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Neurotransmissor SNP
Acetilcolina (Act)
Conduz a efeitos opostos ao do sistema nervoso simpático:
Relaxamento do músculo cardíaco
Diminuição do número de batimentos cardíacos
Contracção do musculo liso
Aumenta a contracção do trato GI e do trato urinário
Aumenta a salivação
Aumenta a dilatação dos vasos sanguíneos periféricos
O
H3C OCH2CH2NMe3
Fases envolvidas na sinapse entre 2 nervos, na qual a acetilcolina é o neurotransmissor
1. Envolve a a biossíntese da acetilcolina
2. A acetilcolina é incorporada em vesículas membranares ou seja no transportador proteico.
3. A chegada do sinal nervoso conduz à abertura dos canais de cálcio e um aumento da concentração intracelular do cálcio. Isto induz as vesículas a fundirem-se com a membrana celular libertando o neurotransmissor para a fenda sináptica.
4. A acetilcolina atravessa e fenda sináptica e liga-se ao receptor colinergicolevando à estimulação do segundo nervo.
5. Pela acção da acetilcolinesterase, situada no nervo post-sináptico, a acetilcolina é hidrolisada produzindo a colina e o ácido etanóico.
6. A colina liga-se ao receptor no nervo pré-sinaptico e é levada para o interior da célula por um transportador proteico fechando-se o círculo.
Os fármacos que interferem com este processo actuam nas fases 4 e 5 (no receptor colinérgico e na enzima acetilcolinesterase)
Biossíntese Acetilcolina
Muscarinicos ou nicotinicos
Metabolismo
Regulação
Efeito
Agonista Antagonista
Célula
Sistema Colinérgico seu funcionamento
Tipos receptores colinergicos
Muscarinicos
Estão nas sinapses entre os
nervos e o músculo liso e sinapse
entre nervos e o músculo cardíaco
Nicotínicos
Estão nas sinapses entre 2 nervos
e entre os nervos e o músculo
esquelético
N
NHMe
OMe
HO
CH2NMe3
Agonistas nicotinicos
Usados no tratamento da miastenia grave
Miastenia é uma doença autoimune onde há produção
de anticorpos contra os receptores colinergicos. A
administração do agonista aumenta a activação dos
receptores que ainda existem.
Antagonistas nicotinicosUsados terapêuticamente na junção neuromuscular como
bloqueadores
Agonistas muscarinicosTratamento do glaucoma
Activação do trato GI e do trato urinário
Tratamento de certos problemas do coração
diminuindo a actividade do músculo.
Antagonistas muscarinicos
Usados:
No tratamento do enjoo em movimento,
Na doença de Parkinson,
No exame oftalmológico.
Desenvolvimento de fármacos para o SNC
Agonistas do receptor colinérgico: Ach
Porquê que na sua falta este não é administrado? Existem 3 razões para
isso
1. É fácilmente hidrolisada no estômago por catálise ácida e não pode
ser administrado oralmente;
2. È fácilmente hidrolisada no sangue, quer quimicamente quer
enzimáticamente (esterase);
3. Não há selectividade na acção. A Ach iria activar todos os receptores
de Ach no corpo.
O + NHMe3HO NMe3
AC2OAcO NMe3
Design dos análogos da acetilcolinaEstudos de relação estrutura - actividade:
1. A carga positiva no átomo de azoto é essencial à actividade;
2. A distância entre o grupo ester e azoto tem que ser mantida;
3. O grupo funcional ester é importante;
4. O tamanho da molécula não pode ser muito alterado;
5. 2 grupos metil ligados ao azoto são importantes. A substituição de um
deles por um grupo alquil é tolerado.
O
O
O
HO
Me CH2NMe3Me CH2NM3
H NMe3
HOMe
O
Muscarina
Moléculas de estrutura rígida que tem o esqueleto da acetilcolina
Carbacol (usado no tratamento do glaucoma)
Betanecol (usado após cirurgia, para estimular o trato GI e a bexiga)
Composto activo contra receptores nicotinicos, mas não é usado
clinicamente mas sim as anticolinesterases
Design dos análogos da acetilcolina = agonistas
H2NCO
O CH2 CH2 NMe3
H2NCO
O CH CH2 NMe3Me
H2NCO
OH2C CH
∗NMe3
Me
Antagonistas muscarinicos
Atropina: extraído das raízes da Belladona. Usada clinicamente para
diminuir a mobilidade do trato GI e para reverter situações de
envenenamento anticolinesterase.
