SERGIO SAN JUAN DERTKIGIL

Prevalência de alterações do Sistema Nervoso Central em

pacientes com esclerose sistêmica.

CAMPINAS

2014

SERGIO SAN JUAN DERTKIGIL

Prevalência de alterações do Sistema Nervoso Central em pacientes com esclerose

sistêmica.

Tese apresentada à Faculdade de Ciências Médicas da Universidade

Estadual de Campinas como parte dos requisitos exigidos para a

obtenção do título de Doutor em Ciências na área de concentração

Clínica Médica.

ORIENTADOR: SIMONE APPENZELLER

ESTE EXEMPLAR CORRESPONDE À VERSÃO

FINAL DA TESE DEFENDIDA PELO

ALUNO SERGIO SAN JUAN DERTKIGIL, E

ORIENTADO PELA PROFA. DRA. SIMONE

APPENZELLER.

CAMPINAS

2014

Agência de fomento: Não se aplicaNº processo: Não se aplica

Ficha catalográficaUniversidade Estadual de Campinas

Biblioteca da Faculdade de Ciências MédicasMaristella Soares dos Santos - CRB 8/8402

Dertkigil, Sergio San Juan, 1975- D448p DerPrevalência das alterações do sistema nervoso central em pacientes com

esclerose sistêmica / Sergio San Juan Dertkigil. – Campinas, SP : [s.n.], 2014.

DerOrientador: Simone Appenzeller. DerTese (doutorado) – Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de

Ciências Médicas.

Der1. Ressonância magnética. 2. Esclerose sistêmica. 3. Sistema nervoso central.

4. Neuropsiquiatria. 5. Titulometria. I. Appenzeller, Simone,1974-. II. UniversidadeEstadual de Campinas. Faculdade de Ciências Médicas. III. Título.

Informações para Biblioteca Digital

Título em outro idioma: Central nervous system findings in patients with systemic sclerosisPalavras-chave em inglês:Magnetic resonanceSclerosis, SystemicCentral nervous systemNeuropsychiatryTitrimetryÁrea de concentração: Clínica MédicaTitulação: Doutor em CiênciasBanca examinadora:Simone Appenzeller [Orientador]Henrique Manoel LedermanPaulo LouzadaNelson Marcio Gomes CasertaElisa Maria Brito PachecoData de defesa: 10-11-2014Programa de Pós-Graduação: Clínica Médica

AGRADECIMENTOS

A Profa. Dra. Simone Appenzeller, brilhante professora e orientadora, cuja presença

e apoio constante guiaram as diretrizes para a elaboração não só desta dissertação

como de parte de nossas vidas, minha eterna admiração.

Aos meus pais Pol e Vera, e minha irmã Marcia, por todos os momentos de

incentivo, apoio e dedicação incondicionais.

A minha esposa e filhos Rachel, Daniel, Guilherme e Thiago, que me obrigam a

evoluir, me reinventar e me superar a cada momento, e me conduzem para muito

além do que eu sempre sonhei ser.

Aos todos os amigos do laboratório (em especial Aline e Nailu) por toda ajuda e

incentivo no desenvolvimento deste trabalho e amizade desinteressada que sempre

demonstraram.

Aos docentes, residentes e funcionários do Departamento de Radiologia e

Reumatologia cujo carinho a mim dispensado, alegria e amizade tornaram o

ambiente de trabalho mais acolhedor.

A todos os pacientes envolvidos, pela interminável contribuição à Medicina, meu

carinhoso reconhecimento, profundo respeito e gratidão.

“Todo conhecimento inicia-se na imaginação, no sonho;

só depois desce à realidade material e terrena por meio da lógica."

Albert Einstein

“Se eu enxerguei mais longe, foi por que apoiei nos ombros de gigantes.”

Isaac Newton

SUMÁRIO

PÁG.

RESUMO............................................................................................................... 09

ABSTRACT........................................................................................................... 11

1- INTRODUÇÃO.................................................................................................. 13

2- JUSTIFICATIVA................................................................................................ 28

3- OBJETIVOS...................................................................................................... 29

4- SUJEITOS E MÉTODOS.................................................................................. 30

5-RESULTADOS................................................................................................... 44

6- DISCUSSÃO...................................................................................................... 74

7- CONCLUSÃO..................................................................................................... 79

8- REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS................................................................... 80

LISTAS DE SÍMBOLOS, SIGLAS E ABREVIATURAS.

ACR American College of Rheumatology

BAI Índice de Ansiedade de Beck

BDI Índice de Depressão de Beck

CEP Comitê de Ética em Pesquisa

CT Tomografia computadorizada

EL Esclerose Localizada

ES Esclerose Sistêmica

ESL Esclerose Sistêmica Limitada

ESd Esclerose Sistêmica difusa

FCM Faculdade de Ciências Médicas

FR Fenômeno de Raynaud

HC Hospital das Clínicas

IA Índice de Assimetria

LES Lúpus Eritematoso Sistêmico

MoCA Avaliação Cognitiva Montreal

HU Unidades de Hounsfield

PCR Proteína C-reativa

PDGF Platelet-derived growth factor

RM Ressonância magnética

UNICAMP Universidade Estadual de Campinas

US Ultrassonografia

SNC Sistema Nervoso Central

SSc Systemic Sclerosis

VCT Volume Cerebral Total

VHS Velocidade de Hemossedimentação

Resumo

Introdução: A esclerose sistêmica (ES) é uma doença sistêmica caracterizada por

fibrose cutânea e visceral, presença de auto-anticorpos e vasculopatia. O sistema

nervoso central tem sido pouco estudado. O objetivo deste estudo é determinar

anormalidades cerebrais na ES e determinar a possível relação entre atrofia e lesões

de substancia branca e caracteristicas clinicas e de tratamento da ES.

Métodos: Foram incluidos 41 pacientes com ES (37 do sexo feminino, com média de

idade = 50,8 anos, DP ± 13,2) seguidos na Universidade Estadual de Campinas e

sessenta e seis voluntários pareados por idade e sexo (57 do sexo feminino, com

idade média= 51,4 anos, DP ± 12,3). Avaliação clínica completa, laboratorial e

neurológica foi realizadas em pacientes e voluntários. A avaliação cognitiva foi

realizada nos participantes usando a Avaliação Cognitiva Montreal (MoCA).

Pontuação individual ≤ 26 foi considerada como alterada. Transtornos do humor

foram determinados pelo índice de Depressão e Ansiedade de Beck nos

participantes. Pacientes com ES foram ainda avaliados para manifestações clínicas

e laboratoriais. A dose total de corticosteróides e outros medicamentos

imunossupressores utilizados desde o início da doença foi calculada. Exames de

ressonância magnética foram realizados em um scanner 3T Phillips ® usando um

protocolo padronizado. Imagens sagitais em T1 e coronais em T2 foram usadas para

medições volumétricas manuais. Volumes ≤ 2 desvios-padrão dos voluntários de

controles foram considerados anormais. Testes não-paramétricos e de correlação

foram utilizados para análise estatística.

Resultados: Foram incluídos 27 (65,9%) pacientes com ES limitada (ESL) e 14

(34,1%) com ES difusa (ESd) com tempo médio de doença de 10,4 (DP ±6,9) anos.

Doença ativa foi identificada em 12 (29,3%) pacientes. Exame neurológico anormal

foi observado em 27 (65,8%) e comprometimento cognitivo em 36 (87,8%) pacientes

com ES. Transtornos do humor foram identificados em 25 (60,9%) pacientes do ES.

Todos os controles tinham exames neurológicos normais. No grupo ES, volume

cerebral (volume médio = 8975,4 cm3; DP ± 165,1) e do corpo caloso (volume médio

= 96,2 cm3; DP ± 8,7) foram significativamente menores quando comparados ao

volume cerebral (volume médio = 9514,2 cm3; DP ± 176,1, p = 0,03) e do corpo

caloso (volume médio = 114,3 cm3, DP ± 8,4, p = 0,02) de voluntários saudáveis.

Quando analisados separadamente ESd apresentavam volume cerebral (volume

médio = 8726,8 cm3; DP ± 182,4) e corpo caloso (volume médio = 93,1 cm3; DP ±

8,1) significativamente menores do que o volume cerebral do grupo ESL (volume

médio = 9378,5 cm3; DP = 148,3, p = 0,02) e corpo caloso (volume médio = 97,8

cm3; DP ± 9,7, p = 0,03). Depressão foi correlacionada com o volume cerebral em

ESd (r = -0,31, p = 0,03) e o volume do corpo caloso em ambos ESd e ESL (r = -

0,34, p = 0,03 e r = -0,30, p = 0,04, respectivamente). Ansiedade foi correlacionada

com o volume cerebral em ESd (r = -0,30, p = 0,02) e o volume do corpo caloso e

em ambos ESd e ESL (r = -0,35, p = 0,02 e r = -0,26, p = 0,04). Pontuação do MoCA

foi correlacionado com o volume do corpo caloso em ESd (r = 0,57, p = 0,002) e ESL

(r = 0,29, p = 0,04). Não foi observada correlação entre o MoCA e volume cerebral.

Não houve correlação entre a atividade da doença e do volume cerebral (r = -0,05, p

= 0,14) ou volume do corpo caloso (r = -0,06, p = 0,14). Não foi encontrada

associação entre o comprometimento orgânico e o volume cerebral (r = -0,13, p =

0,08) ou o volume do corpo caloso (r = -0,09, p = 0,10).

Conclusão: ESd têm volumes cerebral e corpo caloso significativamente menores

quando comparado com ESL e controles saudáveis. Anormalidades estruturais

foram observadas em pacientes com ES com comprometimento cognitivo e

distúrbios de humor. A atividade da doença e lesão de órgãos não mostrou

correlação com o volume cerebral e do volume do corpo caloso nesta população.

Abstract

Background: Systemic sclerosis (SSc) is a systemic disease characterized by

cutaneous and visceral fibrosis, presence of autoantibodies and vasculopathy. The

central nervous system has, however, been rarely studied. Therefore the aim of this

study is to determine cerebral and corpus callosum abnormalities in SSc and to

determine the possible relationship between atrophy and SSc subtype, clinical,

laboratory and treatment features of the disease.

