (35). Acredita-se
que o teste XPERT tem potencial para revolucionar o processo de diagnóstico da
TB: com sua alta sensibilidade e especificidade, poderá fortalecer o diagnóstico
precoce dos casos suspeitos de TB pulmonar ou até substituir a baciloscopia e a
cultura (35).
1.7 Tuberculose: doença nosocomial
Virtualmente, todo M.tb é transmitido por via aérea (36). Em 1930, Wells
demonstrou que, pacientes com TB pulmonar ativas expelem gotículas contendo
bacilos (36). Estas partículas evaporam rapidamente e formam um núcleo com 1 a 5
de diâmetro que pode permanecer no ar e viável por muitos dias (36).
Há vários fatores associados ao elevado risco de transmissão nosocomial da
TB: o tipo de exposição, as características do caso-índice, a falta de suspeição da
doença e as deficiências das medidas de biossegurança (37). A duração da
exposição em geral refere-se à duração do contato direto com o paciente com TB. É
difícil estimar com precisão a infectividade de um caso-índice (37). Sabe-se,
entretanto, que a infectividade é alta nos pacientes que ainda não estão em
tratamento com terapia eficaz, com bacilo álcool-ácido resistente (BAAR) no exame
microscópico direto do escarro, com grande extensão da doença evidenciada no
11
exame radiológico do tórax, com tosse frequente, com TB laríngea ou que tenham
sido submetidos a procedimentos para indução da tosse. Outro fator primordial é a
falta de suspeição da doença e, por consequência, a demora em se instituir a
terapêutica adequada (37).
Falhas relacionadas às medidas de biossegurança (administrativas,
ambientais ou de proteção individual) são fatores sabidamente associados à maior
transmissão nosocomial da TB (37, 38). Numa troca completa de ar de um
determinado local, a concentração de partículas infectantes é reduzida em 63%, e
em seis trocas, a redução é de 99% (39). Um ambiente de isolamento deve ter uma
pressão aérea negativa em relação ao corredor e, no mínimo, seis trocas aéreas por
hora (39). O uso de luz ultravioleta tem eficácia germicida equivalente a 17 trocas
aéreas por hora. A utilização de ventiladores e exaustores em pontos estratégicos é
uma alternativa para aumentar o número de trocas de ar por hora e criar uma
pressão negativa (39, 40).
A utilização inadequada de dispositivos de proteção respiratória é um fator
associado à transmissão do M. tb. (38). As máscaras cirúrgicas foram desenvolvidas
para prevenir a exalação das partículas, e sua eficácia na prevenção da inalação
das partículas com 1 a 5 de diâmetro é menor que 50% (41). O uso dessas
máscaras está restrito aos pacientes com TB pulmonar confirmada ou suspeita, e
que estejam fora dos locais de isolamento por curtos períodos de tempo (41). Os
profissionais de saúde devem usar respiradores capazes de filtrar partículas de 5
de diâmetro onde não houver ventilação adequada, quando atendem pacientes nos
quartos de isolamento, quando realizam procedimentos em pacientes com TB
pulmonar, confirmada ou suspeita, ou quando manipulam espécimes clínicos (41).
Nos EUA, o National Institute for Occupational Safety and Health atualiza
regularmente a relação de respiradores disponíveis. Nos locais de elevado risco de
transmissão como nas salas onde se realiza broncoscopia, indução do escarro
dentre outros, é recomendada a utilização de filtros HEPA (do inglês, high-efficiency
particulate air) capazes de remover 99,97% das partículas com 3 . Os profissionais
12
de unidades de saúde que não têm contato direto com os pacientes com TB podem
ser expostos à infecção pelo M.tb como consequência da circulação ou da exaustão
do ar oriundo dos quartos e demais instalações (41).
A probabilidade (P) de transmissão da TB para profissionais de saúde pode
ser estimada através da seguinte equação: P= 1-e–Iqpt/Q onde e significa exponencial,
I o número de pacientes com TB ativa em contato com o profissional de saúde (PS),
q a infectividade do caso-índice, p a frequência respiratória do profissional, t a
duração da exposição e Q a taxa de troca aérea do ambiente (42). O risco de
exposição varia consideravelmente dentro e entre instituições, e pode ser definido
como baixo ou alto. O risco deve ser considerado baixo se a instituição admitir
menos do que seis pacientes com TB por ano ou se possuir mais de 100
profissionais de saúde por cada internação por TB por ano. Em contrapartida, o risco
deve ser considerado alto se houver menos do que 10 profissionais de saúde por
paciente com TB por ano (43).
