t associada ao - gescat.pt · plasminogénioe tpa e os seus inibidores(pai-1, pai-2) e anexina ii...

TROMBOSE ASSOCIADA AO CANCRO

ETIOLOGIA E PATOGÉNESE

Hugo Clemente

Trombose associada ao cancro (TAC)

TROMBOSE ASSOCIADA AO CANCROETIOLOGIA E PATOGÉNESE


• Doentes com cancro têm risco 4-7x superior de TEV




• 4-20% dos doentes oncológicos desenvolvem TEV (incidência anual

0,5%), com tendência crescente (diagnóstico, QT)






• Distúrbios da hemostase comuns nos doentes com cancro –

hipercoagulabilidade (subclínica) » vias comuns?






• Distúrbios da hemostase comuns nos doentes com cancro –

hipercoagulabilidade (subclínica) » vias comuns?

• Aumento significativo da morbi-mortalidade dos doentes

oncológicos


Adaptado de Mukai 2018


Mecanismos fisiopatológicos da TAC

• Não estão completamente esclarecidos




• Complexos emultifactoriais




• Complexos e multifactoriais

• Interacção entre as células tumorais, as células normais do

hospedeiro e o sistema da coagulação.






hospedeiro e o sistema de coagulação.

• As células tumorais adquirem capacidade de activar o sistema da

coagulação através dos mesmos oncogenes responsáveis pela

transformação neoplásica






hospedeiro e o sistema de coagulação.

• As células tumorais adquirem capacidade de activar o sistema da

coagulação através dos mesmos oncogenes responsáveis pela

transformação neoplásica

• Os mecanismos associados à TAC contribuem para a progressão da

doença oncológica



• Expressão de factores procoagulantes pelas células tumorais

• Indução de fenótipo procoagulante pelo tumor nas células do hospedeiro




o Factor tecidual

o Cancer procoagulant

o MPs

o Heparanase





o Factor tecidual

o Cancer procoagulant

o MPs

o Heparanase


o Libertação de citocinas inflamatórias (FNT-α, IL1b)

o Produção de factores pro-angiogénicos (VEGF, bFGF, G-CSF)

o Estimulação da agregação plaquetar (ADP, trombina)

o Expressão demoléculas de adesão / receptores de superfície


Adaptado de Falanga 2017


Factor tecidual

• Expresso por vários tumores sólidos e hematológicos


Factor tecidual


• Níveis associados com a agressividade tumoral


Factor tecidual



• Regula a neovascularização tumoral através da expressão de

VEGF


Factor tecidual



• Regula a neovascularização tumoral através da expressão de

VEGF

• Promove a activação da coagulação | trombose, inflamação e

crescimento tumoral | metastização


Adaptado de Remiker 2018


Proteína procoagulante oncológica (cancer procoagulant, CP)

• Expresso por várias neoplasias sólidas e hematológicas (mas não

por tecido normal)




por tecido normal)

• Activa directamente o factor X (independentemente do factor

VII)




por tecido normal)


VII)

• Na LPA é expresso pelos blastos no início da doença e

desaparece durante a remissão, com uma expressão que se

correlaciona com o grau de transformação maligna




por tecido normal)


VII)




• Observação idêntica no cancro da mama




por tecido normal)


VII)




• Observação idêntica no cancro da mama

• Desconhece-se possível relação com FT


Micropartículas (MPs)

• Ricas em fosfatidilserina procoagulante e FT




• Expressas por várias neoplasias sólidas e hematológicas





• Promovem uma síndrome CID-like após injecção em ratos de

TF+-MPs






TF+-MPs

• Produção de MPs pelas células tumorais é regulada por eventos

genéticos comuns à génese tumoral (mutações em oncogenes e

genes de supressão tumoral)






TF+-MPs




• MPs elevadas em LMA, no MM e na trombocitemia essencial






TF+-MPs




• MPs elevadas em LMA, no MM e na trombocitemia essencial

• TF+-MPs elevados em cancros gástrico e pancreático


Adaptado de Hisada 2017


Heparanase

• Promove a degradação da matriz extracelular e a expressão de FT,

aumentando o factor Xa e activando o sistema de coagulação


Heparanase



Proteínas fibrinolíticas

• Células tumorais expressam uroquinase, activador do

plasminogénio e tPA, os seus inibidores (PAI-1, PAI-2) e anexina II


Heparanase





plasminogénio e tPA e os seus inibidores (PAI-1, PAI-2) e anexina II

• Na LPA, p.ex., a expressão aumentada de anexina II está

associada a uma excessiva activação da fibrinólise


Heparanase





plasminogénio e tPA e os seus inibidores (PAI-1, PAI-2) e anexina II

• Na LPA, p.ex., a expressão aumentada de anexina II está associada

a uma excessiva activação da fibrinólise.

• Assim, dependendo de qual a força que prevalece – pro ou

anticoagulante – as manifestações clínicas podem ser diversas,

incluindo TEV e distúrbios hemorrágicos, como observado na

leucemia.


