sÍntese de 11a-n-arilsulfonil-6,6a,11,11a … · 4.3 preparação do 8-nitro-11-tosil-6,6a,11,11a...

Departamento de Química Puc-Rio

1

SÍNTESE DE 11A-N-ARILSULFONIL-6,6A,11,11A-TETRAIDRO-5H-

BENZO[A]CARBAZÓIS OXIGENADOS NO ANEL D, COM

POTENCIAL AÇÃO ANTITUMORAL

Aluna: Brunna Accardo

Orientadora: Camilla Djenne Buarque Muller

1. Introdução:

O câncer pode afetar qualquer parte do corpo, ele é o termo geral para um conjunto de

mais de cem tipos de doenças que têm em comum o crescimento desordenado das células.

Além disso, as células formadas são irregulares e não funcionam como as células normais.

Essas células podem se formar em uma massa sólida, sendo um tumor benigno ou maligno.

Caso não haja prognóstico imediato de metástase, será um tumor benigno. Contudo, se as

células tumorosas invadirem as células vizinhas, tem-se o tumor maligno. Neste último, as

células tumorosas tendem a se separarem do tumor e se espalharem pela corrente sanguínea

ou canais linfáticos. Elas formam um novo tumor em outra parte do corpo, essa migração é

chamada de metástase [1].

As causas do câncer são variadas, podendo ser externas ou internas ao organismo,

portanto ele afeta, indiscriminadamente, todas as camadas da sociedade. É uma das causas

líderes de morte no mundo, anualmente, mais de doze milhões de pessoas no mundo são

diagnosticadas com câncer. Aproximadamente oito milhões morrem. No Brasil, foram

registrados 580 mil novos casos da doença em 2015, onde é a segunda causa de morte no país.

Além disso, estima-se que em 2030, haverá mais de 26 milhões de novos casos e 17 milhões

de mortes por ano no mundo [2]. Portanto, a busca por drogas anticancerígenas, então, tornou-

se urgente [3]. Entre homens, os cinco tipos de câncer, mais comuns diagnosticados em 2015,

foram próstata, pulmão, cólon e reto, estômago e cavidade oral, Para mulheres, são câncer de

mama, cólon e reto, colo de útero, pulmão e estômago [4].

Atualmente, há três formas de neutralizar as células tumorais, bloqueando os

receptores, os sinalizadores ou o DNA. O bloqueio dos receptores é feito por meio de

anticorpos monoclonais específicos, um exemplo é a Herceptina, que se liga ao receptor HER-

2 e bloqueia a sinalização química envolvida no câncer. O bloqueio dos sinalizadores e o do

DNA pode ser feito, por exemplo, através de nanopartículas, onde estas transportam drogas

com alvos específicos e matam exclusivamente células tumorais [5].

Um estudo realizado em 2010 aponta que uma em cada oito mulheres irá desenvolver

câncer da mama ao longo da vida, um aumento significativo em comparação com 1930, onde

uma em trinta e cinco mulheres iria desenvolver. Há várias formas de tratamento disponíveis

para o câncer de mama, incluindo cirurgia, radioterapia, quimioterapia e terapia hormonal. A

terapia hormonal, ao contrário das outras é relativamente fácil e controlável, e, portanto, é a

escolha da maioria dos pacientes com câncer de mama receptor positivo de estrogênio. O

sucesso da terapia hormonal é em grande parte dependente de medicamentos eficazes que são

potentes, seletivos e têm perfis farmacológicos e farmacocinéticos favoráveis [6].

Tendo em vista o combate ao câncer de mama, na década de 80, o grupo do

pesquisador Von Angerer desenvolveu uma série de 2- fenilindols hidróxi-substituídos, que

apresentaram alta afinidade de ligação com o receptor de estrogênio e efeitos inibitórios em

cânceres de mama experimentais com dependência hormonal. Com a finalidade de aumentar a


2

potência contra células tumorais, os benzo[a]carbazóis foram sintetizados, resultando em uma

estrutura mais rígida. Os benzo[a]carbazóis têm diversas ações biológicas que vêm sendo

descritas, como a atividade antitumoral contra leucemia, tumores renais, câncer de cólon e

linhagens de tumores malignos de melanoma [7].