A eliminação completa do risco de infecção pelo M.tb entre profissionais de
saúde não é um objetivo realista, porém, a sua redução a um nível semelhante ao
da população geral pode ser considerada uma meta.
1.8 Tuberculose em profissionais de saúde
Dentre os indivíduos considerados sob risco de infecção por TB, encontram-
se os profissionais de saúde. (Wenzeletal 1997) A preocupação com a transmissão
nosocomial da TB foi retratada há muito tempo (36, 41). Entretanto, em muitas
publicações desta época, esta ideia foi refutada. Um grande debate se estendeu por
cerca de 50 anos. A controvérsia envolveu nomes de destaque na Medicina do
século XVII. Valsalva, o renomado patologista italiano, evitou realizar autópsias em
pacientes com TB pelo medo da transmissão da doença. Por outro lado, Laennec, o
ilustre clínico francês, disse inicialmente que a TB era contagiosa apenas na opinião
13
de alguns médicos e advogados. Mais tarde, quando ele próprio adoeceu, se
convenceu de que havia adquirido a TB ao realizar autópsias. Nos anos de 1920, os
resultados de vários estudos sugeriam a existência do risco entre enfermeiros e
médicos, e a partir de 1930, muitos estudos foram realizados entre profissionais de
saúde por todo o mundo (30, 33, 44).
Apesar de inúmeras evidências, somente a partir de 1950 houve consenso
sobre o tema (45). Nesta ocasião, o risco anual de infecção por TB nos profissionais
de saúde era superior a 80%. Com a introdução de terapia eficaz contra a TB,
ocorreu uma redução significativa da mortalidade e da incidência de todas as formas
da TB, em especial, nos países desenvolvidos (45). Também nesta época, houve
um deslocamento do tratamento dos pacientes com TB dos sanatórios para os
hospitais gerais e outras unidades (45). Não obstante a identificação na década de
1960 do maior risco de ocorrência de TB nos profissionais expostos à doença, com o
passar dos anos a preocupação acerca do risco de transmissão nosocomial da
doença tornou-se escassa (45).
Um novo período se delineou a partir de 1980, influenciado, sobremaneira,
por alguns fatores: o ressurgimento da TB em países onde a doença parecia estar
sob controle e o recrudescimento nos demais países, a desestruturação dos
programas de controle da TB, a pandemia do HIV e a emergência da TB-MR (44). A
preocupação com relação à transmissão nosocomial da doença cresceu desde
então e muitos estudos foram conduzidos com o objetivo de avaliar não somente o
risco de infecção, mas também, o risco de adoecimento entre médicos e enfermeiros
(44). Nesta ocasião, vários surtos nosocomiais de TB foram descritos em todo o
mundo e os estudos realizados em países desenvolvidos e em países em
desenvolvimento confirmaram a existência de transmissão de TB nos ambientes
fechados de quaisquer tipos (37, 44).
Nos países desenvolvidos, como os Estados Unidos e outros países de alta
renda, observou-se um declínio significativo da TB entre os profissionais de saúde
(46). Com o objetivo de identificar o risco ocupacional de TB nos países de baixa
14
incidência de TB e de alta renda, Seidler et al. publicaram em 2005, uma revisão
sistemática que analisou estudos epidemiológicos disponíveis na base de dados do
Medline, desde 1966 (44). Excetuando as inúmeras críticas metodológicas efetuadas
pelos autores, as evidências identificadas sugeriram um risco elevado de TB para os
profissionais de saúde destes países, sobretudo de alguns grupos ocupacionais:
profissionais de saúde de enfermarias com pacientes com TB e da patologia e do
laboratório; fisioterapeutas (incluindo os respiratórios); enfermeiros de hospitais ou
que atendam pacientes soropositivos para HIV ou usuários de drogas; médicos da
clínica médica, anestesistas, cirurgiões, psiquiatras além de profissionais da limpeza,
do transporte, de funeral e de presídios (41). A prevalência de ILTB variou de 5% a
55% nas diversas ocupações profissionais analisadas (41). O RAI por TB variou de
0,1% a 10%, e de 0,1% a 1,2% em estudos publicados, respectivamente, antes e
depois de 1995, ano que ocorreu uma grande difusão das medidas de controle de
infecção por TB nos países de alta renda (41). Os autores alertaram que a estimada
diminuição da incidência de TB na população geral destes países poderia reduzir a
exposição à TB nos profissionais de saúde, mas que a probabilidade de diagnóstico
tardio da TB e, por conseguinte, o risco de transmissão para os profissionais de
saúde poderiam crescer (41). Os autores recomendaram a realização de (colocar
por extenso na primeira vez) (PPD) periódica para todos os profissionais mesmo nos
países com baixa incidência de TB, aliada a estudos de biologia molecular com
fingerprinting e outros métodos para ampliar o conhecimento acerca da TB
nosocomial (41).