Plaquetas

• A agregação plaquetar (AP), coagulação e formação de trombo

são cruciais no controlo da hemorragia e são determinantes na

disseminação hematogénea tumoral


Plaquetas




• AP protege as células tumorais do reconhecimento imunulógico

pelas células NK, correlacionando-se assim com o potencial

metastático do tumor


Plaquetas






metastático do tumor.

• Podolamina, uma proteína transmembranar promotora da AP

presente na superfície de vários tumores (melanoma, CEC,

seminoma e SNC), parece associar-se com o potencial maligno e

metastático » alvo-terapêutico futuro?


Plaquetas






metastático do tumor.

• Podolamina, uma proteína transmembranar promotora da AP

presente na superfície de vários tumores (melanoma, CEC,

seminoma e SNC), parece associar-se com o potencial maligno e

metastático » alvo-terapêutico futuro?

• AP induz a libertação de MPs procoagulantes


Adaptado de Plantureaux 2018


Leucócitos

• Neutrófilos habitualmente em quantidade expressiva no tecido

tumoral


Leucócitos


tumoral

• NETs (redes extracelulares dos neutrófilos)

• Fortes promotores da AP

• Estimulam o crescimento e neovascularização tumorais

• Promovem processos de trombose, inflamação sistémica e

recidiva tumoral » associados a maior morbi-mortalidade


Leucócitos


tumoral

• NETs (redes extracelulares dos neutrófilos)

• Fortes promotores da AP

• Estimulam o crescimento e neovascularização tumorais

• Promovem processos de trombose, inflamação sistémica e

recidiva tumoral » associados a maior morbi-mortalidade

• Monócitos produzem FT e promovem AP


Risco de TEV

• Risco elevado: pâncreas, SNC, gástrico, ginecológico e hematológico)

• Risco intermédio: colo-rectal e pulmão

• Risco reduzido: mama e próstata



Adaptado de Aronson 2018



Conclusões


Conclusões

• TAC apresenta características distintas embora os seus mecanismos

FP não estão totalmente esclarecidos


Conclusões



• Ocorre expressão de factores procoagulantes pelas células tumorais

e indução de fenótipo procoagulante pelo tumor nas células do

hospedeiro


Conclusões



• Ocorre expressão de factores procoagulantes pelas células tumorais e

indução de fenótipo procoagulante pelo tumor nas células do

hospedeiro

• FT, MPs, AP e leucócitos têm papel crucial na TAC


Conclusões



• Ocorre expressão de factores procoagulantes pelas células tumorais e

indução de fenótipo procoagulante pelo tumor nas células do

hospedeiro

• FT, MPs, AP e leucócitos têm papel crucial na TAC

• Interligação forte entre os processos trombótico e oncogénico /

metastático


Futuramente (estudos a decorrer)

• Desenvolvimento de estratégias terapêuticas que possibilitem a

redução do número de leucócitos e plaquetas (ex: podoplaninas,

PDI), níveis de FT | MPs e a formação de NETs


Futuramente (estudos a decorrer)

• Desenvolvimento de estratégias terapêuticas que possibilitem a

redução do número de leucócitos e plaquetas (ex: podoplaninas,

PDI), níveis de FT | MPs e a formação de NETs

• Identificação de novos biomarcadores associados a tipos

específicos de cancro, permitindo o desenvolvimento de scores

de risco de TAC mais precisos


Referências• Aronson D et al. Arterial thrombosis and cancer. Thrombosis Research 164 (2018) S23–S28

• Elyamany G et al. Cancer-associated hrombosis: na overview. Clinical Medicine Insihts: Oncology 2014:8

129-137

• Falanga A et al. Mechanisms and risk factos of thrombosis in cancer. Critical Reviews in Oncology /

Hematology, 118 (2017) 79-83

• Hisada Y et al. Cancer-associated pathways and biomarkers of venous thrombosis. Blood, 28, Sep 2017

• Mukai M et al. Mechanism and management of cancer-associated thrombosis. J Cardiol

(2018).https://doi.org/10.1016/j.jjcc.2018.02.011

• Nazari P et al. The role of podoplanin in cancer-associated thrombosis. Thrombosis Research 164 (2018)

S34–S39

• Plantureaux L et al. Effects of platelets on cancer progression. Thrombosis Research 164 (2018) S40–S47

• Remiker S et al. Mechanisms coupling thrombin to metastasis and tumorigenesis. Thrombosis Research

164 (2018) S29–S33

• Stopa J et al. The intersection of protein disulfide isomerase and cancer associated thrombosis.

Thrombosis Research 164 (2018) S130–S135

TROMBOSE ASSOCIADA AO CANCRO

ETIOLOGIA E PATOGÉNESE

Hugo Clemente

t associada ao - gescat.pt · plasminogénioe tpa e os seus inibidores(pai-1, pai-2) e anexina ii...

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