Hioscina: usada no tratamento do enjôo em movimento
O
O
CHCH2OH
NH
Me
O
O
CHCH2OH
NH
Me
O
Desvantagens da Atropina e HioscinaAtravessam a barreira hemato-encefálica, actuando no cérebro
causando:
1. Efeitos alucinogénicos;
2. Hiperactividade, agitação (atropina);
3. Desorientação (scopolamina = Hioscina)
Para evitar isto usa-se sais quaternários de atropina, como
O
O
CHCH2OH
NH
CH(CH3)2H3C
Br
Ipratropium = Broncodilatador
O
O
CHCH2OH
NH
CH3H3C
NO3
Metonitrato de atropina = Diminuira mobilidade do trato GI
Estudo da relação entre a estrutura e actividade
Foram sintetizados vários analogos com o objectivo de saber a
importância dos seguintes grupos:
Azoto é um importante grupo de ligação e interage na forma
iónica;
Anel aromático;
Ester
CHOH2C
H2C N(Et)3
Br
CO
OO
CH2 CH2 NCH
CHMe
Me Me
Me
Me
Análogos de atropina
Estrutura geral dos antagonistas muscarinicos
Os grupos alquilicos (R) no azoto podem ser maiores do que o metil
(em contraste com agonistas);
O azoto pode ser terciário ou quaternário, enquanto os agonistas tem
que ter um azoto quaternário (embora o azoto terciário esteja
provavelmente carregado quando interage com o receptor).
Grupos acilo grandes são permitidos (R’ = aromático ou
heteroaromático). Isto em contraste com os agonistas onde o grupo
acetil é o único permitido.
R2NO
O
CHR'
R''
Antagonistas com uso clínico
Propanteline: liga-se fortemente ao receptor
Antagonistas colinergicoscom uso clínico:
1. Tropicamida: exame oftalmológico
2. Ciclopentolato: exame oftalmológico
3. Benztropina e Benzhexol:usados na doença de Parkinson
Antagonistas nicotínicos
Tubocurarina: é o principio activo do
curare e bloqueia a transmissão
nervosa entre o nervo e o músculo.
É usado no relaxamento dos
músculos abdominais na
preparação da cirurgia
Liga-se ao receptor por duas
ligações iónicas fortes.
Distância entre os azotos é de 1,15
nm
Decametonium e o suxametonium
Dado que os grupos ester são
hidrolisados quimicamente ou
enzimáticamente, o seus efeitos
não duram muito tempo;
É usado clinicamente para
procedimentos cirúrgicos de curta
duração
Distância entre os azotos é de 1,14
nm;
Não é selectivo, actuando no
coração (aumenta nº de batimentos),
diminui a pressão;
O seu efeito permanece muito
tempo.
Atracurium
• Não tem efeitos cardíacos secundários;
• Molécula é facilmente quebrada no sangue: a pH 7,4 sofre
eliminação de Hofmann
Fármacos anticolinesterases
São inibidores da enzima acetilcolinesterase que é
responsável pela hidrólise da acetilcolina
Prolongam o efeito da acetilcolina (Ach)
A ach tem 2 regiões de ligação à enzima colinesterase:
Ligação iónica ao resíduo de aspartato
Ligação de H ao resíduo da tirosina
A histidina e a serina estão envolvidas no mecanismo de
hidrólise
Existe duas bolsas hidrofóbicas que acomodam os residuos
de metil
Fármacos anticolinesterase
Existem 2 grandes grupos:
1. Carbamatos ou uretanos
2. Agentes organofosforados
Carbamatos: temos como exemplo a fisostigmina que é usado no
tratamento do glaucomaRegião hidrofóbica
É importante para se ligar à região aniónicada enzima
Responsável pelas propriedades inibitórias do composto
Mecanismo de inibição
A hidrólise é lenta porque o
azoto fornece electrões para o
grupo carbonilo reduzindo o
seu carácter electrofílico
Análogos da fisostigmina
Miotina: pode atravessar a barreira
hemato-encefálica como base livre
provocando efeitos secundários
devido à sua acção no SNC
Neostigmina: tem o azoto quaternário
pelo que não passa a barreira
hemato-encefálica;
É mais estável que a miotina dado
que o grupo carbamato tem dois
grupos metilo.
É usada na Miastenia grave
Compostos organofosforados
Gases dos nervos o sarin e o diflos
Inibem a a acetilcolinesterase por
fosforilação irreversível nos resíduos
de serina
Enzima está permanentemente
bloqueada, Ach não pode
serhidrolisada, SNP é
permanentemente estimulado o que
conduz à contracção do músculo
esquelético
Ecotiopate fármaco que é
organofosforado usado no tratamento do
glaucoma
Antídoto - Pralidoxima• O objectivo do antídoto é hidrolisar a
ligação fosfato-serina. Trata-se de uma
ligação forte
• Os fosfatos podem ser hidrolisados por
hidroxilamina.
• A hidroxilamina é muito tóxica pelo que
não pode ser administrada a humanos.
Surge a pralidoxima
• A pralidoxima liga-se ao sitio aniónico
da enzima.
• Propam é um pró-farmaco que depois
de oxidado forma a pralidoxima. Tem a
vantagem de passar a barreira hemato-
encefálica
N
HH
CH3
NOH
Fármacos inteligentesDoença de Alzheimer: caracteriza-se pela
perda de memória, deterioração intelectual
e mudança de personalidade. Pensa-se
que a causa possa ser adestruição de
neurónios no cerébro (incluindo receptores
colinérgicos)
Os fármacos usados têm que atravessar a
barreira hemato-encefálica e inibir a
acetilcolinesterase
A tacrina foi o 1º Fármaco a ser
administrado contudo era muito tóxico.
A rivastigmina veio a ser aprovada tendo
efeitos benéficos sobre a cognição,
memória, concentração e habilidade
funcional.