Nos países em desenvolvimento a realidade é bastante diferente: os recursos
escassos são aplicados, prioritariamente, na detecção e no tratamento de casos de
TB ativa. O diagnóstico e o tratamento da ILTB, inclusive no que se refere aos
profissionais de saúde, ainda é um grave problema negligenciado. Motivados por
esta realidade, em 2006, Joshi et al. efetuaram uma revisão sistemática sobre a TB
entre profissionais de saúde nos países de baixa e média renda, conforme
classificação do Banco Mundial (37). A busca incluiu bases eletrônicas de 1945 a
2005, além de outras fontes (busca manual de artigos, capítulos de livro e consulta a
experts). A prevalência da ILTB nos profissionais de saúde variou de 33% (IC 95%=
15
23-45) a 79% (IC 95%= 75-82), com uma prevalência global estimada de 54% (IC
95%= 53-55). A idade crescente e o tempo mais longo de emprego nas unidades de
saúde (exposição cumulativa) estiveram associados à alta prevalência de ILTB na
maior parte destes estudos. Ademais, trabalhar em enfermaria clínica, participar de
procedimentos como a coleta de escarro e a realização de autópsias, assim como a
história de contato com pacientes com TB foram fatores de risco ocupacionais
independentemente associados à ILTB (37). O risco de TB atribuível à exposição
nosocomial, comparado à população geral, variou de 25 a 5.361/100.000 habitantes.
A elevada prevalência de ILTB assim como do risco atribuível de TB são evidências
de que a TB é um grave problema ocupacional entre os profissionais de saúde
destes países (37).
No Brasil, a transmissão nosocomial da TB tem sido avaliada através de
estudos transversais e longitudinais. Kritski et al. observaram que, entre 1988 e
1990, a TB ocorreu 11 a 14 vezes mais entre trabalhadores de cinco hospitais do
município do Rio de Janeiro que na população geral (47). A doença foi mais
frequente entre os profissionais de hospitais gerais com centro de referência para
AIDS (48). Num estudo realizado em 1994 no Hospital Universitário Clementino
Fraga Filho (HUCFF) da UFRJ onde eram notificados, a cada ano, cerca de 300
casos de TB, dos quais 80 com a forma pulmonar, dos 1253 profissionais
submetidos ao PPD, 601 (48%) foram consideradas não reatores (endurado de 0 a 4
mm) ou fracos reatores (endurado entre 5 e 9 mm) (49). Estes dados apontaram
para um elevado risco de infecção que estes profissionais teriam se expostos
fossem ao M.tb. (49). De fato, naquele ano ocorreram oito casos de TB entre os
profissionais de saúde daquela instituição, o que correspondeu a uma incidência
anual de 698/100.000 hab. Dentre os 368 indivíduos não reatores que realizaram
uma nova PPD após 12 meses, a conversão foi observada em 32 (8,7%) sugerindo
um alto índice de infecção nosocomial pelo M.tb entre os profissionais avaliados. O
risco de infecção foi maior entre enfermeiros e médicos, e entre indivíduos com
idade inferior a 30 anos (49). Os estudantes, não foram incluídos neste estudo. Os
autores enfatizaram a necessidade de instituição de rigorosas medidas de
biossegurança nos hospitais para melhorar o controle da transmissão da doença aos
16
profissionais de saúde. Em 1998, foi criado o Programa de Controle da Tuberculose
Hospitalar (PCTH) do HUCFF da UFRJ (49).
Em estudo similar, incluído na meta-análise de Joshi et al. e realizado no
período de 1998 a 2000, foram avaliados 4419 profissionais de saúde de quatro
hospitais localizados em três Estados do Brasil: Rio de Janeiro, Minas Gerais e São
Paulo. A prevalência da 1ª PPD positiva (endurado ≥10 mm) foi de 49,4% e a
prevalência global da PPD considerando duas etapas de PPD (incluindo o booster)
na fase inicial foi de 63,1%. A conversão (PPD≥10 mm com incremento ≥ 10 mm)
ocorreu em 105/1209 [8,7% (7,2%;10,4%)], totalizando 10,7/1000 pessoas/mês, e foi
maior em profissionais de hospitais que não possuíam medidas de biossegurança
implantadas (16,0 versus 7,8/1000 pessoas/mês, p <0,001). Os autores concluíram
que estudos longitudinais com PPD são valiosos para avaliar o risco ocupacional
para a TB e que devem ser executados mesmo onde os recursos são escassos (37,
50).