Methods: A total of 41 SSc patients (37 female; mean age = 50.8; SD = 13.2) and

sixty-six health age and sex matched volunteers (57 female; mean age = 51.4; SD =

12.3), followed at State University of Campinas were enrolled in this study. A

complete clinical, laboratory and neurological evaluation was performed in all

subjects. Cognitive evaluation was performed in all participants using the Montreal

Cognitive Assessment (MoCA). Individual with scores ≤ 26 were considered

impaired. Mood disorders were determined through Beck´s Depression and Beck´s

Anxiety Inventories in all participants. SSc patients were further assessed for clinical

and laboratory SSc manifestations, disease activity (Valentini Activity Index), severity

activity (Medsger Severity Index) and current drug exposure. Total dose of

corticosteroids and other immunosuppressant medications used since the onset of

the disease were calculated. MRI scans were performed in a 3T Phillips® scanner

using a standardized protocol. Sagittal T1 weighted were used for manual volumetric

measurements. Volumes ≤ 2 standard deviations from the means of controls were

considered abnormal. Non-parametric tests and correlation were used for statistical

analysis.

Results: We included 27 (65.9%) limited SSc (lSSc) and 14 (34.1%) diffuse SSc

(dSSc) with mean disease duration of 10.4 (SD 6.9) years. Active disease was

identified in 12 (29.3%) SSc patients. Abnormal neurological examination was

observed in 27 (65.8%) and cognitive impairment in 36 (87.8%) SSc patients. Mood

disorders were identified in 25 (60.9%) SSC patients. All controls had normal

neurological examinations. In SSc, cerebral (mean volume = 8975.4 cm3;; SD=

165.1) and corpus callosum (mean volume = 96.2 cm3;; SD= 8,7) were significantly

smaller when compared to cerebral (mean volume = 9514.2 cm3;; SD= 176.1; p=

0.03) and corpus callosum (mean volume=114.3 cm3;; SD=8,4 ; p=0.02) volumes of

healthy volunteers. When analyzed separately dSSc had significantly smaller

cerebral (mean volume = 8726.8 cm3;; SD= 182.4) and corpus callosum (mean

volume = 93.1 cm3;; SD= 8.1) volumes than lSSc [cerebral (mean volume = 9378.5

cm3;; SD= 148.3; p=0.02); corpus callosum (mean volume = 97.8 cm3;; SD= 9.7;

p=0.03). Depression correlated with cerebral volume in dSSc (r=-0.31, p=0.03) and

corpus callosum volume in both dSSc and lSSc (r=-0.34, p=0.03 and r=-0.30, p=0.04,

retrospectively). Anxiety correlated with cerebral volume in dSSc (r=-0.30, p=0.02)

and corpus callosum volume in both dSSc and lSSc (r=-0.35, p=0.02 and r=-0.26,

p=0.04, retrospectively). MoCA scores correlated with corpus callosum volume in

dSSc (r=0.57; p=0.002) and lSSc (r=0.29; p=0.04). No correlation was observed

between MoCA scores and cerebral volume. No correlation was found between

disease activity and cerebral volume (r=-0.05; p=0.14) or corpus callusum volume

(r=-0.06; p=0.14). No association was found between organic commitment and

cerebral volume (r=-0.13; p=0.08) or corpus callosum volume (r=-0.09; p=0.10).

Conclusion: dSSc have significant smaller cerebral and corpus callosum volumes

when compared to lSSc and healthy controls. Structural abnormalities are observed

in SSc patients with cognitive impairment and mood disorders. Disease activity and

organ damage showed no correlation with cerebral volume and corpus callosum

volume in this population.

13

INTRODUÇÃO

A Esclerose Sistêmica (ES) é uma doença sistêmica crônica, de etiologia

muito pouco entendida. É uma doença do tecido conjuntivo caracterizada por lesões

macrovasculares e microvasculares generalizadas e pela deposição de

componentes inflamatórios da matriz extra celular na pele e nos órgãos internos, em

especial nos pulmões, coração, rim e trato gastrointestinal (1, 38). Apresenta-se

como uma doença de expressão heterogênea quanto aos achados histopatológicos

e em clinicamente caracteriza-se por espessamento da pele e envolvimento de

múltiplos órgãos, podendo estar associados à presença de auto anticorpos

específicos ou não (1, 2).

Histórico

A Esclerodermia deriva das palavras gregas ―sklero (dura) e ―derm (pele).

Casos de alterações de pele semelhantes à Esclerodermia são encontrados

em relatos da época de Hipócrates (460-370 ac), e foram descritas como

endurecimento das partes moles (5). É, contudo, difícil ter certeza se estes foram

verdadeiros casos de esclerodermia, pela inexatidão e falta de padronização das

descrições. Carlo Curzio (1836-1908) foi o autor responsável pela primeira descrição

detalhada de um paciente com Esclerose sistêmica, publicada em Nápoles em 1753

(4).

As observações de Curzio chegaram a França em 1755 e induziram interesse

considerável na comunidade científica da época (6). O termo atualmente usado

―scleroderma foi usado pela primeira vez em 1836 e referia-se a perda de

mobilidade articular distal das mãos e dedos (7). Maurice Raynaud descreveu em

1865 as alterações vaso-espásticas, alterações estas que levam seu nome,

conhecidas como fenômeno de Raynaud, mas só em 1883 Jonathan Hutshinson

descreveu o caso de um paciente com apresentação e sintomas clínicos

característicos da Esclerodermia. (8)

14

William Osler aventou a hipótese da natureza sistêmica da doença em 1894,

onde se lê ―”os pacientes estão aptos a sucumbir a queixas pulmonares ou nefrite”

(9). Klemperer, Pollack e Baehr propuseram, em 1942, que a esclerodermia deveria

ser considerada uma ―doença sistêmica do tecido conjuntivo (10), mas apenas em

1945 Robert H. Goetz descreveu de maneira mais profunda e detalhada a

esclerodermia como uma doença sistêmica, introduzindo o termo ―esclerose

sistêmica para enfatizar a natureza evolutiva e generalizada da doença (11).

Winterbauer descreveu a síndrome CREST (Calcinose, fenômeno de Raynaud,

dismotilidade esofágica, esclerodactilia e Telangiectasia) em 1964, embora este

conjunto de alterações já tivesse sido descrito em 1910 e originalmente nomeado

como Síndrome de Thiberge-Weissenbach (12,13). Em 1969 conseguiu-se provar a

fibrose generalizada na esclerodermia através de autópsias em pacientes e em 1975

Le Roy formulou a hipótese de envolvimento vascular na origem da patogênese da

Esclerose Sistêmica (14,15).

Atualmente, o interesse e estudos da esclerodermia avançam

exponencialmente (mais notadamente nas áreas relacionadas aos mecanismos

moleculares da fibrose, do dano microvascular e macrovascular e processos

humorais e imunológicos da doença).

Diagnóstico e Classificação

A Esclerose Sistêmica é uma doença sistêmica autoimune, em que a

disfunção do tecido conjuntivo mostra-se presente, sendo caracterizada clinicamente

pelo espessamento da pele e fibrose cutânea. Pode estar associada a alterações do

sistema articular e muscular, ou com alterações sistêmicas diversas (cardíacas,

pulmonares, renais, gastrointestinais, neurológicas) (2). A ES perfaz um grupo

heterogêneo de manifestações de múltiplos órgãos, permeados pela presença de

lesões esclerodermiformes da pele e subcutâneo. Entretanto, outras manifestações

da ES são muito diversas, fato que tornou necessário o desenvolvimento de um

sistema de classificação que considera as diferentes complicações potenciais,

prognósticos e estratégias de abordagem para estes pacientes. A divisão de

consenso é quanto a sua divisão na forma sistêmica e localizada da doença (18). A

Esclerodermia Localizada (EL) caracteriza-se por esclerose inflamatória localizada e

limitada da pele, tecido subcutâneo, fáscia e musculatura adjacente. Em oposição a

15

Esclerose Sistêmica que está usualmente está associada à fibrose da pele mais

difusa e simétrica, na apresentação localizada as alterações na pele são geralmente

confinadas a regiões anatômicas específicas. Nesta última o fenômeno de Raynaud,

a acro-esclerose e o envolvimento de órgãos internos está muito menos presente,

podendo inclusive não ocorrer (19).

A Esclerose Sistêmica caracteriza-se não apenas pelo acometimento da pele

mas também de diversos órgãos internos. O processo inflamatório e formação da

fibrose, com proliferação intimal e afilamento da luz arterial e arteriolar, modifica

significativamente a arquitetura usual dos órgãos envolvidos, levando a alterações

orgânica de instalação progressiva. A atividade da doença é grandemente variável e

por vezes imprevisível. (5) A ES tem três características principais: esclerose difusa

da pele e dos órgãos internos, alterações vasculares não inflamatórias de pequenos

vasos e modificação do microambiente humoral e imunológico, incluíndo auto

anticorpos específicos (20). As dificuldades de detectar a doença nas suas formas

mais precoces, bem como o seu curso evolucionário imprevisível e variável,

culminaram na tentativa de classificação desta patologia. O American College of

Rheumatology (ACR) estabeleceu os critérios de classificação (não para o

diagnóstico) de esclerose sistêmica em 1980. (21, 24)

Nestes critérios não houve a tentativa de diferenciar os dois subtipos

principais da doença (sistêmica e localizada), embora apresentassem cerca de 92%

de sensibilidade e 96% de especificidade nos estudos realizados para a identificação

de pacientes com ES. (22, 23, 108)

Em 1988, LeRoy et al (108) propuseram a classificação da ES em limitada e

difusa. Esta classificação, assim como as anteriores, tem por pilar o grau de

extensão do envolvimento cutâneo, sendo considerada ES limitada quando o há

envolvimento cutâneo distal aos cotovelos e joelhos e acima da clavícula, e como ES

difusa a forma de apresentação com esclerose cutânea proximal e distal aos

mesmos. Em 2001 os mesmos autores publicaram outors critérios reformados,

visando incorporar o padrão de auto anticorpos e a capilaroscopia do leito ungueal,

reconhecendo os avanços das novas tecnologias para o diagnóstico da ES (23).

Desde então, outros autores procuraram padrões de classificação para esta doença,

embora não tenham ainda conseguido aceitação consensual da comunidade

científica (critérios de Nadaskevich et al. e Maricq et Valter de 2004).

16

Em 2013 o American College of Rheumatology conjuntamente com a

European League Against Rheumatism, editaram e revisaram uma classificação de

consenso para diagnóstico da ES, na qual foi abandonada o formato de critérios

maiores e menores, tendo sido adotado critério de somatória de pontos para

validação diagnóstica (79).

As alterações consideradas para diagnóstico da ES foram a presença de

espessamento da pele dos dedos, presença de lesões e úlceras digitais, presença

de teleangiectasias, alterações capilares periungueais, alterações intersticiais

pulmonares com ou sem hipertensão pulmonar, presença de fenômeno de Raynaud

e presença de alguns auto anticorpos.

