Tratamiento farmacológico de los trastornos del sueño

Dra. Denis Isabel Vargas Blanco

Introducción

Los trastornos del sueño son tema de interés desde principio del s. XIX.

Sueño:

• Antigüedad se postulaba que era un momento de quietud y tranquilidad, en el cual el cuerpo y la mente se recuperaban.

• Actualmente se sabe que es un proceso activo en el que se suceden múltiples cambios.

Fisiología del sueñoEl sueño es un proceso activo donde se

suceden múltiples fenómenos que generan cambios para el adecuado funcionamiento del ser humano y su equilibrio psicofísico.

Se da un complejo proceso de reorganización y restauración celular,

importante para la adquisición y aprendizaje de nuevas tareas.

Fisiología del sueñoControl dual

Ritmo circadiano

Sincroniza el inicio y la finalización del

sueño.

Distribución del sueño REM.

Actividad de los husos del sueño.

Proceso homeostático

Relaciona la profundidad del

sueño con la duración de la

vigilia.

Fisiología del sueñoEstado de vigilia

Sueño no-REM

Etapa 1

5%. Transición entre el sueño y vigilia. Reacción a estímulos disminuida.

Procesos mentales confusos. Mioclonias fisiológicas.

Etapa 2 45 a 55%. Sueño superficial.

Etapa 3 - 4 10 a 20%. Sueño profundo o de ondas lentas. Reparadora.

Sueño REM Sueño paradojal

20 a 25%. Se relaciona con el procesamiento de actividad intelectual, aprendizaje, procesos de adquisición,

consolidación y recuperación de la memoria. Atonia muscular completa.

Clasificación

• Insomnio.• Trastornos respiratorios relacionados

con el sueño.• Hipersomnias• Trastornos del ritmo circadiano• Parasomnias• Trastornos del movimiento

relacionados con el sueño

Clasificación

Internacional de los

trastornos del sueño, segunda edición:

Clasificación - InsomnioDe adaptación.

Psicofisiológico

Paradójico.

Idiopático.

Fisiológico, no especificado.

Debido a enfermedad médica.

Debido a enfermedad psiquiátrica.

Clasificación – Trast. Respiratorios relacionados con el sueño

• Apnea central primaria.• Respiración periódica debida a altas altitudes.• Apnea central debida a condición médica, no Cheyne Stokes.• Apnea central debida a drogas o sustancias.• Apnea central debida a patrón respiratorio Cheyne Stokes.• Apnea primaria del sueño de la infancia.

Apnea central del sueño

Apnea obstructiva del sueño, adultas y pediátrica.

• Hipoventilación alveolar idiopática no obstructiva.• Hipoventilación alveolar congénita.• Hipoventilación/hipoxemia relacionada con el sueño debido a enfermedad médica.• Otras apneas del sueño no especificadas.

Hipoventilación/hipoxemia relacionada con el sueño

Clasificación - HipersomniasNarcolepsia• Sin cataplejia.• Con cataplejia.• Debida a enfermedad médica

con o sin cataplejia.• No especificada.

Hipersomnias recurrentes• Síndrome de Klein Levin• Hipersomnia relacionada con

la menstruación.

Hipersomnias idiopáticas con periodo de sueño prolongado.

Hipersomnia idiopatica sin sueño prolongado.

Hipersomnia debida a enfermedad médica.

Hipersomnia no asociada a sustancias

o a enfermedad médica.

Hipersomnia fisiológica no especificada.

Hipersomnia debida a sustancias o alcohol.

Síndrome de sueño insuficiente inducido

por el comportamiento.

Clasificación –Trastornos del ritmo circadiano

Fase retrasada del sueño.

Fase adelantada del sueño.

Ciclo sueño-vigilia irregular

Cambio de huso horario por viaje transmeridiano (jet-lag)

Cambio en el horario de trabajo por turnos rotatorios.

Debido a enfermedad médica.

Clasificación -Parasomnias

Despertar confusional.

Trastornos del comportamiento del sueño REM.

Parálisis aislada recurrente del

sueño.

Debida a enfermedad

médica.

Catatrenia.Síndrome de

explosión cefálica.

Trastorno de la alimentación

relacionado con el sueño.

Sonambulismo.

Terrores nocturnos. Pesadillas.

Trastornos disociativos relacionados con el sueño.

Enuresis del sueño.

Clasificación – Trast. Del movimiento relacionados con el sueño

Síndrome de piernas inquietas.

Movimiento periódico de los miembros.

Calambres relacionados con el sueño.

Bruxismo relacionado con el sueño.

Trastorno rítmico del movimiento relacionado con el sueño.

Trastorno rítmico del movimiento relacionado con el sueño (no especificado, debido a enfermedad médica, drogas o sustancias).