A análise da taxa de incidência de TB na forma ativa da doença também é
pertinente quando se trata de avaliar o risco nosocomial da TB. Joshi et al.
calcularam a razão da taxa de incidência (IRRs, do inglês, incidence rate ratios)
utilizando a estimativa da taxa de incidência na população geral para o total de
casos de TB no país do estudo como comparação (37). Os profissionais de saúde
de unidades hospitalares de TB (IRR de 14,6 a 99,0), de laboratórios (IRR = 78,6),
de enfermarias de clínica médica (IRR de 3,9 a 36,6), e de emergências (IRR de
26,6 a 31,9) têm um elevado risco para TB quando comparados à população geral
(37). Os profissionais de saúde de unidades ambulatórias de TB têm um
intermediário risco (IRR de 4,2 a 11,6), e os de cirurgia, obstetrícia/ginecologia, e da
administração um baixo risco. A incidência de TB ativa é maior entre os profissionais
de saúde de países de média e baixa renda (69-5780/100.000) do que entre
profissionais de saúde de países de alta renda (2-55/100.000) (37).
17
Com base nas evidências do elevado risco de transmissão nosocomial da TB,
foram publicadas recomendações referentes às medidas preventivas necessárias
para o controle da TB nos diversos países no mundo e no Brasil. O MS incorporou
um novo capítulo sobre biossegurança no Guia de Vigilância Epidemiológica
publicado em 2002 e enfatizou que era uma prioridade criar, na esfera estadual e
municipal, uma comissão de controle da infecção por TB a fim de implantar medidas
de biossegurança na dependência do grau de complexidade da unidade de saúde.
Na “II Diretrizes Brasileiras para Tuberculose” afirmou-se ser imperioso realizar
inquéritos tuberculínicos seriados em profissionais de unidades de saúde, para
indicar, aos que apresentam conversão, a quimioprofilaxia (24).
Apesar da força das evidências e das recomendações publicadas, a
preocupação com a TB entre os profissionais de saúde ainda não tem o necessário
destaque entre as atividades de prevenção na maioria das unidades de saúde, e os
profissionais de saúde continuam expostos ao risco de adquirir a ILTB e de adoecer
com a TB.
O presente estudo foi desenvolvido a partir da hipótese que, apesar de uma
única baciloscopia de escarro ser realizada em menor tempo, mudanças no
processo de trabalho com a implementação do XPERT MTB/RIF reduziria o tempo
entre a solicitação de exame específico e o recebimento do resultado pelo PS, o que
subsidiaria medidas de controle de infecção mais oportunas, reduzindo
potencialmente a exposição ao M.tb. pelos PS e pacientes no ambiente hospitalar.
18
2. OBJETIVOS
2.1-Geral
Estudar o potencial benefício da implementação do teste XPERT MTB/RIF
para o diagnóstico da TB em pacientes suspeitos de TB pulmonar, através de
possível diminuição do tempo de exposição ao M. tuberculosis no ambiente
hospitalar, quando comparado ao diagnóstico por baciloscopia direta (BAAR).
2.2. Específico
Descrever as características dos pacientes que forneceram amostras de
escarro para diagnóstico de TB nos dois períodos.
Comparar o tempo entre a solicitação de exame específico para diagnóstico
de TB e a liberação do resultado pelo laboratório nos períodos pré e pós-
implementação do XPERT MTB/RIF®.
19
3. MATERIAL E MÉTODOS
3.1. Delineamento
Trata-se de um estudo descritivo e prospectivo realizado no Hospital Dr.
Nelson Antunes da Fundação de Medicina Tropical Doutor Heitor Vieira Dr. Dourado
(FMT-HVD), Manaus, Amazonas, no período de janeiro a outubro de 2012. Realizou-
se a investigação do tempo entre a solicitação dos exames laboratoriais para
diagnóstico de TB e a liberação dos resultados dos mesmos em dois períodos:
- Período 1: realização de baciloscopia direta de escarro (BAAR), e
- Período 2: realização de PCR em tempo real (XPERT).
3.2 Local do estudo
A FMT-HVD é um centro de referência nacional e mundial para tratamento
exclusivamente de doenças tropicais e infectocontagiosas, incluindo portadores de
HIV/AIDS. Possui uma unidade de internação com 140 leitos; com uma unidade de
pronto atendimento (UPA), hospital-dia, enfermaria masculina, enfermaria feminina,
unidade de terapia intensiva (UTI), unidade de dermatologia, unidade de isolamento,
unidade de pesquisa clínica e enfermaria de pediatria.