Para cada uma dessas caraterísticas foi atribuída um peso em pontos e se a

somatória for igual ou maior que 9, atinge-se os critérios para diagnóstico de ES.

Outros espessamento da pele dos dedos, tal como esclerodactilia (4 pontos)

Lesões de ponta do dedo, tal como cicatrizes pitting (3 pontos)

Telangiectasia (2 pontos)

Anormalidades do periungueal capilares (2 pontos)

Doença pulmonar intersticial e / ou hipertensão arterial pulmonar (2 pontos)

O fenômeno de Raynaud (3 pontos)

Os auto anticorpos, tais como anticentrômero, anti-topoisomerase I, ou anti-

RNA polimerase III (3 pontos)

Pacientes com ES podem ser classificados em subtipos de doença definidos

pela extensão do envolvimento da pele e subcutâneo. Sua apresentação clínica é

extremamente variável, sendo que o envolvimento cutâneo pode variar desde um

espessamento cutâneo grave e difuso (ESd) até um espessamento cutâneo limitado

às extremidades distais e à face (ESL). Há inclusive um subtipo onde o

espessamento está ausente (ES sem escleroderma, ou sine scleroderma) (77). Este

último subgrupo é composto por pacientes sem espessamento cutâneo detectável

clinicamente, mas com alterações microvasculares, ou alterações de órgãos

viscerais ou sorológicas/imunológicas, características da ES (78). Dentro do grupo

da ES limitada encontram-se ainda aqueles indivíduos com a síndrome Crest

17

(calcinose, fenômeno de Raynaud, dismotilidade esofagiana, esclerodactilia e

telangiectasias).

Esta forma se opõe às formas de esclerodermia localizada, onde a lesão tem

sede em regiões mais restritas da pele, e na qual não há envolvimento visceral. A

forma de apresentação mais usual é a esclerodermia em placas, também conhecida

como morféia, caracterizada por número variável de lesões, geralmente em formato

circular, com bordas eritemato-violáceas e centro esbranquiçado. Podem

comprometer qualquer região da pele do corpo. Há também as formas lineares, ou

em golpe de sabre, que atingem mais intensamente a linha mediana da face ou dos

membros. Esta forma pode acometer também os planos anatômicos mais profundos,

podendo ocasionar atrofia e deformidade (80).

Temos ainda um terceiro grupo constituído por estados ou condições

semelhantes a esclerodermia, conhecidas de estados esclerodermiformes. Seu

conhecimento e citação residem na importância pela possibilidade de abertura dos

diagnósticos diferenciais entre a esclerose sistêmica verdadeira e estas formas

assemelhadas, visto que representam condições de etiopatogenia heterogênea, cuja

condução clínica pode variar igualmente (Quadro 1) (80).

18

Quadro 1: Classificação das esclerodermias e estados esclerodermiformes

1) Esclerose sistêmica

Esclerose sistêmica difusa

Esclerose sistêmica limitada

Esclerose sistêmica sem esclerodermia (sine escleroderma)

Síndromes de sobreposição

Síndromes indiferenciadas dos tecido conjuntivo

2) Esclerodermia Localizada

Em placas (morfeia)

Linear (com ou sem melorreostose)

Generalizada: em placas múltiplas

3) Estados Esclerodermiformes

Fasciíte eosinofílica

Síndrome eosinofilia-mialgia

Escleromixedema (mucinose papulosa)

Profissionais

- Uso de instrumentos vibratórios

- Exposição a cloreto de vinil

- Exposição a sílica

Genética : Síndrome de Werner

- Fenilcetonúria

Metabólicas

- escleroderma neonatorum

- porfiria cutânea tardia

- amiloidose

Paraneoplásica

- Síndrome carcinoide

- Carcinoma broncoalveolar

Pós-infecciosa: escleroderma de Buschke

Iatrogênicas

- Bleomicina

- Implante de silicone

- doença enxerto vs hospedeiro

Fonte: Kaiser, C 2009 (80)

Nas últimas três décadas têm se tomado consciência da existência de um

grande espectro de apresentações clínicas relacionadas à esclerose sistêmica. O

reconhecimento de formas incompletas, onde o componente esclerodérmico

apresenta-se muito reduzido ou ausente, tem sido possível graças a dois fatores: o

seguimento longitudinal de séries maiores de pacientes, demonstrando a

semelhança clínica evolutiva destas formas incompletas e o acesso mais fácil aos

recursos propedêuticos específicos que nos possibilitam evidenciar alterações

usuais da ES. Entre essas, destacam-se determinadas especificidades de auto

anticorpos, a microangiopatia SD visível e detectável através da capilaroscopia

19

periungueal, a dismotilidade esofagiana, as pneumopatias intersticiais (em especial a

fibrose pulmonar) e a hipertensão arterial pulmonar.

Epidemiologia

A incidência e a prevalência da ES são, muito variáveis, de acordo com os

dados da literatura, dependem grandemente do período de tempo que o estudo foi

realizado, da forma de definição de casos da doença e da área geográfica onde foi

realizado (3).

A incidência estimada de ES é de 20 casos/milhão de pessoas por ano. O

reconhecimento mais amplo e difundido da doença, bem como o seu diagnóstico

mais precoce são os maiores responsáveis pelo aumento na incidência atual (3, 25).

As taxas de prevalência aceitas são também dependentes da taxa de sobrevida dos

pacientes. O diagnóstico precoce, a melhoria da sobrevida desses pacientes, assim

como o maior número de pacientes diagnosticados aumenta a prevalência, que hoje

é estimada em 250 casos por milhão de habitantes nos EUA, mas variando de 138-

286 casos por milhão de pessoas ao redor do mundo (4). A obtenção de uma

estimativa mais exata da prevalência da ES é difícil, pois é frequentemente

erradamente diagnosticada, em especial em suas fases inicias. A maior prevalência

nos EUA refere-se a uma tribo de índios nativos, os índios Chocktaw, com uma

incidência de 472 casos por milhão de população (4). Estudos internacionais

demonstram taxas de incidência e prevalência mais baixas comparativamente às

dos EUA. A Inglaterra (3,7 novos pacientes por milhão de habitantes), a Islândia

(3,8/milhão) e o Japão (3/milhão) têm as taxas de incidência mais baixas. As

prevalências também são mais baixas na Inglaterra (88/milhão), França, Alemanha e

Dinamarca. (16, 25). Quanto à diferença de prevalência entre as formas ESL e ESd,

nota-se que cerca de 1/3 dos pacientes apresentam a forma difusa da doença (19).

A ES apresenta predomina do gênero feminino (3-5:1). O ratio gênero

feminino / gênero masculino é maior na idade fértil e menor após a menopausa

(2,4:1). Nas crianças, as meninas têm também apresentam maior prevalência da

doença que os rapazes. (25) A ES usualmente inicia seus primeiros sintomas entre

20

os 30 e os 50 anos. As médias de idades de início de apresentação nos homens (44

anos) e mulheres (42 anos) praticamente não diferem. Fenômeno semelhante

acontece nos dois subtipos principais de ES, apesar dos pacientes com ESL

geralmente serem diagnosticados definitivamente apenas entre 5 a 10 anos após o

início dos sintomas (25). A ES, em contraponto à esclerodermia localizada, é pouco

comum nas crianças (26). A prevalência de ES é significativamente maior em

descendentes afro-americanos que em descendentes caucasianos (225

casos/100.000 e 128 casos/100.000, respectivamente) (27, 28).

Etiologia

A etiologia da ES permanece desconhecida. A grande complexidade da sua

patogênese levam alguns autores a sugerir que talvez não haja um único gene ou

fator ambiental responsável isoladamente pelo desenvolvimento da doença.

Entretanto, especula-se que diversos fatores genéticos possam influenciar a

susceptibilidade para o desenvolvimento desta patologia, bem como modular os

padrões de expressão da doença. A possível relação entre ES e exposições a

fatores ambientais específicos indicia que determinado macroambiente possam

desencadear ou modular a expressão da doença em pessoas geneticamente

susceptíveis (16, 29, 30, 31).

A etiologia e a patogênese da esclerose sistêmica permanecem incertas. De

maneira usualmente aceita, as hipóteses relacionadas a sua patogênese dão

destaque a três alterações: imunológicas, vasculares e anormalidades do colágeno.

Os componentes de fibrose tecidual e alteração microvascular são os

achados histológicos mais característicos da esclerose sistêmica (64,65).

Permanece ainda incerta a relação de causa-efeito ou a interdependência desses

fatores no resultado final da fibrose. Entretanto, especula-se que a fibrose tecidual

está intimamente relacionada à lesão microvascular.

As alterações vasculares da esclerose sistêmica vão muito além do fenômeno

de vaso-espasmo que caracteriza o fenômeno de Raynaud primário; notam-se

também alterações estruturais anatômicas caracterizadas por proliferação mio-

intimal de pequenas artérias e arteríolas, associado a edema endotelial, levando a

21

uma redução do calibre dos vasos e consequentemente a uma isquemia crônica

(66). Estudos angiográficos demonstraram diminuição irregular da luz arterial e

oclusão completa de segmentos dos vasos digitais (65).

A Microangiopatia é uma das características mais marcantes do

acometimento sistêmico da ES. Alterações estruturais e funcionais do ambiente

microcirculatório podem ser detectadas precocemente em pacientes com ES.

Alterações específicas do leito capilar foram bem documentadas por estudos usando

capilaroscopia periungueal (65).

Outros estudos conseguiram ainda verificar anormalidades intravasculares

associadas a aumento da atividade de agregação plaquetária, mais marcadamente

do fator de proliferação derivado das plaquetas (PDGF), incluindo diminuição da

deformação das hemácias e aumento no ritmo de formação de trombos, eventos que

que contribuem crônica e agudamente para a redução do fluxo sanguíneo na

esclerose sistêmica (66).

O endotélio apresenta função protetora fundamental na estrutura funcional da

parede dos vasos. Estudos morfo-funcionais identificaram lesão endotelial e

disfunção do endotélio, ainda nas fases mais precoces da esclerose sistêmica, fato

que parece ser um evento biológico extremamente importante na gênese do

distúrbio vascular (67).