Outro tipo de molécula que constitui uma classe importante de fármacos é a

sulfonamida, pois apresenta variadas ações biológicas. Dentre elas, ação antidepressiva [8],

anti-inflamatória [9] e anti-HIV [10]. Além disso, um grande número de derivados de

sulfonamida tem apresentado ação antitumoral in vitro e/ou in vivo. Desde a descoberta do E-

7010 V [11], surgiram como uma importante classe de agentes antitumorais ao interagirem

com alvos moleculares variados.

Há algum tempo, foi descoberta uma molécula inédita o N-tosil-

tetraidrobenzo[a]carbazol (LQB-223), que apresentou uma ação antineoplásica em leucemias

resistentes (fenótipo MDR), linhagens de câncer de cólon retal, glioma e linhagens de

melanoma [12]. Esta substância foi muito ativa e sem toxicidade evidente em estudos com

camundongos infectados com Plasmodium falciparum, agente etiológico da malária. O LQB-

223 não induziu toxicidade para células do sangue periférico de indivíduos normais em

concentrações acima daquelas utilizadas em células tumorais. Este composto também foi

estudado por citometria de fluxo e foi capaz de inibir o DNA ao atuar na fase G2 do ciclo

celular, inibindo a proliferação celular. Este composto induz apoptose em células de câncer de

mama (invasiva e não invasiva) [13].

Fig 1: N-tosil-tetraidrobenzo[a]carbazol (LQB-223)

A molécula do LQB-223 mostrou um grande potencial contra algumas linhagens de

tumores. Conforme descrito anteriormente, o uso de hidroxilas é necessário para o aumento da

sua eficiência contra essas células. Inspirado por esses resultados, substâncias que contêm um

grupo sulfonamida e uma hidroxila são os objetivos de síntese deste projeto.

De acordo com a literatura, a síntese dos fenóis pode ser feita a partir do sal de

diazônio [14], de haletos de arila, sucedida pela formação de ácidos fenilborônicos e, em

seguida, sua hidroxilação [15]. Há também a possibilidade de formar fenóis por meio de uma

reação direta, utilizando catalisadores [16].

2. Objetivo:

O objetivo deste trabalho é sintetizar análogos do LQB223 oxigenados no anel D,

visando potencializar sua ação anticâncer frente ao câncer de mama e outros cânceres

dependentes de hormônios. Através da síntese destes novos derivados, é possível aprofundar

os estudos da relação estrutura-atividade biológica e sua avaliação em cultura de células de

câncer.


3

3. Estratégia:

A retrossíntese deste trabalho está apresentada abaixo:

Esquema 1: Retrossíntese proposta

4. Metodologia:

4.1 Preparação do N-tosil-orto-iodo-anilina:

Esquema 2: Reação de Tosilação para a formação do produto 3

Em um balão provido de condensador de refluxo adicionou-se 11,4 mmol de C6H6IN e

17,1 mmol de C7H7ClO2S. Dissolveu-se em 10,26 mL de diclorometano seco. A esta solução

adicionou-se 11,4 mL de piridina 10% e manteve-se a reação a 40oC.

A extensão da reação foi acompanhada através de cromatografia de camada delgada

(CCD), utilizando como eluente uma solução de acetato de etila/hexano (10%), até o consumo

total do reagente. Em seguida, foi levado para o rotaevaporador e o solvente foi secado,

aparecendo um sólido. Porém o sólido apresentava impurezas, logo foi necessário purificá-lo.

Então se aqueceu o etanol e este foi jogado no balão até dissolver todo o sólido. Foi colocado

5 gotas de hexano e o balão foi armazenado na geladeira durante 24h. Após esse tempo, o

precipitado foi lavado com hexano.

4.2 Preparação do o N-tosil-tetraidrobenzo[a]carbazol (LQB-223):

Esquema 3: Reação de aza-arilação de Heck

Foi adicionado 1 mL de Peg 400, 0,46 mmol de carbonato de prata e 0,038 mmol de

acetato de paládio em um balão. Em seguida, foi adicionado 0,46 mmol de N-tosil-orto-iodo-


4

anilina e 0,38 mmol de diidronaftaleno. Trocou-se a atmosfera para N2. E a reação foi

mantida a 170oC.

