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SÍNDROMES MIELODISPLÁSTICAS
panorama atual Silvia M. M. Magalhães
2011
Grupo de doenças clonais da stem cell hematopoética
•displasia em uma ou mais linhagens •hematopoese ineficaz
•citopenias •risco aumentado de leucemia aguda
EPIDEMIOLOGIA
Epidemiology, natural history and practice patterns of patients with myelodysplastic syndromes in 2010
Sekeres MA, J NCCN 2011; 9: 57.
Incidência 4,15/100.000 habitantes
Idade mediana H: 71 anos M: 75 anos
Neukirchen J et al Leuk Res 2011 Jun [Epub ahead of print]
n= 216 1996-2005
FAB: AR WHO: CRDM
SEER – EUA : 3,4
H 1998
H 2003
M 1998
M 2003
Idade (mediana)
75 69 76 78
FAB AR
48% 71% 43% 60%
WHO RCDM
35% 58% 31% 52%
H 1998
H 2003
M 1998
M 2003
Brasil 2010
Idade (mediana)
75 69 76 78 64,8
FAB AR
48% 71% 43% 60% 56,7%
WHO RCDM
35% 58% 31% 52% 40,6%
citopenia (s) anormalidade (s)
morfológica (s) da medula
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
•ADC •doenças auto-imunes •doenças infecciosas •anemia megaloblástica •exposição a agentes tóxicos •exposição a medicamentos
FASE MAIS PRECOCE DA DOENÇA
SÍNDROME MIELODISPLÁSTICA
citopenia inexplicada (>6m) displasia significante (10%)
alteração citogenética
Implications of discrepancy in morphological diagnosis of myelodysplastic syndrome between referral and tertiary care centers
Naqvi K et al Blood. 2011 Aug 25. [Epub ahead of print]
MDACC
N= 915 discordância à análise morfológica: 109 (12%) •maior risco FAB: 73 (67%) •maior risco IPSS: 84 (77%)
SMD-F : achados histológicos típicos hipercelularidade (A), displasia megacariocítica (B), fibrose medular (C),
clusters de células CD34+ (D)
FIBROSE
Clinical relevance of bone marrow fibrosis and CD34+cell clusters in primary myelodysplastic syndromes
Della Porta MG et al. J Clin Oncol 2009; 27: 754.
FIBROSE: 17% associação com: •displasia multilinhagem •elevada necessidade transfusional •citogenética desfavorável
Análise retrospectiva de 301 casos
2009
Allogeneic stem cell transplantation for myelodysplastic syndromes with bone marrow fibrosis. Kroger N et al. Haematologica 2011; 96: 291.
•Melhor tempo para transplante? •Melhor modalidade de transplante? •Melhor regime de condicionamento? citoredução? hipometilante?
n=721 Fibrose medular severa •fator de risco independente para menor sobrevida pós-transplante: SLD aos 3 anos - 18% •Implicações na decisão terapêutica
European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT).
2011
Pacientes jovens com IPSS baixo risco e Int-I, que apresentam: • displasia multilinhagem • dependência transfusional • fibrose medular moderada a severa
devem ser considerados mais precocemente candidatos para TMO
Myelodysplastic syndromes with bone marrow fibrosis Della Porta MG et al. Haematologica 2011; 96: 180.
•maior risco de progressão leucêmica •menor sobrevida
2011
Proposal of a new comprehensive cytogenetic scoring system for primary MDS
Schanz J et al EHA 2010. Abstract 535
German-Austrian (GA), the International Risk analysis workshop (IMRAW), the Spanish Cytogenetics working group (GCECGH) and the International Cytogenetics Working Group of the MDS Foundation (ICWG). 2901 patients treated exclusively with supportive care OS and AML-t in distinct cytogenetic abnormalities was only calculated when the abnormality occurred as an isolated aberration
2010
Very good n=80
Good n=1844
Intermediate n=578
Poor n=101
Very poor n=196
del(11q) -Y
Normal der (1;7), del(5q), del(12p), del(20q), double incl. del(5q))
-7/7q- +8 i(17q) +19 +21 any other single any other double independent clones
der(3)(q21)/der(3)(q26) double incl. -7/7q-complex 3 abnormalities
complex >3 abnormalities
MEDIAN SURVIVAL (months)
60,8 48,5 24 14 5,7
Cariótipo IPSS • Bom: Normal, -5q, -Y, -20q • Intermediário: outras • Mau: -7/7q-, complexo (>3 anormalidades)
2010
Cooperative study to assess prognostic factors for OS (n= 541) The number of chromosomal abnormalities defined two risk categories for OS (p<0.001) •del(5q) and del(5q)+1: median survival time of 58.0 m
•del(5q)+ ≥ 2 abnormalities: median survival time of 6.8 m
Mallo M et al Leukemia 2011, Jan; 25: 110.