O potencial biológico do endotélio vascular pode ser evidenciado pela grande

variedade de moléculas que é capaz de sintetizar: fatores de crescimento, citocinas,

matriz extracelular, fatores anticoagulantes e proteínas vasoativas (66). As células

endoteliais, quando estimuladas, sintetizam e expressam em sua membrana várias

moléculas de adesão. Estudos mais recentes sugerem que expressão errada de

moléculas de adesão celular nos leucócitos e nas células endoteliais podem resultar

em aumento do número de leucócitos ativados teciduais em pacientes com ES. Esta

alteração na expressão celular pode estar envolvida na indução da formação da

fibrose pela da liberação de citocinas e outros fatores de crescimento que

estimulariam a síntese de componentes da matriz extracelular (68). Torna-se

importante notar que pacientes com ES apresentam aumento na expressão de

moléculas de adesão, como a E e P-selectina, b1-integrinas, ICAM-1 e VCAM-1, que

são fundamentais na ligação de células inflamatórias ao endotélio, sua passagem

pela parede vascular e sua retenção nos tecidos adjacentes (68).

22

A fibrose do tecido caracteriza-se por deposição aumentada do colágeno,

principalmente dos tipos I, III e VI, glicosaminoglicanos, e demais componentes da

matriz extracelular na pele e subcutâneo, bem como nos órgãos viscerais.

Fibroblastos isolados da pele de pacientes com ES apresentaram aumento na

produção de colágeno em relação a fibroblastos normais in vitro (69). O aumento da

síntese dos fibroblastos pode levar então ao acúmulo de colágeno.

Componentes da matriz extracelular parecem ter papel vital na modulação e

desencadeamento da formação da fibrose na ES. Os componentes da matriz

extracelular não atuam somente como sustentação tecidual, mas possuem funções

ativas relacionada a migração celular, quimiotaxia e regulação da proliferação e

diferenciação celular. A fibronectina é um dos componentes da matriz extracelular

que possui grande atividade quimiotática para fibroblastos e age também como fator

de crescimento de fibroblastos. Juntamente com outros componentes da matriz

extracelular, parece ter papel importante no acúmulo de fibroblastos em processos

inflamatórios crônicos ou agudos (70).

Há diversas evidências que uma íntima interação entre a celularidade

inflamatória, células endoteliais e fibroblastos é necessária para que haja ativação

destes últimos. Mediadores humorais produzidos por células T, células B e outras

células inflamatórias podem ativar e levar a lesão dos fibroblastos, células

endoteliais e outras células vasculares. Diversos mediadores inflamatórios

encontram-se em níveis séricos aumentados em pacientes com ES, incluindo a

interleucina-1 (IL-1), IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, fator de necrose tumoral-a (TNF-a), fator de

transformação e proliferação b (TGF-b), fator de proliferação derivado das plaquetas

(PDGF), granzima A e leucotrieno B4 (68,71).

O TGF-b, é uma citocina com importante função na indução da síntese de

colágeno. Ele induz o aumento da síntese de glicosaminoglicanos nos fibroblastos

derivados de pacientes ES; o aumento na expressão de TGF-b foi demonstrado em

lesões da pele e no ambiente broncoalveolar de pacientes com ES (71,72).

Notadamente o TGF-b estimula a síntese do fator de crescimento derivado de

plaquetas, que, por sua vez, é um importante agente na modulação da ação dos

fibroblastos podendo também induzir a sua proliferação (73).

Alterações da regulação do sistema imune também tem papel central na lesão

tecidual da ES. Evidências de anormalidades do sistema imune humoral incluem

alterações sorológicas inespecíficas como a presença de fator reumatoide em cerca

23

de 30% desses pacientes. Os pacientes com ES produzem espontaneamente

anticorpos contra antígenos nucleares e nucleolares. Anticorpos antinúcleo (FAN) ou

antinucleolares podem estar presentes em até 95% dos casos (73), mas ainda não

se sabe exatamente como estes anticorpos estão envolvidos na patogênese da ES.

O perfil sorológico desses pacientes pode definir tendências prognósticas e

de evolução da doença. O anticorpo anticentrômero está usualmente presente em

cerca 60% das formas limitadas da doença e em apenas 3% a 15% das formas

difusas, indicando um prognóstico potencialmente mais favorável (74). Pacientes

com anticorpos anticentrômero têm mais baixa frequência de doença pulmonar

intersticial e de envolvimento cardíaco e renal. Os anticorpos anticentrômero podem

já estar presentes nas fases mais precoces da doença, mesmo quando a única

manifestação clínica é o fenômeno de Raynaud. Neste cenário, têm importante papel

diagnóstico e prognóstico, juntamente com a capilaroscopia periungueal.

O anticorpo anti-Scl-70 ou anti-DNA topoisomerase I, define grupo

prognóstico específico. Ele é específico para ES, mas está presente em apenas

15%-25% dos casos, o que limita seu valor prático como ferramenta para o

diagnóstico. Mais frequentemente está presente em pacientes com a forma difusa da

doença, estando também associado a presença de doença pulmonar intersticial. As

taxas de sobrevida e de acometimento cardíaco e renal deste grupo de pacientes

são moderadas. Os anticorpos anti-RNA polimerase III encontram-se no grupo de

pior prognóstico. São pacientes usualmente com forma difusa da doença, com os

mais altos índices de escore cutâneo, apresentam as menores taxas de sobrevida e

maiores frequências de envolvimento visceral. Anticorpos antifibrilarina, são mais

raros, mas também sinalizam um grupo de pior prognóstico: de homens negros com

alto grau de envolvimento cardíaco, pulmonar e renal (74).

Alguns fatos chamam maior atenção em relação a presença de auto

anticorpos na ES. Primeiramente, a forma peculiar de associação topográfica dos

auto-antígenos alvos de auto anticorpos nesta enfermidade: a grande maioria dos

alvos encontra-se no nucléolo. Sabemos ainda que as maiores concentrações de

anticorpos antinucléolo são quase exclusivamente encontrados em pacientes com

ES. Outro fato interessante é o fato dos anticorpos anticentrômero, anti-DNA

topoisomerase I e anti-RNA polimerase III serem mutuamente exclusivos, sugerindo

distintos padrões genéticos e/ou estímulos ambientais para cada subtipo da doença.

24

Por último, a refinada associação desses três últimos auto anticorpos com subtipos

definidos e prognóstico clínico distintos induzem a pensar que possam estar

envolvidos na gênese da etiopatogenia da ES (74).

Estudos histológicos apresentam infiltrado perivascular e intersticial de células

mononucleares ativadas, principalmente células T, na pele e subcutâneo de

pacientes com ES. Este infiltrado antecede os achados característicos da

microangiopatia e da fibrose tecidual. Tanto células CD4+ quanto CD8+ estão

aumentadas em número na pele, mas células T CD4+ aparecem em maior número.

Infiltrado inflamatório e aumento no número de células T ativadas também compõem

a alveolite em pacientes com ES. Pacientes com ES e doença pulmonar em

atividade apresentam aumento no número e do percentual de células T intersticial e

no lavado broncoalveolar (68).

Nos últimos anos têm sido publicados trabalhos apontando para evidências

da participação de diversos fatores envolvidos na etiopatogênese da ES. Esta linha

de pensamento se desenrola das observações clínicas de pacientes que submetidos

a transplante de medula passam a desenvolver doença enxerto versus hospedeiro

crônico com características clínicas semelhantes à ES. Dessas observações alguns

grupos têm conseguido mostrar a presença de células fetais em mulheres com ES

em frequência e quantidade maior que no grupo controle, com idade e história

obstétrica semelhantes (75).De fato essas células fetais parecem estar

particularmente aumentadas nas lesões esclerodérmicas (76).

Diagnóstico

O diagnóstico de ES está baseado em achados clínicos, que apresentam

heterogeneidade acentuada e manifestações muito diversas (32). Ele é sugerido

pela presença de esclerose cutânea, não confinada a apenas uma área do corpo,

com auxílio da presença de manifestações extra-cutâneas adicionais e pela

presença de auto anticorpos específicos (33). A manifestações extra-cutâneas

podem evoluir de forma distinta ao longo do tempo, de acordo com o subtipo clínico

de ES.

A quadro clínico inicial da ES mais frequente é o dominado Fenômeno de

Raynaud (FR), usualmente intenso, pode estar presente em mais 90% dos doentes,

25

antecedendo, via de regra, as demais manifestações da doença por vários anos (34,

36). É o que ocorre mais marcadamente nos pacientes com ESL. Nos pacientes com

ESd o edema das mãos, o gradual espessamento cutâneo ou a artrite são

geralmente as primeiras manifestações da doença (35). Aproximadamente 30% dos

pacientes também referem, poliartralgia, poliartrite e rigidez articular. Pode ainda o

início da doença ser marcado por fraqueza muscular severa, que pode ser

indistinguível do quadro de polimiosite. Em pequeno percentual de pacientes, a

forma clínica inicial é marcada por envolvimento visceral (42).

As alterações laboratoriais na ES são inespecíficas e usualmente estão

diretamente relacionadas ao envolvimento visceral (2). Alterações hematológicas na

ES podem indicar complicação específica da própria doença ou doença associada.

Anemia pode ser encontrada em cerca de 25% dos pacientes, refletindo a própria

doença inflamatória crônica, hemólise microangiopática, mucosas sangrantes,

telangiectasias ou má-absorção intestinal. A Trombocitopenia é normalmente uma

manifestação associada a microangiopatia em curso (39). Exames de atividade

inflamatória, como a Velocidade de Hemossedimentação (VHS) e a Proteína C

Reativa (PCR) podem estar elevadas na fase ativa da doença, e são considerados

marcadores importantes nas escalas de atividade da doença (2). A associação de

ES com alterações tiroidianas, mais comumente o hipotireoidismo e autoimunidade

tiroidiana foi já reportada por diversos estudos. É usualmente indicado por diversos

grupos que a análise da função tiroidiana, a titulação da presença de anticorpos anti-

tiroideano e o ultrassom da tireóide sejam realizados como rotina nos pacientes com

ES (40). Pode apresentar relação direta com a atividade da doença, com o status

funcional e também com a gravidade de algumas manifestações da ES (41). A maior

parte dos pacientes com ES (75-95%, dependendo dos estudos) apresenta auto

anticorpos circulantes, direcionados contra um ou mais antígenos (43, 44, 45).

Porém, entende-se que o processo de autoimunidade na ES, amplifica e não

começa o processo biológico principal. Na ES, os auto anticorpos mais

frequentemente encontrados são contra a topoisomerase (Scl-70), enquanto que na

síndrome CREST os anticorpos mais usualmente encontrados são contra estruturas

do centrômero.

Os estudos da ES encontram-se limitados não somente pela heterogeneidade

clínica da doença, mas também pela baixa uniformidade da sua avaliação.

26

A gravidade da doença é definida como o efeito da doença na perda da

função do órgão, que tanto pode ser reversível como irreversível (37). A necessidade

de avaliar a gravidade de cada segmento orgânico levou à utilização da escala de

Medsger modificada para avaliação desses pacientes (38). Ela inclui nove sistemas

orgânicos, com marcadores de gravidade utilizados para definir a severidade da

doença desde 0 (sem envolvimento de órgão) até 4 (envolvimento de fase terminal).

