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• PREVENÇÃO DO CÂNCER DE COLO UTERINO

Castle et al. The Relationship of Community Biopsy-Diagnosed Cervical Intraepithelial Neoplasia Grade 2 to the Quality ControlPathology-Reviewed Diagnoses. 2007, Am J Clin Pathol

Rastreiocitológico

Colposcopia

Biópsia dirigida Tratamento das lesões de alto grau

Negativo – NIC I, NIC II, NIC III Seguimento

• No Manejo das mulheres com rastreio positivo para doença pré-neoplásica do

colo uterino é importante distinguir:

Entretanto, essa distinção acurada tem se mostrado difícil de serconseguida.

Galagno MT et al. Using Biomarkers as Objective Standards in the Diagnosis of Cervical Biopsies. 2010, Am J ClinPathol

• Controleclínico

CHANCE DE REGRESSÃO

ESPONTÂNEA

• Intervençãoimediata

POTENCIAL PARA DOENÇA

INVASIVA

• Martin et al (2011) consideram que existe uma tendência para uma baixa

reprodutibilidade inter e intraobservador na avaliação dos graus de NIC entre os

patologistas

Martin & O`Leary, Histology of cervical intraepithelial neoplasia and the role of

Biomarkers. 2011, Best Parctice&Reaserch Clinical Obstetrics and Gynaecology

Dificuldade de diagnóstico diferencial

Metaplasiaimatura e NIC I/II

NIC I e as lesõesde alto grau

• Estudo multicêntrico – 7 centros

• Resultado Inicial do Centro clínico x Grupo de controle de

qualidade

• Concordância moderada

• Erro sistemático - O grupo de CQ deu resultados menos

graves nos três tipos de amostra

• 41 % das citologias LSIL-NIC I foram interpretadas como

negativo pelo grupo Controle de qualidade.

• Concordância para resultado de biópsia NIC I = 42,6% de 887

biópsias

A reprodutibilidade dos diagnósticos histológicos do colo do útero é fundamental para o rastreio eficiente e para avaliar a eficácia de novas tecnologias.

K = 0,36 (0,32/0,63)Kp = 0,54 (0,50/0,58)

OBSERVARAM UMA GRANDE TENDÊNCIA DOS REVISORES

EM CLASSIFICAR NIC I COMO NEGATIVO. O HPV DNA FOI

POSITIVO NA MAIORIA DOS CASOS DE NIC I, REFLETINDO A

NECESSIDADE DO ESTABELECIMENTO DE CRITÉRIOS MAIS

ESPECÍFICOS NAS ALTERAÇÕES MORFOLÓGICAS

ORIGINADAS PELO EFEITO CITOPÁTICO DO HPV.

• Ferramenta acessória com o objetivo de auxiliar na interpretação

de anormalidades citológicas equivocadas

• Os métodos de detecção do DNA do HPV apresentam algumas

limitações, como a incapacidade de detecção do DNA viral na

totalidade das lesões de baixo grau e a dificuldade de

discriminação entre as infecções virais transitória e crônica.

• A discriminação entre estes dois tipos de infecção é crucial para se

determinar a presença de infecção persistente, que pode predispor

a uma progressão da lesão cervical

Uso de biomarcadores• Métodos alternativos e objetivos para auxiliar na resolução de diagnósticos mais

difíceis.

• Crescente avanço do perfil genético e dos biomarcadores com a inserção de vários

marcadores moleculares para doenças pré-neoplásicas e para câncer de colo

uterino

• Alguns biomarcadores foram testados e validados para identificar células

displásicas em espécime de esfregaço cervical, além de possuírem o potencial

para aperfeiçoar e aumentar a performance do rastreio cervical .

• Entre esse biomarcadores, os mais amplamente utilizados são o Ki-67 e o p-16.

Martin & O`Leary, Histology of cervical intraepithelial neoplasia and the role of

Biomarkers. 2011, Best Parctice&Reaserch Clinical Obstetrics and Gynaecology

International Journal of CancerVolume 136, Issue 12, pages 2741-2751, 12 MAY 2014 DOI: 10.1002/ijc.28900http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ijc.28900/full#ijc28900-fig-0001

http://www.cap.org/ShowProperty?nodePath=/UCMCon/Contribution%20Folders/WebContent/pdf/ronnett-biomarker-usage-qa.pdf

P16 + KI 67

• Estudo Europeu prospectivo, multicêntrico

• Avaliar a performance do Teste

• 5 países – 196 centros

• 25,577 mulheres – citologia + P16/ki 67 + CH HPV (AR)

• 1104 mulheres com diagnóstico ASC-US/LSIL –

colposcopia

• LSIL = 529

Cancer CytopathologyVolume 123, Issue 6, pages 373-381, 17 APR 2015 DOI: 10.1002/cncy.21542http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cncy.21542/full#cncy21542-fig-0001

Cancer CytopathologyVolume 123, Issue 6, pages 373-381, 17 APR 2015 DOI: 10.1002/cncy.21542http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cncy.21542/full#cncy21542-fig-0001

• Especificidade = de 3,4 vezes maior em mulheres de todas as idades, 3,0 vezesem mulheres com idade ≥ 30 anos e 4.3- vezes superior com idade <30 anos.

• VPPs foram significativamente maior para citologia p16-ki67 contra o teste deHPV, atingindo 26,5% em mulheres de todas as idades e 29,4% em mulherescom idade ≥ 30 anos

Cancer CytopathologyVolume 123, Issue 6, pages 373-381, 17 APR 2015 DOI: 10.1002/cncy.21542

A diferença de sensibilidade, medida pelo rTPF entre a citologia p16/ki67 e teste de HPV foi estatisticamente significativa para CIN2 + no corte em mulheres de todas as

idades (rTPF, 0,871; P = 0,005) e naqueles com idade ≥ 30 anos (rTPF, 0,865 ; P = 0,026)

• A especificidade da citologia p16-ki67 foi significativamente maior do queo teste HPV em cada grupo de idade ( P <.001).