A unidade hospitalar da FMT-HVD funciona com um quadro de
aproximadamente 180 servidores públicos diretos, divididos em escalas de plantões
diurnos e noturnos. Uma vez que a FMT-HVD atua como centro de ensino e
pesquisa, agrega mais uma parcela significativa de pesquisadores internos e
visitantes, residentes, internos e acadêmicos de várias áreas das ciências da saúde,
em convênio com as principais universidades do estado.
20
3.3 População de estudo
A população do estudo foi constituída de amostras de escarro de pacientes
suspeitos de TB, atendidos na UPA ou internados no hospital Dr. Nelson Antunes
(FMT-HVD), submetidas à baciloscopia direta de escarro no período uma
posteriormente substituída pelo XPERT no período dois.
3.3.1 Critérios de inclusão
Foram incluídas todas as amostras de escarro de pacientes suspeitos de TB
atendidos na UPA ou internados no Hospital Dr. Nelson Antunes, encaminhada são
laboratório de bacteriologia da FMT-HVD para baciloscopia direta de escarro
(Período 1) e XPERT MTB/RIF (Período 2).
3.3.2 Estratégia de coleta de dados
A partir do sistema eletrônico de gerenciamento laboratorial, ligado ao
prontuário eletrônico da instituição (iDoctor), observou-se de cada amostra
processada a data e hora dos seguintes parâmetros: solicitação do exame de
escarro para BAAR ou XPERT, dependendo do período; resultado do exame e
liberação do mesmo.
3.3.3 Lista de variáveis analisadas
3.3.3.1 – Relativas aos pacientes que forneceram as amostras de escarro
- Sexo (feminino=0, masculino=1);
- Idade (em anos);
21
- Clínica (pronto-atendimento=1, internação=0);
- HIV constando na solicitação (1=sim 0=não); e,
- Resultado do exame realizado (1=positivo 0=negativo).
3.3.3.2 – Relativa ao tempo entre a solicitação do exame e a liberação do resultado:
- Tempo em horas.
3.4 Processamento e análise dos dados:
Os dados foram coletados e digitados em planilha Excel (Microsoft Excel
versão 2007). Foi realizado controle de qualidade dos dados coletados buscando
inconsistências de datas, sexo e idade assim como nos resultados dos exames
realizados. Os dados foram analisados em Stata (versão 11.2). Para a comparação
dos períodos, utilizou-se frequência para variáveis discretas e medidas de tendência
central para variáveis contínuas. A homogeneidade de proporções foi verificada pelo
teste do qui-quadrado de Pearson.
As médias foram comparadas utilizando-se o teste t de Studente as
medianas pelo teste de Wilcoxon. Um gráfico do tipo boxplot foi construído por
período para visualização da distribuição do tempo em horas por quartis. O tempo
em horas foi também avaliado pela função de sobrevida utilizando-se o Kaplan-
Meier, e a significância estabelecida pelos testes de log-rank e Peto, o último para
avaliar a distribuição das horas nos extremos da curva de sobrevida. O nível de
significância foi estabelecido em 5%.
Nos casos onde as datas estavam disponíveis, mas não as horas, imputou-se
a média de horas correspondente à diferença em dias para cada período (35 no
Período 1 e 24 no Período 2).
22
3.5Aspectos Éticos
O projeto é um desmembramento do projeto maior de implementação do
GeneXpert® no Brasil, aprovado pelo CONEP/CEP N◦ 630/2010 que dispensou a
aplicação do termo de consentimento livre e esclarecido por não identificar os
pacientes e realizar análise por grupos. Os pacientes não foram identificados, sendo
que para a coleta dos dados foi utilizado o número das amostras de escarro
enviadas ao laboratório de bacteriologia.
