Antirretrovirales disponibles

87 91 92 94 95 96 97 98 99 00 88 89 90 01 04 03 02

nNRTI

Sustiva

Rescriptor

Viramune

Reyataz

IP Norvir

Invirase

Agenerase

Crixivan

Fortovase

Kaletra Viracept

IF

Fuzeon

93

NRTI

Hivid

Combivir

Videx Retrovir Zerit

Epivir

Trizivir

Viread

Ziagen

Emtriva

RIESGO CARDIOVASCULAR

EN PACIENTES

INFECTADOS POR VIH

Esteban Martínez

Servicio de Infecciones

Hospital Clínic

Barcelona

esteban@fundsoriano.es

Papel antagónico de HDL-c y LDL-c

0

20

40

60

80

100

d4T+ddI+IDV d4T+ddI+NVP d4T+ddI+3TC

Col total

LDL-col

HDL-col

TG

Cambios lipídicos en VIH+:

con TAR pero diferentes entre fármacos

Cambios en lipidos al cabo de 2 años

en pacientes HIV+ naive

Van Leewen et al. AIDS 2003; 17: 987-999

* * *

*

#

#

#

* p<0.05 comparado con la basal

# p<0.05 entre grupos

Po

rcen

taje

de c

am

bio

Desd

e l

a b

asal

Estudio

Atlantico

Pero el seguimiento prospectivo y preciso de

poblaciones amplias muestra ECV

0

1

2

3

4

5

6

7

8

No TAR <1 1-2 2-3 3-4 >4

Nu

mero

de IA

M p

or

1.0

00

pa

cie

nte

s-a

ño

(IC

95

%)

No. IAM

No. pac-año

3 9 14 22 31 47

5.714 4.140 4.801 5.847 7.220 8.477

Años en TAR Total 126 36.199

Test for trend p<0.00001

Estudio D:A:D. N Engl J Med 2003; 349: 1993-2003

0,1 1 10

Riesgo relativo de IAM (IC 95%)

Modelos uni- and multivariado de Poisson Ajustado también por: historia familiar, IMC, vía de transmisión VIH, y raza

TAR (por año) Edad (por cada 5 años) Sexo masculino ECV previa

Tabaco

RR ajustado 1.26

(IC 95%: 1.12-1.41)

RR 13.8

(8.6-22.0)

TAR es un factor de riesgo para IAM… pero los factores “clasicos” siguen vigentes

Estudio D:A:D:

Estudio D:A:D. N Engl J Med 2003; 349: 1993-2003

Factor riesgo Unidades

Sexo hombre o mujer h

Edad años 46

Colesterol total mg/dL 245

HDL-colesterol mg/dL 35

TA sistólica mmHg 125

Tratamiento anti-HTA (sólo si TAs >120) sí or no n

Fumador activo sí or no s

Estimación de riesgo a… 10 años 10

RIESGO 0,19 19%

0,00 0,05 0,10 0,15 0,20 0,25 0,30

Predicción de riesgo CV (Framingham Heart Study)

h

46

200

35

125

n y

10

12%

0,00 0,05 0,10 0,15 0,20 0,25 0,30

Factor riesgo Unidades

Sexo hombre o mujer

Edad años

Colesterol total mg/dL

HDL-colesterol mg/dL

TA sistólica mmHg

Tratamiento anti-HTA (sólo si TAs >120) sí or no

Fumador activo sí or no

Estimación de riesgo a… 10 años

RIESGO 0,19

Predicción de riesgo CV (Framingham Heart Study)

h

46

245

35

125

n n

10

6%

0,00 0,05 0,10 0,15 0,20 0,25 0,30

Factor riesgo Unidades

Sexo Hombre o mujer

Edad años

Colesterol total mg/dL

HDL-colesterol mg/dL

TA sistólica mmHg

Tratamiento anti-HTA (sólo si TAs >120) sí or no

Fumador activo sí or no

Estimación de riesgo a… 10 años

RIESGO 0,19

Predicción de riesgo CV (Framingham Heart Study)

Causas Cohorte VIH Poblacion Cataluña

de H. Clinic (97-01) 16-64 años (97-00)

muerte (n = 163) (n = 38.859)

