1

Sistema Nervoso Parassimpático

= Sistema Nervoso Colinergico

2

3

Neurotransmissor SNP

Acetilcolina (Act)

Conduz a efeitos opostos ao do sistema nervoso simpático:

Relaxamento do músculo cardíaco (diminuição da frequência cardíaca;

diminuição da pressão arterial)

Aumenta a contracção do trato GI (aumento da secreção , aumento do

peristaltismo, diminuição do tonus dos esfíncteres)

A nível do trato urinário (diminuição do tonus dos esfíncteres, aumento do

tonus da parede da bexiga)

Aumenta a salivação e torna-se mais fluida

O

H3C OCH2CH2NMe3

4

Fases envolvidas na sinapse entre 2 nervos, na qual a acetilcolina é o neurotransmissor

1. Envolve a a biossíntese da acetilcolina

2. A acetilcolina é incorporada em vesículas membranares ou seja no

transportador proteico.

3. A chegada do sinal nervoso conduz à abertura dos canais de cálcio e um

aumento da concentração intracelular do cálcio. Isto induz as vesículas a

fundirem-se com a membrana celular libertando o neurotransmissor para a

fenda sináptica.

4. A acetilcolina atravessa e fenda sináptica e liga-se ao receptor colinergico

levando à estimulação do segundo nervo.

5. Pela acção da acetilcolinesterase, situada no nervo post-sináptico, a

acetilcolina é hidrolisada produzindo a colina e o ácido etanóico.

6. A colina liga-se ao receptor no nervo pré-sinaptico e é levada para o interior

da célula por um transportador proteico fechando-se o círculo.

Os fármacos que interferem com este processo actuam nas fases 4 e 5 (no

receptor colinérgico e na enzima acetilcolinesterase)

5

Biossíntese Acetilcolina

Muscarinicos ou nicotinicos

Metabolismo

Regulação

Efeito

Agonista Antagonista

Célula

Sistema Colinérgico seu funcionamento

6

Tipos receptores colinergicos

Nicotínicos

Estão nas sinapses entre 2 nervos

e entre os nervos e o músculo

esquelético

Muscarinicos

Estão nas sinapses entre os

nervos e o músculo liso e sinapse

entre nervos e o músculo cardíaco

N

NHMe

OMe

HO

CH2NMe3

7

Desenvolvimento de fármacos para o SNC

Agonistas do receptor colinérgico: Ach

Porquê que na sua falta este não é administrado? Existem 3 razões para

isso

1. É fácilmente hidrolisada no estômago por catálise ácida e não pode

ser administrado oralmente;

2. È fácilmente hidrolisada no sangue, quer quimicamente quer

enzimáticamente (esterase);

3. Não há selectividade na acção. A Ach iria activar todos os receptores

de Ach no corpo.

O + NMe3HO NMe3

AC2OAcO NMe3

8

Design dos análogos da acetilcolina

Estudos de relação estrutura - actividade:

1. A carga positiva no átomo de azoto é essencial à actividade;

2. A distância entre o grupo ester e azoto tem que ser mantida;

3. O grupo funcional ester é importante;

4. O tamanho da molécula não pode ser muito alterado;

5. 2 grupos metil ligados ao azoto são importantes. A substituição de um

deles por um grupo alquil é tolerado.

O

O

O

HO

Me CH2NMe3Me CH2NM3

H NMe3

HOMe

O

Muscarina

Moléculas de estrutura rígida que tem o esqueleto da acetilcolina

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Agonistas muscarinicos Tratamento do glaucoma

Activação do trato GI e do trato urinário

Tratamento de certos problemas do coração diminuindo a actividade do

músculo.

Antagonistas muscarinicos

Usados:

No tratamento do enjoo em movimento,

Na doença de Parkinson,

No exame oftalmológico.

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Carbacol (usado no tratamento do glaucoma)

Betanecol (usado após cirurgia, para estimular o trato GI e a bexiga)

Composto activo contra receptores nicotinicos (agonista nicotinico;

usado na Mistenia gravis) , mas não é usado clinicamente mas sim

farmacos anticolinesterases

Design dos análogos da acetilcolina = agonistas

H2NC

O

O CH2 CH2 NMe3

H2NC

O

O CH CH2 NMe3

Me

H2NC

O

OH2C CH

NMe3

Me

11

Antagonistas muscarinicos

Atropina: extraído das raízes da Belladona. Usada clinicamente para

diminuir a mobilidade do trato GI e para reverter situações de

envenenamento anticolinesterase.

Hioscina: usada no tratamento do enjôo em movimento

O

O

CH

CH2OH

N

H

Me

O

O

CH

CH2OH

N

H

Me

O

12

Desvantagens da Atropina e Hioscina

Atravessam a barreira hemato-encefálica, actuando no cérebro

causando:

1. Efeitos alucinogénicos;

2. Hiperactividade, agitação (atropina);

3. Desorientação (scopolamina = Hioscina)

Para evitar isto usa-se sais quaternários de atropina, como

O

O

CH

CH2OH

N

H

CH(CH3)2

H3C

Br

Ipratropium = Broncodilatador

O

O

CH

CH2OH

N

H

CH3

H3C

NO3

Metonitrato de atropina = Diminuira mobilidade do trato GI

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Estudo da relação entre a estrutura e actividade

Foram sintetizados vários análogos com o objectivo de saber a

importância dos seguintes grupos:

Azoto é um importante grupo de ligação e interage na forma

iónica;

Anel aromático;

Ester

C

O

OO

CH2 CH2 N

CH

CH

Me

Me Me

Me

Me

Cloreto de propanteline - análogo da atropina

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Estrutura geral dos antagonistas muscarinicos

Os grupos alquilicos (R) no azoto podem ser maiores do que o metil

(em contraste com agonistas);

O azoto pode ser terciário ou quaternário, enquanto os agonistas tem

que ter um azoto quaternário (embora o azoto terciário esteja

provavelmente carregado quando interage com o receptor).