Aspectos generales del tratamiento de los trastornos del sueño

• Objetivo: Mejorar las conductas y los hábitos asociados con el sueño.• Modificar el patrón de dormir.• Ofrece alivio sintomático y mejoría objetiva del sueño.• Equivalentes en magnitud y mayores en duración a las obtenidas con

tx farmacológico.• Pautas de higiene del sueño, control de estímulos, rectricción del

sueño, terapia cognitivo conductual y técnicas de relajación.

Tx no farmacológico

• Diversos grupos de drogas se probaron, que varían considerablemente.

Tx farmacológico

Tx no farmacológicoPautas de higiene del sueño

Evitar el consumo excesivo de alcohol y cafeina.

Evitar ingestas alimentarias importantes antes de dormir.

Establecer un esquema regular de sueño. Despertar temprano en la mañana.

No trabajo 30 minutos previos.

Ejercicio aeróbico regular.

No siestas.

Ambiente agradable para dormir.

Luego de 30 min de no conciliar el sueño levantarse.

No forzar el inicio del sueño.

Minima exposición a estímulos lumínicos.

Tx farmacológico• Agonistas del receptor benzodiacepinico GABAa, benzodiacepinas e hipnóticos no

benzodiacepinicos.• Antidepresivos sedativos.• Antialérgicos.• Antipsicóticos.• Melatonina y agonistas de receptores melatoninérgicos.• Antiepilépticos.

Trastornos del sueño con insomnio:

• Psicoestimulantes.

Trastornos del sueño con hipersomnias:

• Antagonistas de receptores de orexinas.• Agonistas de receptores melatoninérgicos.• Antagonistas de receptores serotoninérgicos.

Drogas en desarrollo:

Benzodiacepinas

Todas las bzd son igualmente eficaces:

• Reducen la latencia al sueño.• Incrementan tiempo total del sueño.• Disminuyen Nro de despertares nocturnos.• Mejoran calidad de sueño.

No hay evidencia que sostenga su uso por mas de doce semanas.

Consideraciones farmacocinéticas

• Velocidad de absorción, vida media y presencia de metabolitos activos.

Tienen diferentes propiedades farmacocinéticas:

• Insomnio de conciliación: Toma repetida de bzd de vida media corta o ultracorta (Lorazepam 1-2 mg, alprazolam 0.25-0.5mg, midazolam 7.5mg). Toma única bzd de vida media más larga y liposoluble (diazepam 5 mg).

• Insomnio de fragmentación o matinal: Bzd de vida media intermedia o prolongada (clordiazepoxido 5-10mg, flurazepam 15-30mg, clonazepam 0.25-0.5mg)..

Momento del insomnio debe guiarnos:

Datos farmacológicos de las BZDDroga Comienzo de

acción, minVida media,

horasDosis

equivalentes, mg

Metabolitos activos

Alprazolam 60-90 9-20 0.5 Si

Bromazepam 30-60 8-30 3 Si

Clonazepam 20-60 19-60 0.25 No

Diazepam 30-60 40-200 5 Si

Estazolam 30-60 10-24 1 a 2 No

Flunitrazepam 30-60 15-20 0.5 a 1 Si

Flurazepam 30-60 50-160 15 Si

Lorazepam 30-60 8-24 1 No

Oxazepam >90 6-12 15 No

Efectos adversos

Somnolencia

Trastornos cognitivos derivados de la sobresedación diurna.

Trastornos en el proceso de consolidación de la memoria.

Tolerancia.

Dependencia física.

Síntomas de discontinuación.

Interacción con otras drogas depresoras del SNC.

Efectos sobre el sueño

Acortan el sueño REM.

Aumentan la frecuencia de ciclos de sueño REM.

Acortan la latencia al sueño no REM.

Incrementan la etapa 2.

Disminuye la etapa 1, 3 y 4.

Disminución del sueño profundo genera un sueño liviano y no reparador.

Supresión de sueño REM puede ser responsable de deficits de memoria evidenciados.

Discontinuación genera sueños vividos y pesadillas

Recomendaciones para su usoIndicaciones de la dosis mínima efectiva.

Utilizar por el menor tiempo posible.

Si es a largo plazo, dosis nocturnas interdiarias.

Combinar con tx no farmacológico.

Discontinuar progresivamente el medicamento.

Tratar enfermedades subyacentes.

Hipnóticos no benzodiazepínicos

Primera línea de fármacos para el tx de insomnio de conciliación.

Efectivas como las bzd.

No poseen acción ansiolítica ni miorrelajante.• Zolpidem de liberación inmediata y de liberación controlada

(imidazopiridina).• Zopiclona, eszopiclona (ciclopirrolonas).• Zaleplón (Pirazolopirimidina).

Diferencias con las BZDNo se acumulan en

plasma.No presentan efectos

residuales.