Virus, parasitos,

hongos & micobacterias

no TB 30% 0.6%

Infeciones bacterianas 8% 0.5%

Tuberculosis 9% 0.2%

Neoplasia (excluyendo LNH) 27% 44%

Linfoma no-Hodgkin 13% 2%

Cardiovascular 5% 19%

Enf. hepatica terminal 15% 2%

Suicidio 2% 3%

Accidentes 4% 13%

Muertes por ECV en pacientes VIH menores

que en la poblacion general ajustada por edad

Milinkovic et al. XIV AIDS Barcelona, 2002

35

28

2

34 3533

26

3230

37

53

26

-3

350

0

10

20

30

40

50

60

70

80

% d

e c

am

bio

desd

e l

a b

asal

Determinaciones

después de 4

semanas de

tratamiento

1Drug Facts and Comparisons, April 2001; 2 Cahn P et al. IAS July 2001; 3 Moyle, Baldwin 1999; 4 Danner et al. 1995; 5 Rockstroh et al. 2000; 6 MicroMedEx-DrugDex

APV 1 NFV 2 ATV 2 SQV 3 RTV 4 IDV 5 LPV/r 6

Pacientes naïve durante su primera pauta que incluye IPs

Los cambios lipídicos difieren entre IPs

350 colesterol

triglicéridos

Colesterol total (según NCEP)

Triglicéridos (no ayunas) (según NCEP)

Staszewski et al., XIV IAC, Barcelona 2002. LbOr17

‘Deseable’

<200 mg/dL

‘Límite’

200-239 mg/dL

‘Alto

>240 mg/dL

‘Normal’

<150 mg/dL

‘Límite’

150-199 mg/dL

‘Alto’

200-499 mg/dL

‘Muy alto’

>499 mg/dL

Rama TDF

Rama d4T (157)

(157)

(+53)

(+25)

Rama TDF

Rama d4T

(147) (+0)

(163) (+74)

Los cambios lipídicos también dependen del

componente NRTI

903 Study: d4T ó TDF + 3TC + EFV

0

10

20

30

40

M98-863 M97-720 M97-765 M98-957

Col

TG

60 semana 144 semana 96 semana 48 semana

Naive No naive

LPV/r + d4T + 3TC LPV/r + NNRTI + NRTIs

Murphy. AIDS 2001;15:1.

Los cambios lipídicos son más altos si existe exposición previa al TAR

Cambios lipídicos en ensayos clínicos con

LPV/r

% d

e c

am

bio

desd

e l

a b

asal

TRIGLICERIDOS >400 mg/dL a los 6 meses

– Incidencia: 60 (20%) pacientes – Factores de riesgo:

OR IC 95% P

• TG basales >400 mg/dL 4.5 2.1 - 10.7 <0.0001 • TTO hipolipemiante basal 3.2 1.4 - 7.3 0.006 • Lipodistrofia basal 2.7 1.3 - 5.3 0.005

COLESTEROL >240 mg/dL a los 6 meses

– Incidencia: 84 (28%) pacientes – Factores de riesgo:

OR IC 95% P • Colesterol basal >240 mg/dL 8.4 3.9 - 18.0 <0.0001 • TTO hipolipemiante basal 4.2 1.8 - 10.1 0.001 • CD4 al diagnóstico VIH (por cada doble) 0.8 0.65 - 0.97 0.02

Los cambios lipídicos dependen de la situación del paciente

Martinez E et al. Clin Infect Dis 2004

Cambios lipídicos en pacientes que

inician TAR con LPV/r

n=353

0

10

20

30

40

50

TG COL

LD-

LD+

* P<0.001 Martinez et al. Lancet 2001; 357: 592-598

Los cambios lipídicos son más altos cuendo

existe lipodistrofia

Cambios lipídicos en pacientes naive

que inician HAART con IPs

*

*

• La dieta no se ha asociado de forma consistente

con las alteraciones lipidicas en los pacientes VIH 1.

• Efecto escaso de la dieta sobre TG (11%) and

colesterol total (21%) comparado con dieta + TTO

hipolipemiante 2.

• Dieta pobre en grasa saturada si:

– ingesta en grasa saturada

&

– TTO hipolipemiante

¿Resulta util la “dieta”?

1. Batterham et al. AIDS 2000; 14: 1839-1843

2. Henry et al. Lancet 1998; 352: 1031-1032

0

200

400

600

800

1000

Basal Mes 4

y…¿el “ejercicio”?

TG pueden disminuir con el ejercicio*

Pero…no efecto sobre colesterol total, HDL-, y LDL

* levantamiento de pesas, 1-1.5 h/dia, 4 dias/semana, 16 semanas

P=0.02

TG

en

ayu

nas

(m

g/d

L)

Yarasheski et al. J Appl Physiol 2001; 90: 133-138

n=18

Estudio NEFA

Martinez E et al. NEJM 2003

Sustituir IPs por NVP, EFV o ABC

Abacavir mejor que NNRTIs para colesterol

Subestudio LipNEFA

Fumero et al. XIV IAC, Barcelona 2002.