23
4 – RESULTADOS
4.1 – Parte I – resultados apresentados em formato de ARTIGO que será
submetido à Infection Control and Hospital Epidemiology – A1
TUBERCULOSIS INFECTION CONTROL: POTENTIAL BENEFIT OF XPERT
MTB/RIF®IN AN HIV/AIDS REFERENCE HOSPITAL IN BRAZILIAN AMAZON
Mauricio L. F. Gonçalves, Universidade do Estado do Amazonas/Pós-Graduação
em Medicina Tropical, Manaus, Amazonas, Brazil;
Samira Bührer-Sékula, Universidade Federal de Goiás, Instituto de Patologia
Tropical e Saúde Pública, Goiânia, Goiás, Brazil; Fundação de Medicina Tropical
Heitor Vieira Dourado, Manaus, Amazonas, Brazil
Valéria Saraceni, Secretaria Municipal de Saúde do Rio de Janeiro, RJ, Brazil;
Fundação de Medicina Tropical Heitor Vieira Dourado, Manaus, Amazonas, Brazil
Marcelo Cordeiro-Santos, Fundação de Medicina Tropical Heitor Vieira Dourado,
Manaus, Amazonas, Brazil and Universidade do Estado do Amazonas/Pós-
Graduação em Medicina Tropical, Manaus, Amazonas, Brazil
Keywords: Tuberculosis, healthcare worker, infection control
Running title: TUBERCULOSIS INFECTION CONTROL XPERTMTB/RIF
Corresponding author: Marcelo Cordeiro dos Santos.
Alternate corresponding author: Valeria Saraceni, Rua Cupertino Durão, 219,
Bloco B, apto 404, Rio de Janeiro, RJ, CEP 22441-030, Brazil, phone: +5521
22498235; [email protected].
24
Abstract
No study evaluated potential benefit of Xpert ®MTB/RIF in nosocomial tuberculosis
control. Using lab data comparing baciloscopy to Xpert, median time from request to
result were 15.0 (IQR=4.2-26.5) hours for baciloscopy compared to 6.8 (IQR=6.2-
10.0) hours for Xpert (p=0.117). The difference measured by log-rank and Peto tests
were significant (p<0.001).
The risk of nosocomial transmission of tuberculosis (TB) to health care workers
(HCWs) is a well-known one (1) and is a major challenge in developing countries (2).
The risk to HCWs is related to the number of known smear-positive TB cases
admitted to the hospital (3), and effective infection control measures should then be
out in place (4). Brazil has clear guidelines to TB infection control (5) In high-income
countries, the prevalence of latent TB infection (LTBI) dropped from 0.1 – 10.0%
before 1995 to 0.1 – 1.2% after infection control measures were implemented (6). In
low- and middle-income countries, a systematic review showed a prevalence of LTBI
of 54%, and a attributable TB risk among HCW, compared to the general population,
ranging from 25 – 5,361/100,000 (2). The World Health Organization (WHO)
recommends the implementation of new technologies for earlier diagnosis of TB (7),
aiming to reduce transmission, including in health-care settings. Although Xpert
MTB/RIF is approved for diagnosis of tuberculosis (7), no study evaluated its
potential benefit in reducing nosocomial transmission.
We aimed to evaluate the time to sputum results in routine conditions of an infectious
disease reference hospital in Manaus, Brazil, a city with a 67,3/100,000 inhabitants
TB incidence rate in 2011 (8). Patients whose sputum samples were sent to smear
microscopy (SSM) examination from January 1st to May 16rd 2012 or Xpert from May
31th to October 29st 2012, during a stepped-wedge roll-out study to implement Xpert
in Brazil (9) were included. Patients’ demographics (sex and age), hospital location
when first suspected of TB, HIV status, time in hours from lab request to lab result
availability and tests’ results were extracted from electronic records. When dates, but
25
not hours, were available at the electronic lab registry, the mean time to lab result in
the group was imputed. Analysis was performed using Stata 11.2 (StataCorp,
College Station, Texas, USA). Pearson chi-square test was used to compare
proportions and a Kaplan-Meier curve, with log-rank and Peto tests were performed
to compare time differences. Statistical significance was established at 5%. When
dates, but not hours, were available at the eletronic lab register, the mean number of
hours, per period and number of days’ difference, were then imputed. The parent
rollout study was approved by the National Ethical Board (CONEP 630/2010) and by
the Institutional Review Board (FMT-HVD dated 11/24/2011).
We collected information from 270 patients: 142 SSM and 128 Xpert tests. Eighteen
SSM (12.7%, 95% CI: 7.7 – 19.3%) and 19 (14.8%, 95%CI: 9.2 – 22.2%) Xpert were
positive. Among the latter, 2 had a positive signaling for rifampin resistance (10.5%).
Comparing Xpert patients to SSM, most participants were male (67.2% vs 54.9%,
p=0.039), the median age was similar (37 vs. 35, p=0.663) and most of the patients
were suspected of TB at the emergency room (56.3% vs. 43.4%, p=0.094).
The median time in hours favored Xpert [6.8 (IQR=6.2-10.0)] versus SSM [15.0
(IQR=4.2-26.5], p=0.117. Moreover, the Kaplan-Meier curve with time from request to
tests results by period, showed a better performance of Xpert. Both the log-rank and
the Peto tests were significant (p<0.001) (Figure 1).