No provocan trastornos en el desempeño

psicomotor.

No hay tolerancia al efecto hipnótico.

Generan menos trastornos de la memoria

anterógrada.

Zolpidem es el único que tras su interrupción

puede producir amnesia anterógrada y síntomas

de discontinuación.

Conservan la arquitectura del sueño.

No afectan el sueño ni el sueño REM.

Datos farmacológicos de los hipnóticos no BZD

Droga Dosis Diaria mg

Vida media horas

Comienzo de acción min

Metabolitos activos

Zaleplón 5-10 1 15 No

Zolpidem 5-20 1.5-4.5 30 No

Zolpidem CR 6.25-12.5 2.8 30 No

Zopiclona 3.75-15 3.5-6 30 Si

Eszopiclona 1-3 5-7 60 Si

Ventajas sobre las BZD

Se prefieren por:

• Su vida media corta.• Ausencia de efecto residual.• Conservación de la arquitectura del sueño.• Ausencia de tolerancia.• Menor efecto deletéreo sobre la memoria.• Mínima presencia de síntomas de discontinuación.

Si se acompañan de ansiedad diurna o es un insomnio adaptativo con tensión muscular, es preferible las BZD.

Conductas complejasSe describieron trastornos conductuales

complejos asociados a la administración de drogas hipnótico-sedativas.

Paciente no completamente despierto puede caminar, correr, manejar, comprar, tener sexo y sostener conversaciones sin luego recordarlo.

En caso de ello disminuir dosis del fármaco o suspender.

Antidepresivo sedativo

• Trazodona, antidepresivos tricíclicos (amitriptilina, trimipramina) y mirtazapina.• Doxepina dosis de 1, 3 y 6 mg son utilizados como hipnótico, por su acción

selectiva sobre receptores H1.

Su eficacia hipnótica y desarrollo de tolerancia no han sido muy estudiados.

• Acción anticolinérgica.• Bloqueo de receptores histaminérgicos H1.• Adrenérgicos a1.• Serotoninérgicos 5HT2a/2c.

Sus efectos sedativos se relacionan con:

• A corto plazo no ofrecen ventajas sobre bzd.• Tienen varios efectos colaterales.

Eficaces en el tx de insomnio en dosis bajas.

Antialérgicos

En pacientes con intolerancia a las bzd, o que esten contraindicadas o riesgo de dependencia.

Menos eficaces en reducir latencia del sueño.

Mejoran el tiempo total y reducen el número de despertares nocturnos.• Difenhidramina 25 a 50mg.• Prometazina 25 a 50 mg• Doxilamina 25 a 150 mg

Tolerancia a efecto sedativo.

Efectos adversos anticolinérgicos, somnolencia y trastornos cognitivos.

Antipsicóticos

Agentes promotores del sueño

• Olanzapina 5 a 10mg• Quetiapina 25 a 200 mg

Su acción sedativa es debida a su afinidad por receptores histaminérgicos H1 y serotoninéricos 5HT2c.

Aumentan el sueño de ondas lentas.

Mejora el tiempo total de sueño y su calidad.

No son de primera elección en pacientes con insomnio primario.

Melatonina y agonistas de receptores melatoninérgicos

• Neurohormona sintetizada por la glándula pineal.• Posee un efecto promotor del sueño, su función principal es

ajustar el cronograma ciclo sueño-vigilia a los ciclos de luz-oscuridad.

Melatonina

• Neuroinmunomodulación.• Reducción de la presión arterial y temperatura corporal.• Aumento de la neurogénesis.• Control del ánimo y de la conducta.

Regula:

MelatoninaMejora la eficacia del sueño, disminuye el tiempo de latencia y reduce despertares nocturnos.

Efectiva en: Pacientes de tercera edad, trast. del sueño debido a alteraciones del ritmo circadiano y con insomnio secundario a enfermedad médica.

Administrar 30 a 120 minutos antes de acostarse.

Efectos adversos: Aumento de la presión arterial, mareos, cefaleas y nauseas.

No posee potencial de abuso, ni efecto residual.

RamelteónAnálogo triciclico sintético de la melatonina y agonista de receptores melatonérgicos MT1 y MT2.

Reduce la latencia del sueño, incrementa el sueño de ondas lentas y el tiempo total de sueño.

Tratamiento del insomnio de conciliación.

Efectos adversos: Cefaleas, somnolencia, mareos, nausea, fatiga.

Sin potencial de abuso ni efecto residual.

Eficaz en insomnio transitorio secundario e insomnio crónico en adultos.

Droga Dosis diaria mg Vida media horas

Melatonina o.5 a 10 <13.5 a 4

Ramelteón 8 1 a 2.6

Antiepilépticos

• Util en pacientes con insomnio primario.