Grupos acilo grandes são permitidos (R’ = aromático ou

heteroaromático). Isto em contraste com os agonistas onde o grupo

acetil é o único permitido.

R2NO

O

CHR'

R'

15

Antagonistas muscarinicos com uso clínico

Propanteline: liga-se fortemente ao receptor

Antagonistas colinergicos com uso clínico:

1. Tropicamida: exame oftalmológico

2. Ciclopentolato: exame oftalmológico

3. Benzotropina e Benzohexol: usados na doença de Parkinson

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Agonistas nicotinicos

Usados no tratamento da miastenia grave

Miastenia é uma doença autoimune onde há produção

de anticorpos contra os receptores colinergicos. A

administração do agonista aumenta a activação dos

receptores que ainda existem.

Antagonistas nicotinicos

Usados terapêuticamente na junção neuromuscular

como bloqueadores

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Antagonistas nicotínicos

Tubocurarina: é o principio activo do

curare e bloqueia a transmissão

nervosa entre o nervo e o músculo.

É usado no relaxamento dos

músculos abdominais na

preparação da cirurgia

Liga-se ao receptor por duas

ligações iónicas fortes.

Distância entre os azotos é de 1,15

nm

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Decametonium e o suxametonium

Distância entre os azotos é de 1,14

nm;

Não é selectivo, actuando no

coração (aumenta nº de batimentos),

diminui a pressão;

O seu efeito permanece muito

tempo.

Dado que os grupos ester são

hidrolisados quimicamente ou

enzimáticamente, o seus efeitos

não duram muito tempo;

É usado clinicamente para

procedimentos cirúrgicos de curta

duração

19

Pancuronium e vecuronium

20

Atracurium

• Não tem efeitos cardíacos secundários;

• Molécula é facilmente quebrada no sangue: a pH 7,4 sofre

eliminação de Hofmann

21

Fármacos anticolinesterases

São inibidores da enzima acetilcolinesterase que é

responsável pela hidrólise da acetilcolina

Prolongam o efeito da acetilcolina (Ach)

A ach tem 2 regiões de ligação à enzima colinesterase:

Ligação iónica ao resíduo de aspartato

Ligação de H ao resíduo da tirosina

A histidina e a serina estão envolvidas no mecanismo de

hidrólise

Existe duas bolsas hidrofóbicas que acomodam os residuos

de metil

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Fármacos anticolinesterase

Existem 2 grandes grupos:

1. Carbamatos ou uretanos

2. Agentes organofosforados

Carbamatos: temos como exemplo a fisostigmina que é usado no

tratamento do glaucomaRegião hidrofóbica

É importante para se ligar à região aniónica da enzima

Responsável pelas propriedades inibitórias do composto

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Mecanismo de inibição

A hidrólise é lenta porque o

azoto fornece electrões para o

grupo carbonilo reduzindo o

seu carácter electrofílico

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Análogos da fisostigmina

Miotina: pode atravessar a barreira

hemato-encefálica como base livre

provocando efeitos secundários

devido à sua acção no SNC

Neostigmina: tem o azoto quaternário

pelo que não passa a barreira

hemato-encefálica;

É mais estável que a miotina dado

que o grupo carbamato tem dois

grupos metilo.

É usada na Miastenia grave

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Estabilidade da neostigmina relativamente à miotina

Mecanismos

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Compostos organofosforados

Gases dos nervos o sarin e o diflos

Inibem a a acetilcolinesterase por

fosforilação irreversível nos resíduos

de serina

Enzima está permanentemente

bloqueada, Ach não pode ser

hidrolisada, SNP é permanentemente

estimulado o que conduz à contracção

do músculo esquelético

Ecotiopate fármaco que é

organofosforado usado no tratamento

do glaucoma

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Insecticidas

São metabolizados e só depois se ligam à enzima acetilcolinesterase

e causa a morte.

28

Antídoto - Pralidoxima

• O objectivo do antídoto é hidrolisar a

ligação fosfato-serina. Trata-se de uma

ligação forte

• Os fosfatos podem ser hidrolisados por

hidroxilamina.

• A hidroxilamina é muito tóxica pelo que

não pode ser administrada a humanos.

Surge a pralidoxima

• A pralidoxima liga-se ao sitio aniónico

da enzima.

• Propam é um pró-farmaco que depois

de oxidado forma a pralidoxima. Tem a

vantagem de passar a barreira hemato-

encefálica

N

HH

CH3

NOH

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Fármacos inteligentes Doença de Alzheimer: caracteriza-se pela

perda de memória, deterioração intelectual

e mudança de personalidade. Pensa-se

que a causa possa ser a destruição de

neurónios no cérebro (incluindo receptores

colinérgicos)

Os fármacos usados têm que atravessar a

barreira hemato-encefálica e inibir a

acetilcolinesterase

A tacrina foi o 1º Fármaco a ser

administrado contudo era muito tóxico.

A rivastigmina veio a ser aprovada tendo

efeitos benéficos sobre a cognição,

memória, concentração e habilidade

funcional.