A escala pode ser utilizada para comparar diferentes populações de pacientes,

reforçar ensaios clínicos e avaliar os pacientes individualmente de maneira

longitudinal (37).

Ela leva em consideração diversos sistemas, entre eles, sintomas gerais,

alterações de pele, vascular periférico, muscular, articular, digestivo, cardíaco,

pulmonar e renal. Atualmente as alterações do sistema nervoso central não são

usadas nestes modelos mais aceitos, devido as discussões sobre o envolvimento

primário ou secundário do sistema nervoso central na ES.

Manifestações Neuropsiquiátricas

Os últimos anos tem marcado um crescente número de publicações sobre

alterações neurológicas e psiquiátricas nas doenças autoimunes. A literatura

científica já apresenta um grande número dessas publicações mais marcadamente

no lúpus eritematoso sistêmico (LES) (46, 47, 48, 63), e de forma mais embrionária

na esclerose sistêmica (59).

As manifestações neuropsiquiátricas em pacientes com ES vem ganhando

grande e progressiva importância na literatura científica, tendo sido descritas

alterações em até 50% dos pacientes, mais marcadamente estados depressivos,

ansiedade e alterações cognitivas (46, 47, 48, 49, 50, 51, 59, 61, 86).

Alguns estudos envolvendo pacientes com ES, tem apresentado sintomas

convulsivos como um dos mais frequentes achados relacionados a alterações

neurológicas, sendo descritas entre 16% a 53% dos pacientes (105, 106).

Outros estudos, em pacientes com esclerose sistêmica mostraram que a

esclerodermia afeta diretamente a capacidade de trabalho. Cerca de 90% dos

participantes apresentaram critérios clínicos para depressão, enquanto que 48% e

40% dos participantes tiveram apresentaram critérios clínicos para ansiedade e fobia

social, respectivamente. Transtornos da imagem corporal foram relatados por 69%

27

dos participantes e 50% desses participantes informaram que estavam “muito” ou

“extremamente” preocupados com a aparência (104, 105).

Alterações neurológicas como neuropatia periférica (82), cefaleia, convulsões

e miopatia apresentam-se entre os sintomas mais comumente descritos (83, 84),

enquanto alterações psiquiátricas, mais notadamente estados depressivos e

ansiosos podem estar presentes em mais da metade dos pacientes com ES (85, 86).

Estudos com pacientes com sintomas de neuropatia periférica, Spirin et al em

2007, demonstrou que quase 90% dos pacientes com Lupus e ES, apresentavam

alterações de nervo periférico, quando avaliados por Eletroneuromiografia, e desses,

quase 76% apresentaram sintomas como parestesias moderadas e graves (104).

Estudos recentes tem demonstrado através do uso da Ressonância

Magnética (RM) uma maior quantidade de lesões hiperintensas distribuídas por

áreas transicionais da substância branca, atingindo prevalência de até 70%,

enquanto uso do SPECT evidenciou áreas focais ou difusas de hipoperfusão

cerebral em mais de 50% dos pacientes assintomáticos com ES (61, 87, 88).

Observou-se ainda associação entre SPECT e alteração na videocapilaroscopia

(87).

Calcificações cerebrais foram descritas com frequência aumentada em

pacientes com ES, podendo ser ipsi ou contralaterais as lesões. Enquanto outros

estudos notaram aumento da frequência de calcificações cerebrais relacionados a

alterações cutâneas crânio-faciais (105).

Outras alterações tem sido descritas em menor frequência, como alterações

focais atróficas de giros corticais e sulcos, indefinição da transição da substância

branca/cinzenta. Estudos neuropatológicos nesses pacientes evidenciaram

alterações da estrutura/arquitetura neurônio-axonal, presença de áreas de gliose

focal e casos isolados de vasculite em atividade (107).

Especula-se que estas alterações cerebrais possam pelo menos em parte, ser

decorrentes de lesões oclusivas e alterações microvasculares, assim como processo

inflamatório do micro-ambiente neuronal (50, 51, 59).

A Ressonância Magnética (RM) apresenta-se como principal exame auxiliar

na detecção destas alterações pois possibilita imagens de grande definição espacial,

identificação e separação de lesões de substância branca e cinzenta, associada a

não emissão de radiação ionizante.

28

JUSTIFICATIVA

Os critérios hoje aceitos para classificação e prognóstico da ES levam em

consideração o comprometimento e severidade dos diversos órgãos alvo

acometidos. Embora o interesse pelas manifestações neuropsiquiátricas tem

crescido na última década, até o presente momento não foi realizado um estudo

sistemático para avaliar os achados de neuroimagem na ES. Desta forma, a

realização de estudos, para a caracterização das lesões estruturais do sistema

nervoso central, das co-morbidades associadas e suas relações com outros órgãos

alvo se fazem necessários.

29

OBJETIVOS

OBJETIVO GERAL

Avaliar as alterações estruturais cerebrais em pacientes com ES e determinar

fatores associados a sua ocorrência.

OBJETIVOS ESPECÍFICOS

Determinar a prevalência de atrofia cerebral e de corpo caloso em pacientes

com ES e determinar fatores clínicos, laboratoriais e de tratamento

associados com a sua ocorrência .

Determinar a prevalência de atrofia do hipocampo e amigdala e determinar

fatores clínicos, laboratoriais e de tratamento associados com a sua

ocorrência

Determinar a presença de lesões de substancia branca na ES determinar

fatores clínicos, laboratoriais e de tratamento associados com a sua

ocorrência

Correlacionar alterações cognitivas e alterações do humor com as alterações

estruturais detectadas através de técnicas de neuroimagem com alterações

funcionais neuropsiquiátricas.

30

SUJEITOS E MÉTODOS

TIPO DE ESTUDO

Trata-se de um estudo transversal, aberto, com grupo controle.

SELEÇÃO DOS PACIENTES

Foram selecionados 62 pacientes consecutivos com ES, acompanhados no

ambulatório de Reumatologia e de Reumatologia Pediátrica da Faculdade de

Ciências Médicas da UNICAMP e cujas manifestações clínicas e laboratoriais são

rotineiramente estudadas de acordo com protocolo estabelecido.

CRITÉRIOS DE INCLUSÃO

Foram incluídos pacientes com diagnóstico de ES segundo os critérios

estabelecidos pelo ACR (108) e acompanhados rotineiramente nos ambulatórios

UNICAMP, que concordaram em participar do projeto de pesquisa e assinaram o

termo de consentimento pós-informado.

CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO

Foram excluídos os pacientes que:

1. Não têm diagnóstico definitivo de ES.

2. Apresentam contraindicações formais para realização dos exames de

Ressonância Magnética como presença de marca passo, clipes metálicos ou

implantes ferromagnéticos.

31

3. Pacientes com claustrofobia ou qualquer outra condição limitante (que não

conseguiram realizar os exames de Ressonância Magnética).

4. Pacientes com prontuários incompletos

GRUPO CONTROLE

O grupo controle foi constituído por 66 voluntários sadios com idade e

distribuição de gênero semelhante ao grupo controle, que concordem em participar

do projeto de pesquisa. Foram excluídos voluntários com hipertensão arterial

sistêmica, diabetes mellitus, acidente vascular cerebral prévio e pessoas com

qualquer outra patologia que pudesse influir a interpretação adequada dos

resultados.

Não houve gastos ou vantagens do participante do grupo controle.

TERMO DE CONSENTIMENTO

Todos os pacientes e voluntários foram previamente informados e assinaram

o termo de consentimento, aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da FCM da

UNICAMP.

32

AVALIAÇÃO DAS MANIFESTAÇÕES NEUROPSIQUIATRICAS

Os pacientes foram submetidos ao exame neurológico completo por outro

colega médico reumatologista (TNA), com tempo máximo de 1 mês da realização do

exame de Ressonância Magnética.

• Distúrbios cognitivos:

MoCA

O teste foi aplicado na ocasião da avaliação neurológica pelo mesmo médico

(TNA).

A Avaliação Cognitiva Montreal (MoCA) foi desenvolvida como um

instrumento breve de rastreio para deficiência cognitiva. O mesmo acessa diferentes

domínios cognitivos: Atenção e concentração, funções executivas, memória,

linguagem, habilidades viso-construtivas, conceituação, cálculo e orientação. O

tempo de aplicação do MoCA é de aproximadamente 10 minutos. O escore total é de

30 pontos; sendo o escore de 26 ou mais considerado normal (92).

Depressão e ansiedade:

• Escala de depressão de Beck (89)

O teste foi aplicado na ocasião da avaliação neurológica pelo mesmo médico

(TNA).

Estes inventários usados tanto em pesquisa como em clínica é utilizado para

quantificar sintomas depressivos e pode auxiliar no diagnóstico a partir de pontos de

cortes específicos.

33

O BDI consiste em 21 itens, com pontuação total de 0 a 63; incluindo

sintomas e atitudes cuja intensidade varia de 0 a 3 . Os itens referem-se à tristeza,

pessimismo, sensação de fracasso, falta de satisfação, sensação de culpa,

sensação de punição, autodepreciação, autoacusações, ideias suicidas, crises de

choro, irritabilidade, retração social, indecisão, distorção da imagem corporal,

inibição para o trabalho, distúrbio de sono, fadiga, perda de apetite, perda de peso,

preocupação somática e diminuição de libido.

Considerando que para as análises estatísticas foram utilizados os escores

totais, os pontos de corte recomendados para este trabalho são: 0 a 11 como

ausente, 12 a 19 como depressão leve, 20 a 35 como depressão moderada e de 36

a 63 como depressão grave.

Escala de ansiedade de Beck (90).

O teste foi aplicado na ocasião da avaliação neurológica pelo mesmo médico

(TNA).

Foi desenvolvida para avaliar o rigor dos sintomas de ansiedade em pacientes

deprimidos. Selecionaram-se 21 itens que refletissem somaticamente, afetivamente

e cognitivamente os sintomas característicos de ansiedade mas não de depressão.

A escala consiste de 21 itens descrevendo sintomas comuns em quadros de

ansiedade. Ao respondente foi perguntado o quanto ele ou ela foram incomodados

por cada sintoma, durante a semana que passou, dentro de uma escala de 4 pontos,

variando de 0 (não a todas) a 3 (severamente). Os itens somados resultam em

escore total que pode variar de 0 a 63.

Em resumo o BAI constitui uma nova medida de ansiedade que foi

cuidadosamente construída para que se evitasse confusão com depressão.