A extensão da reação foi acompanhada através da CCD, utilizando como eluente uma

solução de acetato de etila/hexano (10%). A extração foi realizada com acetato de etila e uma

solução saturada de NaCl (15:5 mL).

4.3 Preparação do 8-nitro-11-tosil-6,6a,11,11a-tetraidro-5H-benzo[a]carbazol:

Esquema 4: Reação de nitração do LQB223

Em um balão contendo uma solução do produto 4a (70 mg, 0.186 mmol) em

clorofórmio ( 1,5 mL) foi resfriado até a temperatura de -10oC, utilizando uma mistura de gelo

e acetona (1:1). Quando esta temperatura foi alcançada, foi adicionado o ácido nítrico

fumegante (0.8 mL). Após a adição, o sistema foi mantido sob agitação até que fosse

verificado todo o consumo do material de partida.

A reação foi acompanhada através da CCD, utilizando como eluente uma solução de

acetato de etila/hexano (30%). Após o termino da reação, esta foi neutralizada com uma

solução saturada de bicarbonato de sódio e o produto foi extraído com CH2Cl2. A fase

orgânica foi lavada com uma solução saturada de NaCl e seca com sulfato de sódio anidro.

Depois a mistura foi evaporada no rotaevaporador.

4.4 Formação do (6aR,11aS)-11-tosil-6,6a ,11,11a -tetraidro-5H-benzo[a ]carbazol-8-

amina:

4.4.1 Teste A:

Esquema 5: Redução do produto 5

Foram adicionados em uma balão, o produto 5 (100 mg , 0.24 mmol), SnCl2 (228 mg,

1.2 mmol), ácido acético (2,3 mL) e ácido clorídrico (0.38 mL). A reação foi mantida sob

refluxo na temperatura de 130oC durante 18h. A extensão da reação foi acompanhada através

da CCD, utilizando como eluente uma solução de acetato de etila/hexano (50%). O meio

reacional foi vertido em 20 mL de uma solução saturada de hidróxido de sódio (20%) e ficou

sob agitação por 5 min. O produto foi extraído com CH2Cl2. A fase orgânica foi lavada com

água seca com sulfato de sódio anidro. Após, a mistura foi evaporada no rotaevaporador.


5

4.4.2 Teste B:


Adicionou-se o produto 5 (50 mg, 0.12 mmol), SnCl2 (45 mg , 0,24 mmol ),

NaBH4(11,34 mg , 0.3 mmol), etanol (1 mL) e THF (0,27 mL) em um balão. A mistura

reacional foi mantida a temperatura de 0oC sob agitação. Foi adicionado 1 equivalente de

NaBH4 a cada hora. O produto foi extraído com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada

com uma solução de NaCl e seca com sulfato de sódio anidro. Após, a mistura foi evaporada

no rotaevaporador.

5 Resultados e discussões:

5.1 Síntese do N-tosil-orto-iodo-anilina:

Primeiramente visa-se obter o composto N-tosil-orto-iodo-anilina, já que estudos

preliminares indicaram que além do grupo arilsulfonamida do tipo tosil ser fundamental para

a ação antineoplásica, ele funcionou muito bem como grupo de proteção para a reação de aza-

arilação de Heck [12], formando o composto (3)

Esquema 2: Reação de Tosilação

A reação ocorreu após 5 horas e ao final da purificação o produto era um sólido branco

e o rendimento da reação foi de 85%.

Fig1: CCD do N-tosil-orto-iodo-anilina puro

Através da CCD do produto foi verificado que este havia se formado, pois o padrão

que já havia sido sintetizado antes teve o mesmo Rf do produto da reação.

5.2 Síntese do o N-tosil-tetraidrobenzo[a]carbazol (LQB-223):


6

Esquema 3: Reação de aza-arilação de Heck

Tendo em vista que os produtos 4a e 4b foram formados na mesma proporção, foi

necessário rever esta reação de forma a minimizar a formação de 4b, conforme abaixo.