• Os resultados deste grande estudo multicêntrico, realizado

em 5 países europeus, mostram que citologia p16 / Ki-67

pode ser utilizado para a triagem eficiente de mulheres com

citologia LSIL e ASC-US.

• Reduzindo substancialmente o número de referências para

a colposcopia e identificando a grande maioria das

mulheres com lesões de alto grau que precisam de

acompanhamento rigoroso e/ou tratamento.

Estudos elegíveis - mulheres com citologia cervical

ASCUS ou LSIL submetidas aos testes p16 / Ki-67 e

controle posterior com biópsia dirigida.

Os intervalos de confiança altamente sobrepostos mostram que o desempenho do

teste de p16 / Ki-67 não pode inequivocamente ser considerada superior à precisão

do diagnóstico de testes HPV alto risco.

• Estudo Nacional – 2015

• Comparou as precisões do teste de coloração dupla p16 / Ki-67 e

do teste molecular para o HPV de alto risco (HR-HPV) para

identificar lesão de alto grau em mulheres com citologia cervical

de células escamosas ASC-US e LSIL

Possati-Resende JC, Fregnani JHTG, Kerr LM, Mauad EC, Longatto-Filho A, et al. (2015) The Accuracy of p16/Ki-67 and HPV Test in the Detection of CIN2/3 in Women Diagnosed with ASC-US or LSIL. PLoS ONE 10(7): e0134445. doi:10.1371/journal.pone.0134445http://journals.plos.org/plosone/article?id=info:doi/10.1371/journal.pone.0134445

Correlation between cervical cytology and colposcopy and histological findings.

Possati-Resende JC, Fregnani JHTG, Kerr LM, Mauad EC, Longatto-Filho A, et al. (2015) The Accuracy of p16/Ki-67 and HPV Test in the Detection of CIN2/3 in Women Diagnosed with ASC-US or LSIL. PLoS ONE 10(7): e0134445. doi:10.1371/journal.pone.0134445http://journals.plos.org/plosone/article?id=info:doi/10.1371/journal.pone.0134445

Examples of positive tests for Ki-67 (red) and p16 (brown).

Possati-Resende JC, Fregnani JHTG, Kerr LM, Mauad EC, Longatto-Filho A, et al. (2015) The Accuracy of p16/Ki-67 and HPV Test in the Detection of CIN2/3 in Women Diagnosed with ASC-US or LSIL. PLoS ONE 10(7): e0134445. doi:10.1371/journal.pone.0134445http://journals.plos.org/plosone/article?id=info:doi/10.1371/journal.pone.0134445

Comparative performance of hr-HPV and p16/Ki-67 for the diagnosis of CIN2/CIN3.

Possati-Resende JC, Fregnani JHTG, Kerr LM, Mauad EC, Longatto-Filho A, et al. (2015) The Accuracy of p16/Ki-67 and HPV Test in the Detection of CIN2/3 in Women Diagnosed with ASC-US or LSIL. PLoS ONE 10(7): e0134445. doi:10.1371/journal.pone.0134445http://journals.plos.org/plosone/article?id=info:doi/10.1371/journal.pone.0134445

Desempenho comparativo dos testes para pesquisa de DNA-HPV eimunocitoquímica no diagnóstico de lesões de alto grau (NICII/III) deacordo com os parâmetros de sensibilidade, especificidade e área sob acurva ROC (Hospital de Câncer de Barretos, fevereiro/2012 aagosto/2013).

• 22,1% (23/104) das mulheres com NIC 2 / CIN3 teve um diagnóstico prévio de

LSIL.

• Entre as mulheres mais jovens (≤ 30 anos) com LSIL, p16 / Ki-67 dupla

coloração teve maior precisão na identificação de lesões precursoras,

especialmente CIN3 em comparação com testes moleculares para HPV de

alto risco.

• Entre as mulheres com idade superior a 30 anos e com diagnóstico de LSIL,

os métodos apresentaram desempenho similar.

• Consideram que p16 / Ki-67 combinado pode ser utilizado como uma

ferramenta de diagnóstico adicional para prever lesões clinicamente

relevantes entre as mulheres diagnosticadas com LSIL, principalmente nas

mais jovens.

Dinamarca - 2013

Estudo retrospectivo – Cintec plus e HPV alto risco (Aptma)

Desempenho dos testes para detectar lesão de alto grau em

mulheres com citologia baixo grau

469 mulheres idade média de 30 anos

• Sensibilidades semelhantes• Especificidade maior para

Cintec plus• VPN alto para ambos os

testes

•Concluíram que

• Elevada sensibilidade de detecção para ambos os testes aliada ao

valor preditivo negativo tão elevado, indica que os dois testes

poderiam ser seguros para uso em um sistema de triagem.

• Cintec PLUS p16 INK4a / Ki-67 em amostras de citologia LSIL

demonstraram maior especificidade, importante para reduzir o custo

do programa e evitar referência desnecessária para colposcopia e

tratamento.

• O valor kappa para a avaliação do teste Cintec PLUS foi moderada,

mas pode ser melhorado através do treinamento dos observadores.

P16 INK4A PARA A INTERPRETAÇÃO DA BIÓPSIA CERVICAL(COLÉGIO AMAERICANO DE PATOLOGISTAS E DA SOCIEDADE AMERICANA DECOLPOSCOPIA E PATOLOGIA)

International Journal of CancerVolume 136, Issue 12, pages 2741-2751, 12 MAY 2014 DOI: 10.1002/ijc.28900http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ijc.28900/full#ijc28900-fig-0001