Preliminarmente a validade de sustentação dos dados é conveniente para ser usada

em populações psiquiátricas como um critério e como um resultado de medida.

34

Assim, a escala fornece a pesquisadores e clínicos um conjunto de critérios seguros

e válidos que podem ser usados para ajudar a diferenciar entre ansiedade e

depressão e para esclarecer resultados de pesquisa e investigações teóricas das

duas síndromes.

Apesar dos testes serem instrumentos de auto-aplicação, os itens foram lidos

pelo pesquisador (TNA) para as participantes visando manter os mesmos padrões

de aplicação para as mesmas, considerando que em nossa amostra algumas das

participantes possuíam baixo nível de escolaridade.

AVALIAÇÃO DAS MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

Índice de Gravidade de Medsger

O teste foi aplicado na ocasião da avaliação neurológica pelo mesmo médico

(TNA).

Escala de Gravidade da Doença na ES, desenvolvida por um grupo

multinacional de 17 especialistas, coordenado pelos Professores Thomas Medsger

Jr. (de Pittsburgh – EUA) e Alan Silman (de Manchester – Grã-Bretanha), que

chegaram a um consenso sobre a necessidade de nove escalas órgão-específicas

(avaliação geral, vascular periférico, pele, articulações / tendões, muscular, trato

digestivo, pulmões, coração, rins), variando de 0 (= sem envolvimento) a 4 (doença

em fase terminal) (91).

35

Escala de gravidade da doença na esclerose sistêmica 1) Sintomas gerais 6) Trato Digestivo

0 = Normal 0 = Normal 1 = Perda de peso 5- 9,9 Kg / Ht 33,0-36,9 % 1 = Hipoperistalse do esôfago e intestino delgado 2 = Perda de peso 10- 14,9 Kg / Ht 29,0-32,9 % 2 = Aperistalse do esôfago; necessidade de 3 = Perda de peso 15- 19,9 Kg / Ht 25,0-28,9 % antibiótico para supercrescimento bacteriano. 4 = Perda de peso > 20,0 Kg / Ht < 25,0 % 3 = Sd malabsorção, pseudo-obstrução intestinal 4 = Necessidade de nutrição parenteral.

2) Vascular Periférico 7) Pulmões 0 = Normal 0 = Normal 1 = Fenômeno de Raynaud, requerendo vasodilatadores 1 = Difusão CO 70-80% CVF 70-80%, fibrose pulmonar 2 = Microulceração de polpas digitais 2 = Difusão CO 50-69% CVF 50-69%, Hipertensão pulmonar leve 3 = Úlcera de polpas digitais 3 = Difusão CO < 50% CVF < 50%, Hipertensão. Pulmonar moderada a grave 4 = Gangrena digital 4 = Necessário uso de oxigenioterapia.

3) Pele 8) Coração 0 = ECT 0 0 = Normal 1 = ECT 1-14 1 = Defeito condução ECG, FE VE 45-49% 2 = ECT 15-29 2 = Arritmia, Aumento VD/VE, FE VE 40-44% 3 = ECT 30-39 3 = Fração de ejeção VE < 40% 4 = ECT > 40 4 = Insuficiência cardíaca congestiva

4) Articulações/Tendões 9) Rins 0 = Distância da polpa digital-palma 0-0,9 cm 0 = Normal 1 = Distância da polpa digital-palma 1-1,9 cm 1 = Cr sérica 1,3 – 1,6 md/dl; Proteinúria ++ 2 = Distância da polpa digital-palma 2-3,9 cm 2 = 1 = Cr sérica 1,7 – 2,9 md/dl; Proteinúria 3+/4+ 3 = Distância da polpa digital-palma 4-4,9 cm 3 = 1 = Cr sérica> 3 md/dl 4 = Distância da polpa digital-palma > 5 cm 4 = Necessidade de diálise

5) Muscular 0 = Sem fraqueza proximal 1 = fraqueza proximal leve 2 = fraqueza proximal moderada 3 = fraqueza proximal intensa 4 = fraqueza proximal intensa, necessário auxílio Para deambulação

Pontuação ___________________________________ Data ____/_____/_____. Traduzido de Medsger TA, et al J. Reumatol 26: 2159-67, 1999 (91)

Índice de atividade de Valentini

O European Scleroderma Study Group (EScSG) coletou dados de pacientes com ES

de maneira prospectiva, e posteriormente designou um grupo de três especialistas

para determinar os critérios da doença ativa versus inativa (padrão ouro) e identificar

aquelas variáveis que significativamente correlacionavam com atividade de doença

para pacientes com ES como um todo e para aqueles subgrupos de externa

demonstrou que estes critérios eram reprodutíveis pacientes com as formas clínicas

limitada e difusa (90).

36

Índice de Atividade do EScSG

Ítem Escore

Escore de Rodnan modificado 1,0 Escleroderma 0,5 Delta-pele* 2,0 Necrose digital 0,5 Delta-vascular 0,5 Artrite 0,5 DLCO < 80% 0,5 Delta-coração-pulmão 2,0 VHS > 30 mm na primeira hora 1,5 Hipocomplementenemia 1,0 Índice total de atividade da doença 10,0 EScSG = European Scleroderma Study Group; DLCO = Difusão de Monóxido de Carbono; VHS = Velocidade de Hemossedimentação. * Piora orgânica referida pelo paciente em relação ao mês anterior.

Fonte: Eutilia A. M. F

I; et al 2004 (93)

INVESTIGAÇÃO COM RESSONÂNCIA MAGNÉTICA

Os pacientes e controles foram submetidos ao exame de RM. As imagens de

RM foram obtidas utilizando-se um aparelho da Phillips Achieva de 3 Tesla

(Netherlands), com aquisições em plano coronal, sagital e axial, além de aquisições

em 3 D (volumétricas), que permitiram a reconstrução das imagens em qualquer

plano ou inclinação.

Os parâmetros de imagens para as diferentes aquisições foram:

1. Imagens sagitais T1 ponderadas “spin echo” (espessura de 6 mm, ângulo de

excitação – “ tip angle” – de 180º ; TR=430, TE=12, matriz de 200x350,

37

FOV=25x25cm). Estas imagens serão utilizadas para orientar o plano de

aquisição das demais imagens.

2. Imagens no plano coronal (T2 ponderadas, FLAIR, duplo echo); T2 ponderadas

(espessura de 6 mm, ângulo de excitação de 180º , TR=1800, TE=90, matriz de

165x256, FOV=20x24cm) ou “fast spin echo” T2 ponderadas (espessura de

4mm, ângulo de excitação de 120º , TR=6800, TE=129, matriz de 252x328,

FOV=21x23cm); FLAIR (TR= 8500 e 2000 ou 100 e 2200, TE=72 ou 90, matrix=

256 X 296 ou 250 X 256, FOV= 200 X 220 ou 220 x 220 mm)

3. Imagens no plano axial FLAIR (TR= 8500 e 2000 ou 100 e 2200, TE=72 ou 90,

matrix= 256 X 296 ou 250 X 256, FOV= 200 X 220 ou 220 x 220 mm)

4. Aquisições em 3D obtidas no plano sagital “gradient echo” T1 ponderadas com

espessura de 1mm, ângulo de excitação de 35º TR=22, TE=9, matriz de

256x220, FOV=230x250 cm, pixel 1x1

5. Espectroscopia obtida no plano sagital, em região supraventricular posterior, na

região frontal e nos hipocampos (“Shriming-press”, TE=135, TR=1500, ângulo de

excitação 90o , nex=1, matriz de 20x1024, FOV=5x2cm; “Water supression

calibration”: TE=135, TR=1500, ângulo de excitação 90o , nex=1, matriz de

20x1024, FOV=5x2cm; “Aquisition Press”: TE=135, TR=1500, ângulo de

excitação 90o , nex=160, matriz de 20x1024, FOV=5x2cm; “Reference scan”:

TE=135, TR=1500, ângulo de exitação90o , nex=8, matriz de 20x1024,

FOV=5x2cm.

6. Difusão: obtida no plano sagital, axial e coronal com espessura de 6mm (TR/ TE

= 8000 ms/100 ms, b = 0 and 900 mm2 s_1, matrix 128x128, 5 mm espessura,)

38

Análise de imagens de RM

Análise visual

A análise qualitativa das imagens foi realizada em estação de trabalho

(Pixeon) por um investigador, radiologista que desconhecia a presença ou não

de doença do paciente (SSJD). As imagens foram avaliadas quanto à presença

de alterações de substância branca e cinzenta, presença de atrofia (dilatação

de sulcos e ventrículos), sendo classificadas de acordo com a localização,

provável etiologia e número total de lesões (81).

O número de lesões hiperintensas da substância branca na sequência axial

FLAIR foi contabilizado por paciente e por voluntário no grupo controle (64).

Segmentação manual

Inicialmente todas as imagens foram avaliadas e analisadas por um

radiologista, não havendo artefatos e lesões, descartando os indivíduos com

alterações como tumores, AVC, hematomas subdurais, hidrocefalia e outras

patologias.

As imagens foram convertidas em MINC, utilizando um software de pré-

processamento do programa Display (onde foram analisado os limites anatômicos e

segmentado o corpo caloso e hipotálamos e amigdalas).

39

A conversão para o formato eletrônico “MINC”, foi realizado através do programa

DICOM to MINC (script do MNI)

(http://www.bic.mni.mcgill.ca/software/minc/minc.html).

Pré-processamento: Inicialmente as imagens adquiridas com o formato

DICOM, analisadas e transformadas para o formato MNC; através do

software N3 (63).

Segmentação manual: realizados em um computador, usando um aplicativo

semi-automático (Display), desenvolvido no Brain Imaging Center do

Montreal Neurological Institute, Canadá. Este software permite a visualização

simultânea das imagens de RM nos planos coronal, sagital e axial, o ajuste de

contraste entre substâncias branca e cinzenta e possibilita a visualização do

mesmo ponto nos 3 planos simultaneamente. A morfometria propriamente dita

começa com um processo de segmentação e medição automatizada das

áreas feita com a contagem de pixels pelo software e o volume é obtido pela

soma destas áreas.

A volumetria dos hipocampos, corpo caloso e amigdalas foi realizada

utilizando as sequências de cortes coronais T1-IR, através do programa

Display.

O programa Display de plataforma Windows e utiliza a segmentação manual

como base. Os parâmetros anatômicos utilizados para o estudo da volumetria

de hipocampos, amidalas e corpo caloso são os descritos em protocolos

publicados previamente (81,63).

40

Figura 1 : Segmentação do corpo caloso utilizando software Display.

Figura 2 : Segmentação do hipocampo utilizando software Display.