Tabela 1: Tabela com as condições da reação de aza-arilação de Heck

As CCDs do produto bruto dos testes 1,5 e 6, respectivamente, encontram-se abaixo:

Fig 2: CCD da reação de formação do LQB-223.

Portanto, foi necessário fazer uma coluna cromatográfica para a purificação da reação,

esta foi feita utilizando um eluente de acetato de etila/hexano (2% / 98%). A partir dos dois

produtos puros, foi possível calcular os rendimentos.

Os dois produtos foram separados e caracterizados via RMN-1H e CG-MS. Verificou-

se que o LQB-223(4a) era o primeiro a ser formado e o 4b é formado depois.

Teste

Produto 3

Dihidronaftaleno

Pd(OAc)2

Ag2CO3

Peg 400

Tempo

Temp.

Produtos

formados

% dos

prod.

formados

4a e 4b

respect.

1 1,6mmol 1,33mmol 0,133mmol 1,6mmol 2,66 mL 1h30 min 130oC 4a e 4b 50 % 50%

2 0,46mmol 0,38mmol 0,038mmol 0,46mmol 0,76 mL 15min 130oC 4a e 4b 60% 10%

3 0,46mmol 0,38mmol 0,038mmol 0,46mmol 0,76 mL 2h 170oC 4a e 4b 50% 50%

4 0,46mmol 0,38mmol 0,038mmol 0,46mmol 0,76 mL 25 min 170oC 4a e 4b 70% 20%

5 0,46mmol 0,38mmol 0,038mmol 0,46mmol 0,76 mL 20 min 170oC 4a e 4b 80% 10%

6 0,46mmol 0,38mmol 0,038mmol 0,46mmol 0,76 mL 10 min 170oC 4a 65%

7 0,38mmol 0,38mmol 0,038mmol 0,46mmol 1 mL 15min 170oC 4a e 4b 80% 10%


7

A diminuição de tempo foi testada para 15 min. Através do espectro de massa, CG-

MS, foi observado um produto com massa molar 375 g mol-1

, no tempo de retenção de 42,97

sendo o produto 4a, e outro com massa molar 373 g mol-1

. Embora os produtos 3 e o 4b

tenham a mesma massa molar, estes apresentam tempo de retenção diferentes como pode ser

observado no cromatograma da figura 3. Portanto, o outro o produto pode ser identificado

como sendo o 3.

Ao fazer a CCD, foi verificado também que o produto 4b aparece na short wave da luz

U.V., pois tal molécula apresenta conjugação por toda a sua estrutura. Desta forma, a

molécula 4b poderá futuramente ter diversas finalidades na área farmacêutica, podendo

possivelmente ser utilizada no combate de doenças como o câncer ou como marcador celular.

5.2.1 Caracterização do produto 4a:

Figura 3: Espectro de massas do produto bruto do teste 6


8

Espectro 1: Espectro de massas amplidado do produto bruto do teste 6

Espectro 2: Espectro de massas amplidado do produto bruto do teste 6

A partir do CG-MS do produto bruto do teste 6, foi possível perceber que não houve a

formação do produto 4b. Porém ainda sobrou um pouco do produto de partida 3 e, portanto, a

reação pode ser feita 1:1 diidronaftaleno e N-tosil-orto-iodo-anilina e esta não deve passar de

15 min, pois a partir deste tempo há a formação do produto 4b.


9

5.2.2 Caracterização do produto 4b:

Espectro 3: RMN-

1H do produto 4

A partir do espectro de RMN-1H apresentado acima, é possível confirmar a identidade

do produto 4b. Essa molécula é diferente do LQB-223, produto 4a, pois não apresenta 2

hidrogênios, um que aparecia em 5.41 e outro em 3.13-3.07 ppm . Comparando os dois

espectros, verificou-se que o espectro do produto 4b apresenta todos os sinais deslocados

devido à ausência desses hidrogênios.

