Trocando de Terapia Antiplaquetária: Orientação Baseada em Estudos de Casos

Sobre o uso do Exame de PlaquetasDr. PhD Renato D. LopesProfessor AdjuntoDepartamento de MedicinaDuke University Medical CenterDuke Clinical Research InstituteDurham, Carolina do NorteProfessorDepartamento de MedicinaUniversidade Federal de São PauloDiretor ExecutivoInstituto Brasileiro de Pesquisa Clínica (IBPC)São Paulo, Brasil

Dr. Richard C. BeckerProfessor de MedicinaDivisões de Cardiologia e HematologiaDuke University School of MedicineDuke Clinical Research Institute Durham, Carolina do Norte

• Terapia antiplaquetária está evoluindo:– Novos inibidores P2Y12: prasugrel, ticagrelor,

cangrelor, elinogrel– Antagonistas de receptor de trombina

• Duração da terapia antiplaquetária e possíveis combinações também são importantes

• Reatividade plaquetária durante o tratamento – limites, metodologia de medição e relação com resultados

• Dilema entre prevenir eventos isquêmicos e minimizar complicações relacionadas a sangramentos

Terapia Antiplaquetária em Doença Coronária

Sangramento e Resultados

Lopes RD, et al. ACC Março 2010; Republicação de Rao SV, O'Grady K, Pieper KS, et al. Impacto da gravidade dos sangramentos nos resultados clínicos entre pacientes com síndromes coronárias agudas. Am J Cardiol. 2005;96:1200-1206, com permissão de Elsevier.

Janela Terapêutica Hipotética para Terapia de Plaquetas

Alto

Baixo

Mor

te, I

AM, A

VC

Baixo

Alto

Sangramento

Limite inferiorpara segurança

Limite superiorpara segurança

Eficácia SegurançaJanela

terapêuticahipotética

5 20 40 60 80 100Inibição de agregação plaquetária % (20 m ADP)

Limite mínimopara eficácia

Limitemáximopara eficácia

De Becker RC. Farmacogenética e parâmetros de segurança para antagonistas do receptor P2Y12. J Thromb Thrombolysis. 2009;28:513-514. Republicado com permissão.

Alta Reatividade Plaquetária Durante o Tratamento

• > 235 URP (VerifyNow® P2Y12)• > 46% (máximo) agregação (ADP 5 μM)• IRP> 50% (FEVI)

IRP= índice de reatividade plaquetária; URP= unidades de reatividade plaquetária; FEVI= fosfoproteína estimulante vasodilatadora intraplaquetária

Eventos Clínicos Isquêmicos/Trombóticos Pós-ICP

Republicação de Bonello L, Tantry US, Marcucci R, et al. Consenso e direções futuras sobre a definição de alta reatividade plaquetária durante o tratamento a difosfato de adenosina. J Am Coll Cardiol. 2010;56:919-933, com permissão de Elsevier.

ICP = intervenção coronária percutânea

Dose padrão de Clopidogrel† Clopidogrel 75 mg diariamente x 6 meses

Alta dose de Clopidogrel†Clopidogrel 600 mg; depois,

Clopidogrel 150 mg diariamente x 6 meses

ICP eletiva ou de emergência com stent farmacológico*

Teste de P2Y12 VerifyNow 12-24 horas após ICP

URP≥ 230

R

Formato do Estudo GRAVITAS

Desfecho primário de eficácia: morte por causas cardiovasculares, IAM não-fatal, trombose de stent após 6 mesesDesfecho de segurança chave: GUSTO sangramento moderado ou grave após 6 mesesFarmacodinâmica: repetir VerifyNow P2Y12 após 1 e 6 mesesTodos os pacientes receberam aspirina (81-162 mg diariamente)*Clopidogrel peri-ICP por critérios estabelecidos por protocolo para garantir estabilidade após 12-24 horas; †Controlado por placebo

Adaptado de Price MJ, et al. JAMA. 2011;305:1097-1105.