41

Figura 3 : Segmentação das amigdalas utilizando software Display.

PÓS-PROCESSAMENTO DAS IMAGENS SEGMENTADAS

Os volumes totais das estruturas obtidos pela segmentação manual ou

semiautomática foram calculados através da soma dos volumes segmentados

multiplicados pela espessura do corte. Estes valores foram posteriormente

corrigidos pelo volume cerebral total do pacientes, a fim de evitar que

estruturas de cérebros pequenos sejam consideradas atróficas (81).

Para evitar que o cerebelo, o ventrículo e o corpo caloso em cérebros

pequenos sejam identificados como atróficos, os volumes absolutos, em

milímetros cúbicos, foram corrigidos pelo volume cerebral total (VCT) segundo a

fórmula:

42

Volume normalizado (CC) = volume absoluto do indivíduo X média VCT dos controles

VCT do indivíduo

Identificação de atrofia ou dilatação ventricular

Para avaliar a presença de atrofia das estruturas segmentadas nos

pacientes e controles foi calculado o valor de Z score (número de desvios-

padrão acima ou abaixo da média do grupo controle) para cada estrutura (VC

= cerebelo/corpo caloso volume normalizado) e para o índice de assimetria (IA),

segundo a fórmula abaixo:

Z score VCD = (VC do paciente – média dos VC dos controles)

desvio-padrão da média dos VC dos controles.

Foi considerada atrofia de uma determinada estrutura quando o volume das

estruturas normalizado e/ou índices de assimetria foram inferiores a 2 desvios-

padrão da média dos controles (valor de Z score menor ou igual a -2).

ANÁLISE QUANTITATIVA

Os resultados da análise quantitativa e qualitativa da RM foram comparados

com o grupo controle. O padrão de normalidade foi obtido pela análise quantitativa e

qualitativa das estruturas de interesse dos voluntários sadios.

43

PROCESSAMENTO E ANÁLISE DOS DADOS

Análise das imagens de Ressonâncias Magnética

A análise qualitativa das imagens foi realizada em estação de trabalho por

dois investigadores, sendo ambos radiologistas que desconheciam a presença ou

não de doença do paciente. As imagens foram avaliadas quanto à presença de

alterações de substância branca e cinzenta, presença de atrofia (dilatação de sulcos

e ventrículos), sendo classificadas de acordo com a localização, provável etiologia e

número total de lesões. As divergências foram resolvidas por consenso.

3.2.3. Análise estatística

As diferentes frequências foram analisadas pelo teste de qui quadrado. A

correção de Yates e o teste exato de Fischer foram utilizados no caso em que a

frequência em uma ou mais caselas, respectivamente, tenha sido inferior a cinco.

ANOVA com correção de Tukey foi utilizada para comparação entre grupos.

As variáveis não numéricas foram avaliadas por testes não paramétricos

apropriados.

Para a análise das RM foi utilizado o teste t. Para a comparação entre o

mesmo indivíduo nos estudos longitudinais foi utilizado o teste t pareado.

A regressão simples foi utilizada para determinar a associação entre variáveis

clínicas e volumes cerebrais, de corpo caloso e de hipocampos.

A regressão logística multivariada com correção para múltiplas comparações

foi utilizada para determinar a associações entre as variáveis clínicas.

44

RESULTADOS

Foram estudados os primeiros 41 pacientes com critérios para diagnóstico de

ES, acompanhados no ambulatório de Reumatologia do HC/UNICAMP, que

realizaram Ressonância Magnética e não preencheram nenhum dos critérios de

exclusão. Vinte e um pacientes foram excluídos da amostra inicial por não se

adequarem a algum dos critérios de exclusão. Dezessete pacientes não fizeram o

exame de RM dentro de um mês do exame clínico ou não conseguiram terminar o

exame. Três pacientes tinham informações incompletas de prontuário e um tinha

diagnóstico possível de outras alterações reumatológicas associadas.

Destes 41 pacientes que compuseram o grupo 37 eram mulheres e 4

homens. Foram classificados como tendo a forma limitada da doença 27 pacientes

(65,9%) (ESL) e 14 deles (34,1%) como tendo a forma ES difusa (ESd). A idade

média dos grupos foi de 51,4 ± 9,6 (variando de 22 a 67 anos para o grupo ESL) e

54,2 anos ± 9,1 anos (variando de 26 a 74 anos para o grupo ESd).

O tempo médio de doença de 10,4 (DP 6,9 ) anos para o grupo ESL e 11,3

(DP 7,3 ) anos para o grupo ESd.

Sinais de atividade da doença foram identificados em 12 (29,3%) pacientes

com ES, através do índice de atividade de Valentini.

45

Alterações Neuropsiquiátricas

Exame neurológico anormal foi observado em 27 (65,8%) pacientes, sendo os

achados mais frequentes cefaléia (24,4 %) e alterações subjetivas e autoreferidas de

memória (60,9%).

Comprometimento cognitivo, avaliado através do MoCA está presente em 36

(87,8%) pacientes com ES, sem predomíneo significativos em qualquer dos

subgrupos (limitada ou difusa) como mostra o quadro a seguir.

Tabela 1: Alterações neurológicas ao exame no grupo de pacientes ES.

Transtornos do humor, avaliados através do Beck anxiety index, foram

identificados em 25 (60,9%) pacientes com ES, compreendidos em ansiedade leve,

moderada e grave, e distribuidos de forma semelhante entre os subgrupos da ES.

Alteração SNC (N=41)

N (%)

Cefaléia Migrânea 10 (24,39)

Tensional 5 (12,19)

Outras 3 (7,31)

Memória Queixa de alteração de memória

25 (60,91)

MOCA alterado 36 (87,80)

Convulsão 2 (3,44)

46

Tabela 2: Alterações neuropsiquiátricas no grupo de pacientes com ES

Estados depressivos, avaliados através do Beck depression index, foram

identificados em 15 pacientes (36,6%) com ES, distribuidos quase igualmente entre

leve, moderada e grave, e entre os subgrupos da ES.

Todos os indivíduos do grupo controle apresentaram exame neurológico

normal.

Todos os indivíduos do grupo controle apresentaram MoCA dentro dos

padrões da normalidade.

Dois dos voluntários foram classificados com disturbio de depressão leve e

três deles com ansiedade leve.

Avaliação Neurológica N (%)

Alteração de SNP 26 (63,41)

Alteração SNC

Alteração cognitiva

Alteração exame neurológico

36 (87,80)

27 (65,85)

Alterações psiquiátricas 25 (60,86)

Sem alterações 5 (7,24)

47

BAI (N = 41) N %

Sem Ansiedade 16 (39,07 %)

Ansiedade Leve 9 (21,95 %)

Ansiedade Moderada 6 (14,63%)

Ansiedade Grave 10 (24,39 %)

BDI (N = 41) N %

Normal 26 (63,41 %)

Depressão Leve 6 (14,63 %)

Depressão Moderada 5 (12,19%)

Depressão Grave 4 (9,75 %)

Tabela 3: Resultados dos índices de Beck para depressão e ansiedade no grupo ES

Alterações Volumétricas

No grupo ES, volume cerebral (volume médio = 8975,4 cm3; DP = 165,1) e do

corpo caloso (volume médio = 96,2 cm3; DP = 8,7) foram significativamente menores

quando comparados aos volumes cerebral (volume médio = 9514,2 cm3;, DP =

176,1, p = 0,03) e do corpo caloso (volume médio = 114,3 cm3;, DP = 8,4, p = 0,02)

de voluntários saudáveis.

Quando analisados separadamente ESd tinha volume cerebral (volume médio

= 8726,8 cm3; DP = 182,4) e corpo caloso (volume médio = 93,1 cm3; DP = 8,1)

significativamente menores do que o volume cerebral do grupo ESL (volume médio =

9378,5 cm3; DP = 148,3, p = 0,02) e corpo caloso (volume médio = 97,8 cm3; DP =

9,7, p = 0,03) (Quadro 1).

48

Quadro 1: Dados volumétricos do cerebro, corpo caloso e alterações psiquiátricas nos subgrupos de

ES e grupo controle.

No grupo ESd, os volume do hipocampo (volume médio = 2,95 cm3; DP =

0,13) e amígdala (volume médio = 1,81 cm3; DP = 0,09) foram significativamente

menores quando comparados aos do hipocampo (volume médio = 3,19 cm3; DP =

0,08; p = 0,03) e amígdala (volume médio = 2,12 cm3; DP = 0,09 p = 0,02) de ESL e

ao hipocampo (volume médio = 3,26 cm3; DP = 0,09, p = 0,03) e amígdala (média

de volume = 2,15 cm3 ; DP = 0,10, p = 0,02) de voluntários saudáveis. Nenhuma

diferença entre os volumes do hipocampo (p = 0,08) e amígdala (p = 0,12) foram

observados entre ESL e controles saudáveis.

ESd ESL Controles

Idade 54,2 ± 9,1 51,4 ± 9,6 51,4 ± 12,3

Sexo (F/M) 16/1 24/03 57/9

Volume

Cerebral* 8727 ± 182 * 9378 ±148 9514 ± 165

Volume Corpo

Caloso*

93,1 ± 8,1* 97,8 ± 9,7* 114,0 ± 11,1

Depressão* 6 / 14* 9 / 27* 2/66

Cognitivo* 12 / 14* 24 / 27* 0/66

Ansiedade* 8/14* 17/27* 3/66

49

ESd ESL Controles

Idade 54,2 +/- 13,1 49,5 +/- 9,6 51,4 +/- 12,3

Sexo (F/M) 16/1 24/03 57/9

Hipocampo Direito* 2,95 ± 0,13* 3,19 +/- 0,07 3,24 +/- 0,08

Hipocampo Esquerdo* 2,93 +/- 0,15* 3,20 +/- 0,08 3,28 +/- 0,09

Amidala Direita* 1,81+/- 0,10* 2,10 +/- 0,09 2,14 +/- 0,08

Amidala Esquerda* 1,80 +/- 0,09* 2,13 +/- 0,08 2,16 +/- 0,10

Depressão* 6 / 14* 9 / 27* 2/66

Cognitivo* 12 / 14* 24 / 27* 0/66

Ansiedade* 8/14* 17/27* 3/66

Quadro 2: Dados volumétricos dos hipocampos, amídalas e alterações psiquiátricas nos subgrupos de ES

e grupo controle.

Gráfico 1: Volumes cerebrais comparativos dos grupos controle e ES (p=0,03)

8200

8400

8600

8800

9000

9200

9400

9600

9800

ES Controle

cm3

Grupos

Volume Cerebral

50

Gráfico 2: Volumes cerebrais comparativos dos grupos controle e ESd e ESl (p=0,03 ESd*; p=0,08 ESl e

controle).