We conclude that this new technology allows for faster release of TB diagnosis,
which would prompt for an earlier institution of TB therapy, therefore potentially
reducing the odds of TB transmission to HCWs. Implementation of TB infection
control measures in healthcare facilities has been in the agenda for a long while, but
delays in TB therapy initiation is a major contributor to HCWs’ increased risk (10).
Furthermore, a positive signal for rifampin resistance status is a good marker of
multidrug-resistant (MDR)-TB and should prompt a thorough search for secondary
cases and LTBI, including in HCW. However, technology alone does not change
health policies and practices, including those of HCWs, on the same pace (11). In
26
summary, our findings suggest a potential benefit of Xpert for tuberculosis infection
control in the hospital setting. However, implementation of infection control measures
remains a priority for HCW protection.
Figure 3 – Kaplan-Meier curve with time for tests results by period, FMT-HVD, 2012.
Source: Lab electronic data registry, FMT-HVD, 2012
Funding
This work was supported by the Bill and Melinda Gates Foundation.
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28
4.2 – Parte II – Resultados complementares
Foram obtidas informações de 270 amostras para diagnóstico de TB, sendo
142 amostras do Período 1 (BAAR) e 128 amostras do Período 2 (XPERT). Dezoito
amostras (12,7%) foram positivas no Período 1e 19 (14,8%) no Período 2, sendo
que no segundo período, duas (10,5%) amostras apresentaram sinal positivo para
resistência à rifampicina (Figura 2).
Figura 4 – Fluxo de coleta de dados e resultados dos exames das amostras de
escarro nos dois períodos.
Fonte: Dados coletados do laboratório de bacteriologia da FMT-HVD, 2012.
Na Tabela 2 encontram-se as características dos pacientes suspeitos de TB
que forneceram amostras de escarro utilizadas no estudo. O sexo masculino
predominou, não houve diferença na mediana de idade, a maioria dos pacientes era
oriunda da unidade de pronto-atendimento, a proporção de informação sobre
positividade do teste anti-HIV foi semelhante, e a proporção de resultados positivos
também.
Total de amostras participantes
n=270
Período 1 - BAAR n=142
Período 2 - XPERT n=128
Resultados positivos
n=18 (12,7%)
Resultados positivos
n=19 (14,8%)
Resultados negativos
n=109
Sinal positivo RIF - resistência
n=2 (10,5%)
Resultados negativos
n=124
29
Tabela 1 – Características dos pacientes que forneceram amostras de escarro para
diagnóstico de TB nos dois períodos, FMT-HVD, 2012.
Características Período 1
BAAR(n=142)
Período 2
XPERT (n=128)
p-valor
Sexo masculino 54,9% 67,2% 0,039
Idade (mediana) 35 37 0,663
Clínica (UPA) 66,2% 56,3% 0,094
HIV na solicitação 31,7% 39,8% 0,162
Resultado positivo 12,7% 14,8% 0,605
Fonte: Dados coletados do laboratório de bacteriologia da FMT-HVD, 2012.
Gráfico 1 - Boxplot com a distribuição do tempo de liberação de resultados nos dois
períodos, FMT-HVD, 2012.
Fonte: Dados coletados do laboratório de bacteriologia da FMT-HVD, 2012.
O gráfico 2 demostra a maior variação no tempo em horas entre a realização da
baciloscopia direta em relação ao Xpert.
30
5 – DISCUSSÃO
O objetivo deste trabalho foi o de avaliar o potencial benefício da
implementação do XPERT para diagnóstico da TB, quando comparado ao
diagnóstico por baciloscopia direta (BAAR), em amostras de escarro de pacientes
suspeitos de TB pulmonar, através da diminuição do tempo de exposição ao M.tb.
em ambiente hospitalar, de pacientes atendidos na unidade de internação ou na
Unidade de Pronto-Atendimento da FMT-HVD.
Do ponto de vista operacional, a baciloscopia (realizada em 30minutos),
proporcionaria um resultado mais rápido que o XPERT (realizado em120 minutos)
porém, a mediana do tempo em horas favoreceu o Xpert com 6,8 horas contra 15,0
horas do BAAR, com diferença estatística significativa para os testes de log-rank e
Peto (p<0.001). Com um ganho médio de 8 horas entre a solicitação do exame o
diagnóstico pelo XPERT e a entrega do resultado do exame em relação à
baciloscopia, já se desenha uma primeira evidência de benefício da implementação
dessa nova tecnologia.