5.3 Síntese do 8-nitro-11-tosil-6,6a,11,11a-tetraidro-5H-benzo[a]carbazol:

O composto 5 foi obtido a partir do LQB-223 , de acordo com o procedimento de

Buarque e colaboradores [17]

Esquema 4: Reação de nitração do LQB223

Foram feitos alguns testes conforme a tabela abaixo, pois o Teste 1, foi feito seguindo

a metodologia da Bruna Ribeiro [18].Percebeu-se que o produto degradou, pois a quantidade

de ácido foi muito forte. Este fato pode ser explicado, pois o ácido nítrico fumegante foi

preparado previamente. Portanto, o ácido utilizado no teste 1 era mais forte do que o usado na

metodologia, sendo necessário fazer vários testes.


10

Tabela 2: Tabela com as condições da reação de nitração do produto 4a

Teste LQB-223 HNO3 CHCl3 Tempo Temperatura Manchas

na CCD

Rendimento

1 0,232mmol 10 gotas 1 mL 45 min -10oC Degradou -

2 0,186 mmol 0,19 mL 1,5 mL 1h e

30min

-5oC - -

3 0,186 mmol 0,7 mL 1,3 mL 40 min -5oC 2 50%

4 0,133mmol 0,5 mL 1,3 mL 20 min -5oC 2 85%

5 0,133mmol 0,5 mL 1,3 mL 15 min -5oC 2 85%

A CCD do produto bruto do teste 4, encontra-se abaixo:

Fig 4: CCD da reação de nitração do LQB-223, após 20 min

Como não existia nenhuma mancha com o mesmo Rf do LQB-223, verificou-se que a

reação havia acabado e algum produto tinha sido formado. Sendo este levado para o RMN-1H

para que sua identidade fosse confirmada.

Durante a reação foi verificado a mudança de cor, passando do branco para amarelo.

Como esta reação é feita utilizando um ácido muito forte, há a possibilidade de ocorrer a

nitração em outras partes da molécula. Porém, este fato só ocorreria se a reação fosse mantida

durante muito tempo ou com uma quantidade maior de ácido em solução.

4.3.1 Caracterização do produto 5:


11

Espectro 4: RMN-

1H do produto 5

O espectro de RMN-1H do produto 5 apresenta todos os sinais deslocados devido à

presença do grupo nitro na molécula. Um multipleto na faixa 8,19-8,13 ppm, mais

desblindado do que aquele obtido para o LQB-223, esse sinal representa o H3. Já o H

2 que no

LQB-223 era um tripleto ou um duplo-dubleto, na molécula em questão, ele aparece como um

dubleto. O H1 aparece como um singleto enquanto que no LQB-223, ele aparecia como um

dubleto.

A partir desta análise do RMN-1H foi confirmado à identidade do produto e que a

reação de nitração ocorreu.

4.4 Síntese do (6aR,11aS)-11-tosil-6,6a,11,11a-tetraidro-5H-benzo[a]carbazol-8-amina:

4.4.1 Teste A:

Esta reação foi feita seguindo o procedimento descrito na literatura [19].


A reação foi deixada por 18 horas, após esse tempo foi realizada uma CCD do produto

bruto. Esta foi revelada com 2,2-diidroxi-hidrindeno-1,3-diona, conhecido como ninidrina.


12

Ao reagir com a amina primária presente na CCD, esta muda de cor, uma coloração púrpura

aparece no lugar onde a amina primária estava. Após a CCD ser revelada, o teste deu positivo.

Todavia, devido à dificuldade de retirar o estanho presente no meio reacional, o

rendimento da reação diminuiu. Além disso, ao final da extração, foi feita outra CCD do

produto, este apareceu impuro, com diversas manchas. Portanto, esta não é uma rota viável.

4.4.2 Teste B:


Foram feitos 2 testes, os quais as condições reacionais representadas estão abaixo:

Tabela 3: Tabela com as condições da reação de redução do produto 5

Teste Produto 5 SnCl2 NaBH4 EtOH THF Tempo

1 50 mg 105 mg 8,43 mg 0,131 mL 0,27 mL 3h

2 50 mg 45 mg 11,34 mg 0,131 mL 0,27 mL 3h

O teste 1 foi feito seguindo o procedimento proposto por Periasamy[20] enquanto que

o teste 2 foi feita uma pequena alteração que havia sido testada com o nitrobenzeno. Os dois

testes apresentaram as mesmas manchas na CCD e os mesmos problemas durante a extração.