Sustituir IPs por NVP, EFV o ABC

NVP mejor que EFV o ABC para HDL-colesterol

-20

-10

0

10

20

LDL-colesterol HDL-colesterol

NVP

EFV

ABC

p = 0,002

p = 0,048

p < 0,001

p = 0,005 Cam

bio

med

io d

esp

ues d

e

48 s

em

an

as (

mg

/dl)

ATV 400

NFV

ATV 400

Murphy et al. 10th CROI 2003, Boston. Poster G1-36

Med

ian

a d

e c

am

bio

en

la s

em

an

a 2

4 (

%)

-10

0

10

20 Col total HDL-C LDL-C TG

30

-20

-30

Sustituir IPs por atazanavir

-50 0 50 100 150 200 250 3000

10

20

-40 -20 0 20 40 60 80 1000

5

10

15

¿monitorizacion de niveles plasmaticos en la

dislipemia asociada a IPs?

Cambios lipidicos entre las semanas 0-48

en pacientes tratados con LPV/r se correlacionan

con los niveles plasmaticos de LPV levels

Trigliceridos Colesterol total

Me

dia

de l

os

niv

ele

s p

ico

de

LP

V

des

de la

se

ma

na 4

a l

a 4

8 (

g/m

L)

% de cambio en TG desde la basal a la sem 48 % de cambio en COL desde la basal a la sem 48

R 0.475, P=0.04 R 0.590, P=0.02

Gutierrez et al. JAIDS 2003; 33: 594-600.

Trigliceridos Colesterol total

Sustituir d4T por tenofovir

P<0.001 P<0.001

n=94 n=70

Estudio RECOVER

Moreno et al. 43rd ICAAC, 2003, poster H-855b

Basal Basal Semana 12 Semana 12

Fibratos:

gemfibrozil 900mg/d - 600mg/12h

fenofibrato 200mg/24h

bezafibrato 400mg/24h

Estatinas:

pravastatina 20mg/d

atorvastatina 5mg/d

Combinaciones de ambos:

si no mejoria con farmacos individuales

precaucion, especialmente si IPs concomitantes

riesgo de miopatia: monitorizar CPK si sintomas

Intervencion farmacologica para la dislipemia

Dube et al. Guidelines for the evaluation and management of dyslipidemia in HIV-infected adults receiving ART. CID 2003

• Dislipemia es frecuente en pacientes VIH, se asocia a TAR pero los efectos son diferentes según los farmacos.

• Incidencia de ECV es baja, HAART puede contribuir pero tambien los factores clasicos que son muy prevalentes

• La infeccion VIH, tipos de antiretrovirales, duracion del TAR, LD, e hiperlipidemia basal son factores implicados en el desarrollo de dislipemia

• Dieta & ejercicio tienen una eficacia escasa pero estan al alcance de todo el mundo

• Sustituir IP, sustituir d4T?, monitorizar los niveles de IPs, y el TTO hipoloipemiante pueden ser utiles para mejorar la dislipemia en pacientes seleccionados

• NO OLVIDAD ACTUAR SOBRE LOS FACTORES DE RIESGO CV CLASICOS!!!

Conclusiones

AVANCES

EN

LIPODISTROFIA

Esteban Martínez

Servicio de Infecciones

Hospital Clínic

Barcelona

esteban@fundsoriano.es

Adipocito

subcutáneo

IP NRTI

Diferenciación anormal

Resistencia a la insulina

SREBP-1

Entrada y localizacion

en el núcleo

Interacción con lamina A/C

Degradación mediante

el proteasoma

Disfunción mitocondrial

Génesis de ROS

TNF

Apoptosis

Lipoatrofia

Papel de los antivirales y de las citoquinas en la patogenia de

la lipoatrofia de los pacientes VIH:

Una hipotesis unificadora

Diferenciación anormal

Meses

0 4 8 12 16 20 24 28 32

Shlay et al. Estudio FIRST. 5th L ipo Workshop 2003

m

ed

io d

esd

e b

asal (c

m2/m

es)

ddI+d4T

ABC+3TC

P<0.01

Grasa brazo

Riesgo de lipoatrofia NO es igual

con diferentes NRTIs

-30

-40

-50

-20

-10

0

10

20

16 32 48 64 80

*

* *

†

†

† †

†

†

AZT + 3TC

ddI + d4T

0

Med

ian

a d

e %

de c

am

bio

de

sd

e b

as

al

Semanas

Dube M et al. 4th Lipo, San Diego 2002

* p<0.05 intergrupos

† p <0.05 intragrupos

ACTG 384

Riesgo de lipoatrofia NO es igual

con diferentes NRTIs

Grasa extremidad inferior

EFV

NFV

-30

-40

-50

-20

-10

0

10

20

16 32 48 64 80 0

*

† †

†

†

†

Semanas

Dube M et al. 4th Lipo, San Diego 2002

Grasa extremidad inferior

ACTG 384

Med

ian

a d

e %

de c

am

bio

de

sd

e b

as

al

* p<0.05 intergrupos

† p <0.05 intragrupos

Riesgo de lipoatrofia NO es igual

con diferentes terceros farmacos

LD: Estrategias terapeuticas

Farmacos

antirretrovirales

Alteraciones

metabolicas

& adipocito

Cambios

grasa corporal

Farmacos

con efectos

metabolicos

Cirugia

plastica

Otros factores Otros mecanismos

Cambio /

suspension

26

32

37

3132

2726

31

36

33

29

31 3130

34

0

5

10

15

20

25

30

35

40

0 3 6 9 12

20

19 19

15

16

18

21

18

21

19

21 21

17 17

14

0

5

10

15

20

25

0 3 6 9 12

Po

rcen

taje

meses

Nevirapina (n=155)

Efavirenz (n=156)

Abacavir (n=149)

El cese de IPs no mejora las alteraciones de la grasa corporal

Lipoatrofia Lipoacumulacion

Estudio NEFA

Martinez E et al. NEJM 2003

No. patients

ABC 47 42 35 33 28

Cambio 23 23 19 15 13

No ABC 29 25 22 19 18

-1

-0.5

0

0.5

1

1.5

2

0 24 48 72 104

semanas

Ca

mb

io m

ed

io d

es

de

la

ba

sa

l (

kg

)

ABC

Cambio

No ABC

1.38 kg (39%)

0.55 kg (15%)

0.24 kg (6%)

Estudio MITOX: d4T/AZT por ABC

Martin et al. AIDS 2004

El cese de analogos de timidina mejora la lipoatrofia

Lipidos Resistencia OC LA

insulina

• Esteroides peor peor = =/peor

• rGH peor peor mejor =

• Metformina mejor mejor mejor peor

• Glitazonas =/peor mejor = =/mejor

OC: obesidad central LA: lipoatrofia

Las intervenciones medicas tienen eficacia limitada e incluso pueden

producir mas problemas…

• Cara • Requiere cirujano plastico • No cubierta por Seguridad Social • No se conocen resultados a largo plazo

Infiltracion facial

La cirugia plastica puede ser cosmeticamente aceptable

• Diagnostico objetivo de LD insuficiente

• Determinaciones objetivas grasa corporal

necesarias *

• Conocimiento patogenia a nivel molecular *

• Riesgo de LD diferente según farmacos *

• Marcadores subclinicos de LD *

• Resultados limitados de intervenciones

Conclusiones

* Utilidad potencial para la prevencion

HEPATOTOXICIDAD

DE LOS ANTIRRETROVIRALES

EN PACIENTES COINFECTADOS

Esteban Martínez

Servicio de Infecciones

Hospital Clínic

Barcelona

esteban@fundsoriano.es

Factores que afentan al hígado en pacientes VIH

Infecciones oportunistas

Alcohol/ADVP

Tratamiento VHC, suspensión TTO VHB

NRTI

Lipodistrofia

Dislipemia IPs

Immune Reconstitution

NNRTI

VHB

VHA

VHC

Hepatitis fulminante

Hepatitis clínica reversible

Transaminitis >5x

Transaminitis 5x

Cofactores:

VHC/VHB/VIH,

alcohol, fármacos

Espectro de hepatotoxicidad

A) Mortalidad general

5000 4000 3000 2000 1000 0

Super

viven

cia ac

umula

da

1,1

,9

,7

,5

,3

P<0.0001

TARGA

TAR

Pacientes no tratados

6000

TARGA: 93 79 33 - - -

TAR: 55 46 30 15 9 1

No TTO: 137 94 49 37 32 27

6000 5000 4000 3000 2000 1000 0

1,1

,9

,7

,5

,3

A) Mortalidad hepática

P<0.018

TARGA

TAR

Pacientes no tratados

Qurishi N et al. XIV Int AIDS Conference, 2002, Poster 7490

Super

viven

cia ac

umula

da

TARGA: 93 79 33 - - -

TAR: 55 46 30 15 9 1

No TTO: 137 94 49 37 32 27

TARGA ha disminuido la mortalidad general, pero también la hepática

Días

Casos por 10.000 pacientes en tratamiento

Lam

ivud

ine +

zid

ovudin

e

Nevirap

ine

Efa

virenz

Lam

ivud

ine

Did

anosin

e

Abacavir

Zid

ovudin

e

Zalc

itabin

e

Nelfin

avir

Indin

avir

Rito

navir

Saquin

avir

Saquin

avir

me

syla

te

Am

pre

navir

Dela

virdin

e

Sta

vud

ine

0

2

4

NNRTIs NRTIs IPs

FDA Database. XIV International AIDS Conference, Barcelona 2002

Tasas de hepatitis declaradas (por fármaco antiretroviral, 1996-2000)

Todos los antirretrovirales pueden asociarse a hepatotoxicidad

NVP

Control

Pro

bab

ilit

y (

%)

Months of treatment

0

9

12

15

6

3

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Stern JO, et al. XIV International AIDS Conference, Barcelona 2002, #LB15

NVP (n=2545)

Control (n=1912)

Riesgo de hepatotoxicidad con NVP es

mayor al principio del TARGA

Duval X et al. 2nd IAS, Paris 2003, oral 56

N=1142

TARGA

con IPs

Riesgo de hepatotoxicidad con IPs es

mayor al principio del TARGA

Referencia Nº TAR VHC CD4 Tasa Predictores

Rodríguez1 132 triple-IPs 62% 324 11% VHC, OH

Sulkowski2 211 triple-IPs 51% 109 12% VHC, CD4

Saves3 1249 2 NRTIs 44% 234 6% VHC, VHB

den Brinker4 394 triple-IPs 22% 150 18% VHC, VHB

Martínez5 610 triple-NVP 51% 279 9.7% VHC, ALT

Núñez6 222 todos 40% 337 9% VHC, edad, OH

1. Rodríguez-Rosado et al. AIDS 1998;12:1256. 2. Sulkowski et al. JAMA 2000;283:74.

3. Saves et al. AIDS 1999;13:F115. 4. den Brinker et al. AIDS 2000;14:2895.

5. Martínez et al. AIDS 2001;15:1261. 6. Núñez et al. J AIDS 2001;27:426.

Hepatotoxicidad por TARGA:

asociada a VHC & VHB

HC

V R

NA

Tiempo

TARGA

Infección VIH

HCV RNA

Torre D et al. Clin Infect Dis 2001

Pérez-Olmeda M et al. AIDS 2000

Dinámica del VHC:

papel de VIH & TARGA

H2O

grasa

H2O

Resonancia magnética del hígado

(T2)

VIH+

esteatosis hepática Paciente sano

Sutinen J et al. AIDS 2002; 16:2183-2193

Toxicidad mitocondrial en hígado

se traduce por esteatosis

mtD

NA

/ nD

NA

(%

of contr

ol)

0

20

40

60

80

100

120

140

160

HIV-/ HCV-n=17

HIV-/ HCV+n=15

HIV+/ HCV+no therapy

n=11

HIV+/ HCV+d-drug-n=35

HIV+/ HCV+d-drug+

n=34

P=0,029

P=1,000

P=0,652

P≤0,001

mtDNA - Niveles

Lakta

t (U

LN

)

0,0

0,5

1,0

1,5

HIV-/ HCV-n=11

HIV-/ HCV+n=5

HIV+/ HCV+no therapy

n=9

HIV+/ HCV+d-drug-n=29

HIV+/ HCV+d-drug+

n=28

P=0,064

P=0,347

P=0,042

P=0,019

N= 17 15 11 35 34

VIH no no sí sí sí

VHC no sí sí sí sí

TAR no no no sí sí

dNRTIs - - - no sí

N= 11 5 9 29 28

VIH no no sí sí sí

VHC no sí sí sí sí

TAR no no no sí sí

dNRTIs - - - no sí

Lactato (mmol/L)

Walker U et al. 5th LD Paris 2003

Toxicidad mitocondrial en hígado:

interacción VHC & TAR

• Hepatotoxicidad en pacientes VIH es multifactorial

• Diferente riesgo con diferentes antirretrovirales – ¿monitorización niveles plasmáticos?

• Coinfección por VHC & VHB aumenta hepatotoxicidad de TAR – ¿cuándo y cómo tratar VHC & VHB?

Conclusiones