Importante destacar que o estudo foi realizado em um ambiente de rotina do
laboratório de bacteriologia da FMT-HVD, que sofreu modificações em seu processo
de trabalho durante a implantação do XPERT, resultando em benefício pelo
encurtamento da exposição ao M.tb. no ambiente hospitalar, tanto para profissionais
de saúde como para pacientes. Além disso, a agilidade resulta em resposta mais
rápida à situação clínica do paciente o que pode significar uma melhora na
sobrevida e qualidade de vida destes pacientes.
Segundo Buntin et al., o benefício do uso amplo de novas tecnologias destaca
o elemento humano como fundamental para implentação de tecnologias de
informação em saúde (51). A implemetação de novas tecnologias é uma pespectiva
31
desafiadora para qualquer ambiente, que requer um planejamento cuidadoso com
formação/realocação de recursos humanos e apropriada distribuição física
garantindo o interesse de todas as partes interessadas (51, 52); Uma
operacionalização mais alinhada do processo de implantação poderia ter resultado
em mais benefícios na prestação de serviços de saúde pela FMT-HVD.
A implementação do XPERT levou a detecção de 10,5% (2/19) de M.tb.
resistentes à Rifampicina. Utilizando a cultura de escarro e testes de sensibilidade
levar-se-iam de 40 a 60 dias para a obtenção desses resultados. Garrido et al.
encontraram 3,4% (6/175) de resistência à Rifampicina em estudo realizado no
Centro de Referência Cardoso Fontes de Manaus, realizado de novembro de 2009 a
dezembro de 2010 (53). A diferença encontrada pode ser resultado do tipo de
população que procura os serviços da FMT-HVD, com grande participação de
indivíduos portadores de HIV quando comparada à população que utiliza a unidade
do estudo anterior. O fato de encontrarmos pacientes com sinal de resistência à
rifampicina contribui para elevar o nível de alerta dos PS para o cumprimento das
medidas de precaução para doenças com transmissão aérea, como a TB.
O Brasil, apesar de ser um país emergente, vem mostrando seu potencial de
crescimento politico e econômico. As decisões tomadas pelo Ministério da Saúde,
administradores de hospitais são fortemente influenciadas pelas indústrias de venda
de dispositivos médicos, que investem milhões em pesquisas. Essas tecnologias
chamam atenção dos médicos e profissionais de saúde, por auxiliarem no
diagnóstico e tratamento de doenças. A forma como o sistema de saúde está agindo
em combate as altas taxas nacionais e estaduais da TB é de extrema importância.
Este estudo reforça a importância social da aquisição desta tecnologia para auxiliar
no diagnóstico com resolução rápida e eficiente dos casos novos de TB.
Nosso estudo apresentou algumas limitações. Em primeiro lugar, apesar de a
instituição contar com prontuário eletrônico (iDoctor) ligado a um sistema eletrônico
32
de gerenciamento laboratorial, várias solicitações de exames e resultados do
diagnóstico não estavam acompanhadas da hora de solicitação e/ou da hora de
liberação do resultado. Outra limitação foi o fato de que o presente estudo não foi
desenhado para responder a pergunta de pesquisa a priori. Entretanto, a
oportunidade de contar com os resultados de pesquisa operacional que permitiam
inferir alguma luz na transmissão nosocomial da TB não poderia ser desperdiçada.
Acreditamos que os resultados encontrados possam contribuir para o melhor
planejamento da biossegurança relativa à TB em ambiente hospitalar.
Nosso estudo chama a atenção para a necessidade da elaboração de um
plano de ação e de priorização pelos gestores da saúde, de envolvimento dos
profissionais de saúde e dos pacientes em colaboração para as ações de controle
de infecção nosocomial para TB na FMT-HVD. Somado a isso, como observamos
que várias solicitações de exames e resultados do diagnóstico não estavam
acompanhadas da hora de solicitação e/ou da hora de liberação do resultado no
prontuário eletrônico seria de grande importância à introdução no sistema desses
dados antes da solicitação do exame, pois além de agilizar o recebimento dos
exames medidas mais oportunas de controle de infecção nosocomial poderiam ser
tomadas.
6 - CONCLUSÃO
Verifica-se que a implementação do XPERT levou a um ganho médio de 8
horas para a liberação dos resultados de exames para diagnóstico de TB,
potencializada pelo fato de ser também conhecida a sensibilidade à Rifampicina,
possibilitando um diagnóstico mais rápido, diminuindo o tempo de exposição ao
M.tb. no ambiente hospitalar.
33
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