Portanto, o teste 2 é o mais qualificado, pois apresenta uma menor quantidade dos outros

reagentes.

Fig 5: CCD do produto 6

A reação aconteceu em 3 horas, após esse tempo foi feita uma CCD com o produto e o

reagente, esta foi revelada com 2,2-diidroxi-hidrindeno-1,3-diona. O teste deu positivo e,

então, foi feita a análise via RMN-1H. Porém, ocorreram problemas durante a extração,

novamente, devida á presença de estanho no meio reacional. A CCD do produto após a

extração mostrou as mesmas manchas da CCD do teste A após a extração.


13

4.4.3 Caracterização do produto 6:

Espectro 5: RMN-

1H do produto 6

O espectro do produto 6 revelou que o produto se encontrava impuro, o que já era

esperado devido a aparição de diversas manchas na CCD. Logo, foi impossível identificar

qual foi o produto formado. No entanto, foi verificado que este é muito sensível a atmosfera

degradando em menos de 48h após ser submetido a ela. Além disso, através da revelação da

CCD também foi verificado que este produto contém uma amina primária

.

5 Conclusões:

Os compostos que puderam ser sintetizados, conforme os esquemas mostrados, foram

purificados e analisados via RMN-1H, CG-MS. Através do CG-MS e da CCD, foi possível

identificar o produto 4a e 4b. A diminuição de tempo mostrou que o produto 4b não foi

formado, desta forma o produto 4a é o primeiro a ser fomrado e o 4b é formado depois.

Além disso, foi verificado também que o produto 4b aparece na short wave da luz

U.V., Com isso, tal molécula poderá futuramente ter diversas finalidades na área

farmacêutica, podendo possivelmente ser utilizada no combate de doenças como o câncer ou

como marcador celular.

O espectro de RMN-1H do produto 5 apresenta um multipleto na faixa 8,19-8,13 ppm,

mais desblindado do que aquele obtido para o LQB-223. Além disso, todos os sinais foram

deslocados devido a presença do grupo nitro na molécula. Confirmando a identidade do

produto e que a reação de nitração ocorreu.

O produto 6 foi obtido, porém com muitas impurezas. Desta forma, não foi possível

testar a obtenção do produto 7, sendo esta uma perspectiva futura para a continuação do

projeto.

6 Referências:

[1] INCA, Ministério da Saúde (Brasil), 2016


14

[2] OMS , Organização Mundial de Saúde, 2014.

[3] MARTINO, T.; MAGALHÃES, F.C.J.; JUSTO, G. A.; COELHO, M.G.P.; NETTO,

C.D.; Costa, P.R.R.; Sabino, K.C.C. The pterocarpanquinone LQB-118 inhibits tumor cell

proliferation by downregulation of c-Myc and cyclins D1 and B1 mRNA and upregulation of

p21 cell cycle inhibitor expression. Bioorganic Medicinal Chemistry, v.22, p. 3115-3122,

2014.

[4] INCA, Ministério da Saúde (Brasil). Estimativa 2015: Incidência de Câncer no Brasil. Rio

de Janeiro, 2015.

[5] Academia de Ciências e Tecnologia de São José do Rio Preto – Dr. Paulo Cesar Naoum e

Alia F. M. Naoum

[6] Bonfield, K.; Amato, E.; Bankemper, T.; Agard, H.; Steller, J.; Keeler, J. M.; Roy, D.;

McCallum, A.; Paula, S.; Ma, L., Development of a new class of aromatase inhibitors: design,

synthesis and inhibitoryactivity of 3-phenylchroman-4-one (isoflavanone) derivatives, Bioorg.

Med. Chem., 2012, 20, 2603-2613

[7] VON ANGERER E, PREKAJAC J.; Benzo[a]carbazole derivatives. Synthesis, estrogen

receptor binding affinities, and mammary tumor inhibiting activity ; J Med Chem. 1986

Mar;29(3):380-6.

[8] Cole, D. C. et al. Conformationally constrained N-1-arylsulfonyltryptamine derivatives

as 5-HT6 receptor antagonists. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, v. 15, n. 21, p.