Impact of adjunct cytogenetic abnormalities for prognostic stratification in patients with MDS and del(5q)
2011
patients with MDS with del(5q) and +8 as independent clone had a significantly longer time to AML progression than those with clonal evolution and +8 developing within the del(5q) clone
Evolução clonal: importante informação prognóstica
sideroblastos em anel
alteração citogenética
excesso de blastos
Standardization of flow cytometry in myelodysplastic syndromes: report from the first European LeukemiaNet working conference on
flow cytometry in myelodysplastic syndromes. Van de Loosdrecht AA et al Haematologica 2009;94:1124.
18 instituições •padronização coleta, manuseio e processamento •combinações mínimas de anticorpos para identificação de imunofenótipos aberrantes
•número anormal de células CD34(+) •expressão aberrante de marcadores em mieloblastos, células mielóides em diferenciação, monócitos e precursores eritróides •expressão de marcadores de infidelidade de linhagem.
Boa correlação com morfologia, classificação e escores prognósticos Validação prospectiva necessária
•Nenhum parametro imunofenotípico isolado discrimina SMD de outras condições •Não há consenso sobre quais parametros diagnósticos são mais apropriados •Dificuldades na avaliação da linhagem eritróide •Papel nos casos de análise morfológica e citogenética duvidosas •Papel nos casos de medula hipocelular ou fibrótica •Marcadores intracelulares de diferenciação nuclear mielóide •Agrega informações relevantes ao diagnóstico e prognóstico •Padronização e reprodutibilidade necessárias
Cytometry B Clin Cytom. 2011 Jul-Aug; 80: 201.
Unraveling the molecular pathophysiology of myelodysplastic syndromes
Bejar R et al J Clin Oncol 2011; 29: 504.
•mutações em genes individuais •alterações focais não reveladas pela citogenética convencional •padrões aberrantes de regulação epigenética da expressão gênica
Heterogeneidade da apresentação clínica Valor prognóstico Valor preditivo de resposta
“Triple negative patients” 25% de todos os casos de SMD •Citogenética •Ensaio para polimorfismo de nucleotídeo único (SNP) •Perfil molecular
Pacientes mais responsivos aos tratamentos baseados em inibidores de metiltransferases
75%
Clinical effect of point mutations in myelodysplastic syndromes
Bejar RE et al N Eng J Med 2011 June; 364: 2496
439 pacientes Objetivos: perfil de mutações e associação com variáveis clínicas, citopenias, percentual de blastos e sobrevida global Resultados: •51% dos pacientes apresentaram pelo menos uma mutação •mutações somáticas em 18 genes, incluindo dois não anteriormente relatados em associação com SMD: ETV6 e GNAS. •cinco genes demonstraram significado prognóstico independente
LOCUS GENE MUTATION AFFECTED PATHWAYS
7q36
EZH2
UPD, deletion, mutation
epigenetic modification
12p13
TEL/ETV6 translocation/deletion
signal transduction
17p13 TP53 deletion, mutation
signal transduction
21q22 AML1/ RUNX1
translocation/ mutation
myeloid differentiation
20q11 ASXL1
deletion, mutation
epigenetic modification
microRNA: regulação da expressão gênica em diversos processos celulares: proliferação, diferenciação e morte celular
Rhyasen GW et al Leukemia 2011 Aug [Epub ahead of print]
Deregulation of microRNAs in MDS
WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, Fourth Edition
Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri AS, Stein H, Thiele J, Vardiman JW.
Setembro, 2008
VARIÁVEIS 0 0.5 1.0 1.5 2.0
% de blastos MO <5 5-10 11-20 21-30
Cariótipo Bom Int Mau
Citopenias 0/1 2/3 Risco Score
Baixo 0
Int 1 0.5-1.0
Int 2 1.5-2.0
Alto > 2.5
Cariótipo • Bom: Normal, -5q, -Y, -20q • Intermediário: outras • Mau: -7, complexo (>3 anormalidades)
International Prognostic Score System
Greenberg P et al Blood 1997; 89: 2079.
Hb < 10 g/dL neutrófilos < 1.800/mm3 plaquetas < 100.000/mm3
1997
IPSS Críticas
•uso ao diagnóstico: modelo não dinâmico
•em pacientes não tratados
•inclusão de pacientes com 20 a 30% de blastos
•não considera displasia em múltiplas linhagens
•não considera a intensidade das citopenias
Grupos de risco: muito baixo risco (0 ponto), baixo risco (1 ponto), risco intermediário (2 pontos), alto risco (3 -4 pontos), muito alto risco (5-6 pontos)
WPSS 2005
Kantarjian H et al. Cancer 2008; 113:1351. •SM
D s
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•S
MD
pre
viam
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trat
ada
•L
MM
C
•mod
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tam
ento
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évio
2008
MD Anderson Cancer Center
Kantarjian H et al. Cancer 2008; 113:1351.