Desfecho Primário: Morte por Causas Cardiovasculares, IAM, Trombose de Stent

De Price MJ, Berger PB, Teirstein PS, et al. Dose padrão vs. alta dose de clopidogrel de acordo com o exame de função plaquetária após intervenção coronária percutânea: o estudo randomizado GRAVITAS. JAMA.2011;305:1097-1105. Republicado com permissão.

2,3% vs 2,3%HR 1.01 (95% CI 0.58-1.76)

P=.98

Comparação Secundária: Alta vs. Não-alta Reatividade Tratada com Clopidogrel 75 mg/dia

De Price MJ, Berger PB, Teirstein PS, et al. Dose padrão vs. alta dose de clopidogrel de acordo com o exame de função plaquetária após intervenção coronária percutânea: o estudo randomizado GRAVITAS. JAMA.2011;305:1097-1105. Republicado com permissão.

2,3% vs 1,4%HR 1.68 (95% CI 0.76, 3.72)

P=.20

GRAVITAS: Reatividade Durante o Tratamento como Covariante Variável com o Tempo

Adaptado de Price MJ, et al. JAMA. 2011;305:1097-1105.

Estudos Clínicos em Andamento Baseados na Medição da Reatividade Plaquetária com VerifyNow

EstudoIdentificação ClinicalTrials.gov

Instável ou NSTEMI/ICP Resultado

Tratamento com clopidogrel

GRAVITAS Avaliação da resposta com o teste VerifyNow—Impacto na trombose e segurança NCT006445918

Eletivo ou SCA/ICP/stent farmacológico (2783)

Após 6 meses, morte por causas CV, IAM não-fatal ou TS

75 mg qd vs. 150 mg qd

ARCTIC

Randomização dupla de um tratamento antiplaquetário ajustado com monitoramento vs. um tratamento antiplaquetário comum para implante de stent farmacológico, e interrupção vs. continuidade da terapia antiplaquetária dupla

NCT00827411ICP/stent farmacológico eletivos (2500)

Após 12 meses, desfecho composto de morte, IAM, AVC, revascularização de emergência, TS

Terapia baseada no desempenho do médico

DANTE Terapia antiplaquetária dupla adequada à extensão da inibição plaquetária NCT00774475 Instável ou

NSTEMI/ICP (442)

Após 6 e 12 meses, morte por causas CV, IAM não-fatal, RVA por ICP ou enxerto de marcapasso de AC

75 mg qd vs. 150 mg qd

TOPAS-1 Personalização da inibição plaquetária para evitar TS NCT00914368

ICP anterior ou implante de stent por doença coronária (450)

Após 6 meses, TS 600 mg LD 75 mg qd por 6 meses

Trigger-PCI

Teste de reatividade plaquetária em pacientes submetidos a implante de stent eletivo tratados com clopidogrel para guiar uma terapia alternativa com prasugrel

NCT00910299 Pacientes com ICP (2150)

Morte por causas CV, IAM não-fatal

Prasugrel 60/10 mg vs. clopidogrel 600/75 mg

Republicação de Bonello L, Tantry US, Marcucci R, et al. Consenso e direções futuras sobre a definição de alta reatividade plaquetária durante o tratamento a difosfato de adenosina. J Am Coll Cardiol. 2010;56:919-933, com permissão de Elsevier.

• Homem de 55 anos de idade• Chega à emergência com 5 horas de dor no

peito• ECG inicial mostra grande STEMI anterior• Nível de troponina positivo• Hipertensão, diabetes e histórico familiar de

doença coronária

Regime inicial de terapia antiplaquetária?

Caso

• Aspirina mais dose padrão de clopidogrel• Aspirina mais prasugrel• Aspirina mais ticagrelor• Aspirina mais dose dupla de clopidogrel• Qualquer uma das opções acima

Caso (cont.)

• Aspirina mais dose padrão de clopidogrel• Aspirina mais prasugrel• Aspirina mais ticagrelor• Aspirina mais dose dupla de clopidogrel• Qualquer uma das opções acima

Caso (cont.)

O teste de função plaquetária tem alguma utilidade para este paciente?

O Futuro da Terapia de Plaquetas

• Escolha dos pacientes• Escolha da dose

TRILOGY

TRA-CER

PEGASUS

ASPIRIN