4780-4785, Nov 2005.

[9] Supuran, C. T. et al. COX-2 selective inhibitors, carbonic anhydrase inhibition and

anticancer properties of sulfonamides belonging to this class of pharmacological agents.

Mini-Reviews in Medicinal Chemistry, v. 4, n. 6, p. 625-632, Aug 2004.

[10] Stranix, B. R. et al. Lysine sulfonamides as novel HIV-protease inhibitors: N epsilon-

acyl aromatic alpha-amino acids. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, v. 16, n. 13,

p. 3459-3462, Jul 2006.

[11] Yoshimatsu, K. et al. Mechanism of action of E7010, an orally active sulfonamide

antitumor agent: Inhibition of mitosis by binding to the colchicine site of tubulin. Cancer

Research, v. 57, n. 15, p. 3208-3213, Aug 1997.

[12] BUARQUE, C.D.; SALUSTIANO, E.J.; FRAGA, K.C.; ALVES, B.R.M.M.; COSTA, P.

R.R. 11a-NTosyl-5-deoxi-pterocarpan (LQB-223), a promising prototype for TARGETING

MDR leukemia cell lines. Europ. J. Med. Chem., 2014, 78, 190.

[13] CORTOPASSI, W. A. ; COUTINHO, J. P. ; AGUIAR, A. C. C. ; PIMENTEL, A. S. ;

BUARQUE, C. D. ; COSTA, P. R. R. ; ALVES, B. R. M. ; FRANCA, T. C. C. ; KRETTLI,

A. . theoretical and experimental studies of new modified isoflavonoids as potential inhibitors

of topoisomerase I from plasmodium falciparum. Plos One , v. 9, p. 1-7, 2014.

[14] COMPAIN-BATISSOU, M. ET AL. Synthesis and Diels-Alder reactivity of

orthocarbazolequinones. Chemical & Pharmaceutical Bulletin, v. 52, n. 9, p. 1114-1116,

Sep 2004.

[15] Pinho, V.D. (Tese de Mestrado). NPPN-URFJ 2008. Simon, J. et al. Regioselective

conversion of arylboronic acids to phenols and subsequent coupling to symmetrical diaryl

ethers. Journal of Organic Chemistry, v. 66, n. 2, p. 633-634, Jan 2001

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3950918

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3950918


15

[16] Michel Gubelmann, Philippe-Jean Tirel; Rhone-Poulenc Chimie; Preparation of phenol

by direct hydroxylation of benzene. United States US5001280 A. 1991

[17]Buarque, C. D. et al. 11a-N-Tosyl-5-deoxi-pterocarpan (LQB-223), a promising prototype

for targeting MDR leukemia cell lines. European Journal of Medicinal Chemistry, v. 78, p.

190-197, May 2014.

[18] ALVES, B.R.M; Síntese do 8-hidroxi-11-tosil-6,6a,11,11a-tetraidro-5H-

benzo[a]carbazol, com potencial ação antitumoral; 2015; 37 f; Trabalho de conclusão de

curso- Instituto de Química,Pontifícia Universidade Católica; Rio de Janeiro;2015

[19] Chen, P.G.; Natansohn, A. ; Synthesis and Characterization of Novel Carbazole-

Containing Soluble Polyimides. the American Chemical Society, v. 32, n. 10, May 1999.

[20] Periasamy, M.; Thirumalaikumar, P. Methods of enhancement of reactivity and

selectivity of sodium borohydride for applications in organic synthesis. Journal of

Organometallic Chemistry, v. 609, n. 1-2, p. 137-151, Sep 2000.

https://www.google.com/search?tbo=p&tbm=pts&hl=en&q=ininventor:%22Michel+Gubelmann%22

https://www.google.com/search?tbo=p&tbm=pts&hl=en&q=ininventor:%22Philippe-Jean+Tirel%22

https://www.google.com/search?tbo=p&tbm=pts&hl=en&q=inassignee:%22Rhone-Poulenc+Chimie%22

sÍntese de 11a-n-arilsulfonil-6,6a,11,11a … · 4.3 preparação do 8-nitro-11-tosil-6,6a,11,11a...

Documents