2008
Cazzola M et al Hematol Oncol Clin N Am 2010 Apr; 24: 459
WPSS 2010
Risk stratification based on both disease and extra-hematologic comorbidities in patients with myelodysplastic syndromes
Della Porta MG et al Haematologica 2011 Mar; 96: 441.
High prevalence of comorbidities: 54%
2011
Risk stratification based on both disease and extra-hematologic comorbidities in patients with myelodysplastic syndromes
Della Porta MG et al Haematologica 2011 Mar; 96: 441.
>
2011
Impacto significativo na sobrevida global e morte não relacionada à leucemia
Della Porta MG et al Haematologica 2011 Mar; 96: 441.
SG MNRL
2011
CONCLUSION The independent prognostic impact of poor-risk cytogenetics on overall survival is equivalent to the impact of high blast counts.
Coalesced multicentric analysis of 2,351 patients with myelodysplastic syndromes indicates an underestimation of poor-risk cytogenetics of
MDS in the international prognostic scoring system.
Schanz J et al J Clin Oncol 2011 May; 29: 1963
AIMS: investigate the prognostic impact of cytogenetic subgroups compared with that of bone marrow blast count in a large, multicentric, international patient cohort N= 2351 patients
2011
Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R), developed by the International Prognostic Working Group for Prognosis in MDS (IWG-PM) 11th International Symposium on MDS, Edinburgh, UK, May 2011 #A-348-0000-00274 Peter Greenberg, Heinz Tuechler, Julie Schanz, Francesco Sole, John M Bennett, Guillermo Garcia-Manero, Alessandro Levis, Luca Malcovati, Mario Cazzola, Guillermo Sanz, Jaroslav Cermak, Christa Fonatsch, Michelle Le Beau, Marilyn Slovak, Otto Krieger, Michael Luebbert, Silvia Magalhaes, Yasushi Miyazaki, Michael Pfeilstoecker, Mikkael Sekeres, Jaroslaw Maciejewski, Reinhard Stauder, Sudhir Tauro, Arjan van de Loosdrecht, Ulrich Germing, Pierre Fenaux, Detlef Haase
2011
2011
•marrow cytogenetics, marrow blast % and cytopenias remained the basis of the new system •5 rather than 3 cytogenetic subgroups with specific classification of a number of less common cytogenetic subsets and alteration of others •ANC<800/mm3
1 Very Low
2 Low
3 Intermediate
4 High
5 Very High
Survival, median, years
6.8 4.3 2.3 1.5 0.9
Development of AML Transf’n, median, years
NR NR 15.7 4.8 2.6
2011
Age and performance status (for survival) Serum ferritin and marrow fibrosis for both survival and AML transformation were significant additive features.
2011
Grupos de risco: muito baixo risco (0 ponto), baixo risco (1 ponto), risco intermediário (2 pontos), alto risco (3 -4 pontos), muito alto risco (5-6 pontos)
Anemia severa
Malcovati L et al Haematologica. 2011 Jun 9. [Epub ahead of print]
Homens: < 9 g/dL Mulheres: < 8 g/dL
WPSS 2011
FAB
1982
IPSS
1997
OMS
1999
WPSS
2005
OMS
2008
MDS-CI
2010 2004 2006
MDACC
R-IPSS
2011
R-WPSS
SMD em 2011
A prognostic score for patients with lower risk myelodysplastic syndrome
Garcia-Manero G et al Leukemia 2008; 22:538
Características associadas a pior sobrevida global: • idade avançada (≥ 60 anos) •plaquetopenia (< 50.000/mm3 ou entre 50 e 200.000/mm3) • anemia (<10g/dL) •percentual de blastos (≥ 4%) •citogenética de alto risco
•ferritina (p=0,007) •beta-2 microglobulina (p<0,001)
Categoria I: 80,3m
Categoria II: 26,6m
Categoria III: 14,2m
The lower risk MDS patient at risk of rapid progression Mittelman M et al Leuk Res 2010; 34: 1551.
Fatores demográficos, clínicos, laboratoriais, biológicos (celulares e moleculares) preditivos de mau prognóstico
(evolução rápida e desfavorável)
•Idade •Sexo masculino •PS •Comorbidades •Severidade citopenias •Dependência transfusional •Ferritina •LDH •Fibrose medular
•Número de CD34+ •Displasia multilinhagem •Alterações cromossômicas complexas •Certos imunofenótipos •Instabilidade cromossômica •Encurtamento telômero •Hipermetilação •Ausência de mutação TET2 •Padrões de expressão gênica
Management of lower-risk myelodysplastic syndromes: the art and evidence.
Komrokji RS et al. Curr Hematol Malig Rep 2011 Jun;6:145.
JUNHO
Leukemia. 2011 Sep 9. [Epub ahead of print]
SETEMBRO
UNIVERSIDADE FEDERAL DO CEARÁ Hospital Universitário Walter Cantídio
Serviço de Hematologia