• Aumenta el sueño de ondas lentas.• Mejora la calidad del mismo.• Reduce el número de despertares

nocturnos.

Gabapentina

• Tx de insomnio secundario a epilepsia y fibromialgia.

• Aumenta el sueño de ondas lentas.• Reduce el número de despertares

nocturnos.

Pregabalina

Psicoestimulantes

Dextroanfetamina, metilfenidato, pemolina y modafinilo.

Cuadros de excesiva somnolencia diurna asociada con narcolepsia.

Los primeros tienen gran potencial de abuso y riesgo de dependencia.

Psicoestimulantes

Modafinilo

• Droga química con menor potencial de abuso.• No involucra vías de neurotransmisión dopaminérgica mesolímbica como el resto.• Bloquea al transportador de dopamina.• Incrementa la liberación de histamina, noradrenalina, serotonina, dopamina y

glutamato.• Induce disminución de la liberación de ácido gama aminobutírico.• Efectos adversos: Cefaleas, nauseas y rinitis.

Armodafinilo

• Enantiomero R de modafinilo.• Vida media más larga y efecto promotor de la vigilia más prolongado.• Útil en pacientes con trast. Del ritmo circadiano secundario a cambios en el horario

del trabajo por turnos rotativos y en narcolepsia.• Efectos adversos: Nauseas, sequedad de boca, insomnio y ansiedad.

Oxibato sódico

• Droga de rápida e intensa acción sedativa.• Tx de cataplejia.• Útil en tx de hipersomnia diurna, de los despertares nocturnos y de los ataques de

sueño.• Incrementa sueño de ondas lentas• Efectos adversos: Dificultad para despertarse durante la noche, cefalea, enuresis,

nausea, mareo, incremento de sonambulismo o sleepwalking.

Drogas en desarrollo

• Neuropeptidos derivados de un precursor común, preproorexina. A y B. • Estabiliza el estado de vigilia, regula la conducta alimentaria y homeostasis,

regula el sistema nervioso autonomo, sistema de recompensa y motivación.• Tx de insomnio de conciliación y mantenimiento. (almorexant).

Antagonistas de receptores a orexinas

• Tasimelteón. Tx de insomnio de conciliación y mantenimiento.• Tx de insomnio transitorio debido a trastornos del ritmo circadiano (jet-lag).• Reduce la latencia de sueño y despertares nocturnos.

Agonistas de receptores melatoninérgicos

• Eplivanserina y Pimavanserina.

Antagonistas de receptores serotoninérgicos

Cuadro clínico y tx de los trastornos del sueño

Insomnio

Percepción de inadecuada cantidad o calidad de sueño asociada a

consecuencias diurnas.

Dificultad en la iniciación y/o mantenimiento del sueño, frecuentes

despertares nocturnos, despertar temprano y sueño no reparador.

Clasificación

• Transitorio: una a tres semanas.• Crónico o persistente: Superior a tres semanas, incluso años.

Duración

• Inicial o de conciliación.• Medio o de fragmentación.• Matinal.• Mixto.

Momento de la noche en que se presenta

• Primario.• Secundario

Etiología

Insomnio de adaptación y de causa ambiental

Causan insomnio transitorio.

Puede presentarse en individuos que duermen bien.

Relacionado con la presencia de un factor estresante del medio ambiente.• Conflictos laborales, afectivos o asociados a cualquier situación vital importante.

Benzofiacepinas• Flurazepam 15mg, flunitrazepam 1-2mg, estazolam 0.5-2mg, alprazolam 0.75-4mg,

clonazepam 0.25-2mg, lorazepam 0.25-2mg.

Hipnóticos no bzd.

Tx breve.

Insomnio psicofisiológico

Experimentan una situación de estrés que los lleva al insomnio.

Dificultad para dormir los conduce a un estado de angustia e inquietud severa.

Ansiedad asociada al momento de ir a la cama.

• Circuito condicionado negativo.

Insomnio idiopático

Diagnóstico de exclusión.

Pacientes refractarios a todas las medidas terapéuticas.

Inicio insidioso durante la infancia o adolescencia temprana.

Insomnio crónicoEntidad clínica grave

con una prevalencia de 10 a 15 % de la

población adulta.

No se presenta en forma regular todas las

noches.

Primera línea de tx son las medidas no

farmacológicas > 70 a 90%.

Zolpidem de liberación prolongada indicado de forma intermitente a lo

largo de 6 meses, demostró sostenida eficacia y seguridad.

Pautas de tratamiento

Instauración de tratamiento no farmacológico.

Si el insomnio persiste, pueden incluirse medicaciones hipnóticas. Hipnóticos no bzd

por periodos breves y/o en forma intermitente.

Pueden usarse antidepresivos sedativos, antiepilépticos o antipsicóticos atípicos.