Gráfico 3: Volumes dos corpos calosos comparativos dos grupos controle e ES. (p=0,03)

7500

8000

8500

9000

9500

10000

Ess Esl Controle

cm3

Grupos

Volume Cerebral

50

70

90

110

130

ES Controle

cm3

Grupos

Volume Corpo Caloso

51

Gráfico 4: Volumes dos corpos calosos comparativos dos grupos controle e ESd e ESL (p=0,09 ESd/ESL; p=0,03

ESL/ESd* e controle).

Gráfico 5: Volumes dos hipocampos comparativos dos grupos controle e ES. (p=0,02)

50

70

90

110

130

Ess Esl Controle

cm3

Grupos

Volume Corpo Caloso

2,7

2,8

2,9

3

3,1

3,2

3,3

3,4

ES Controle

cm3

Grupos

Volume dos Hipocampos

Dir

Esq

52

Gráfico 6: Volumes dos hipocampos comparativos dos grupos controle e ESd e ESL (p=0,02 ESd/ESL*; p=0,08

ESL e controle).

Gráfico 7: Volumes dos amídalas comparativos dos grupos controle e ES. (p=0,04)

2,5

2,6

2,7

2,8

2,9

3

3,1

3,2

3,3

3,4

3,5

Ess Esl Controle

cm3

Grupos

Volume dos Hipocampos

Dir

Esq

0

0,5

1

1,5

2

2,5

ES Controle

cm3

Grupos

Volume Amídalas

Dir

Esq

53

Gráfico 8: Volumes das amídalas comparativos dos grupos controle e ESd e ESL (p=0,03 ESd/ESL*; p=0,12 ESL

e controle).

Análise de alterações de Substância Branca.

Foi análisado o número absoluto de lesões de substânica branca, sem

classificação quanto ao volume dessas lesões ou sua localização.

Observamos lesões hiperintensas em FLAIR na substância branca tanto de

pacinte com ES quanto em voluntários. Entretanto notamos diferença significativa

entre o número de lesões hiperintensas na substância branca entre os grupos de

pacientes ESd e ESL e o grupo controle.

O grupo controle apresentou média de 3,22 +/- 0,34 lesões hiperintensas na

RM por paciente (variando de 0 a 12 lesões), o grupo ESL apresentou média de

11,27 +/- 0,67 lesões por pacientes (variando de 5 a 21 lesões) e o grupo ESd

apresentou média de 15,42 +/- 0,96 lesões (variando de 5 a 33 lesões).

0

0,5

1

1,5

2

2,5

Ess Esl Controle

cm3

Grupos

Volume Amídalas

Dir

Esq

54

Controle Esd Esl

N de lesões/pacientes 213/66 216/14 307/27

Média de lesões 3,22 +/- 0,34 15,42 +/- 0,96* 11,37 +/- 0,67*

Quadro 3: Número de lesões de substância branca comparativos dos grupos controle e ESd e ESL (p=0,02

controle/ESd*; p=0,03 controle/ESL*; p= 0,04 ESd/ESL*).

Notamos não apenas uma média maior do número de lesões hiperintensas de

substância branca nos pacientes com ES, como no subgrupo ESd houve uma maior

concentração de casos com as quantidades de leõoes mais elevadas.

55

Gráfico 9: Número de lesões de substância branca comparativos dos grupos controle e ES (p=0,01 ES e

controle).

Gráfico 10: Número de lesões de substância branca comparativos dos grupos controle, ESL e ESd (p=0,002

controle/ESd*; p=0,02 controle/ESL*; p= 0,03 ESd/ESL*).

0

100

200

300

400

500

600

700

Nú

me

ro d

e L

esõ

es

ES Controles

Número de Lesões de substância branca

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

Mé

dia

do

Nú

me

ro d

e L

esõ

es

ESd ESl Controles

Média do número de Lesões de substância branca

56

Gráfico 11: Distribuição do número de lesões de substância branca comparativos dos grupos controle e ES

(p=0,002*)

Gráfico 12: Distribuição do número de lesões de substância branca comparativos dos grupos controle e ESL e

ESd (p=0,002 controle/ESd*; p=0,02 controle/ESL*; p= 0,03 ESd/ESL*).

0

5

10

15

20

25

30

35

Nú

me

ro d

e le

sõe

s

Controles ES

0

5

10

15

20

25

30

35

Nú

me

ro d

e le

sõe

s

ESd ESl Controles

Distribuição do Número de lesões de Substância branca

57

O número total de lesões de substância branca vistas ao FLAIR apresentou

correlação significativa com atrofia cerebral ( r= - 0,43, p=0,001) e do corpo caloso

(r= - 0,52, p=0,0007).

Gráfico 13: Estudo de correlação entre o número de lesões de substância branca e o volume cerebral (p=0,001*,

r= -0,43)

Gráfico 14: Estudo de correlação entre o número de lesões de substância branca e o volume do corpo caloso

(p=0,0007*, r= -0,52)

8000000

8200000

8400000

8600000

8800000

9000000

9200000

9400000

0 5 10 15 20 25 30 35

Vo

l Ce

reb

ral

Número de lesões de Substância Branca

Vol Cerebral x Lesões SB

87000

88000

89000

90000

91000

92000

93000

94000

95000

96000

97000

0 10 20 30 40

Vo

l co

rpo

cal

oso

Corpo caloso x Lesões SB

58

O número de lesões de substância branca apresentou correlação significativa

com volume hipocampal ( r= -0,36, p=0,04) mas não com volume da amídala (r= -

0,08, p=0,09).

Gráfico 15: Estudo de correlação entre o número de lesões de substância branca e o volume do hipocampo

(p=0,04*, r= -0,36)

Gráfico 16: Estudo de correlação entre o número de lesões de substância branca e o volume da amídala (p=0,09,

r= -0,08)

2700,00

2800,00

2900,00

3000,00

3100,00

3200,00

3300,00

0 5 10 15 20 25 30 35 40

Vo

l hip

oca

mp

o

Hipocampo x lesões SB

0,00

500,00

1000,00

1500,00

2000,00

2500,00

3000,00

3500,00

4000,00

0 5 10 15 20 25 30 35 40

Vo

l am

idal

a

Amidala x Lesões SB

59

Análise de Correlação Neuropsiquiátrica e volumétrica.

Depressão apresentou correlação significativa com o volume cerebral em ESd

(r = -0,31, p = 0,03), mas não com o subgrupo ESL (r -0,17; p=0,09) e com volume

do corpo caloso em ambos ESd e ESL (r = -0,34, p = 0,03 e r = -0,30, p = 0,04,

respectivamente).

Depressão apresentou correlação com os volumes dos hipocampos em ESd

(r = -0,51, p = 0,003). Não foi observada correlação entre depressão e os volumes

das amígdalas.

Correlação BDI x Volume cerebral

Gráfico 17: Estudo de correlação entre o volume cerebral e índice de depressão de Beck no subgrupo ESd

(p=0,03, r= -0,31*)

8000000

8200000

8400000

8600000

8800000

9000000

9200000

9400000

0 10 20 30 40 50

Vo

l cer

ebra

l c

m3

BDI

ESd

60

Gráfico 18: Estudo de correlação entre o volume cerebral e índice de depressão de Beck no subgrupo ESL

(p=0,09, r= -0,17)

Correlação BDI x Volume do Corpo Caloso

Gráfico 19: Estudo de correlação entre o volume do corpo caloso e índice de depressão de Beck no subgrupo

ESd (p=0,03, r= -0,34*)

8500000

8600000

8700000

8800000

8900000

9000000

9100000

9200000

9300000

0 10 20 30 40

Vo

l cer

ebra

l cm

3

BDI

ESL

92000

94000

96000

98000

100000

102000

104000

106000

108000

0 10 20 30 40 50

Vo

l co

rpo

ca

loso

cm

3

BDI

ESd

61

Gráfico 20: Estudo de correlação entre o volume do corpo caloso e índice de depressão de Beck no subgrupo

ESL (p=0,04, r= -0,30)

Correlação BDI x Volume do Hipocampo

Gráfico 21: Estudo de correlação entre o volume hipocampal e índice de depressão de Beck no subgrupo ESd

(p=0,003, r= -0,51*)

94000,00

95000,00

96000,00

97000,00

98000,00

99000,00

100000,00

101000,00

102000,00

103000,00

104000,00

0 10 20 30 40

Vo

l co

rpo

ca

loso

cm

3

BDI

ESL

2500,00

2600,00

2700,00

2800,00

2900,00

3000,00

3100,00

3200,00

3300,00

3400,00

3500,00

0 10 20 30 40 50

Vo

l H

ipo

cam

po

cm

3

BDI

ESd

62

Gráfico 22: Estudo de correlação entre o volume hipocampal e índice de depressão de Beck no subgrupo ESL

(p=0,08, r= -0,13)

Correlação BDI x Volume da Amídala

Gráfico 23: Estudo de correlação entre o volume da amídala e índice de depressão de Beck no subgrupo ESd

(p=0,05, r= -0,12)

2850,00

2900,00

2950,00

3000,00

3050,00

3100,00

3150,00

3200,00

3250,00

3300,00

0 10 20 30 40

Vo

l H

ipo

cam

po

cm

3

BDI

ESL

0

500

1000

1500

2000

2500

0 10 20 30 40 50

Vo

l a

mid

ala

c

m3

BDI

ESd

63

Gráfico 24: Estudo de correlação entre o volume da amídala e índice de depressão de Beck no subgrupo ESL

(p=0,05, r= -0,12)

Ansiedade apresentou correlação significativa com o volume cerebral em ESd

(r = -0,30, p = 0,02) e o volume do corpo caloso e em ambos ESd e ESL (r = -0,35, p

= 0,02 e r = -0,26, p = 0,04, a posteriori).

Ansiedade apresentou correlação significativa com o volume do hipocampo

em ESd (r = -0,38, p = 0,03) e com o volume de amígdala em ambos ESd (r = -0,29,

p = 0,04) e ESL (r = -0,28, p = 0,04).

0,00

500,00

1000,00

1500,00

2000,00

2500,00

0 10 20 30 40

Vo

l a

mid

ala

cm

3

BDI

ESL

64

Correlação BAI x Volume Cerebral

Gráfico 25: Estudo de correlação entre o volume cerebral e índice de ansiedade de Beck no subgrupo ESd

(p=0,02, r= -0,30*)

Gráfico 26: Estudo de correlação entre o volume cerebral e índice de ansiedade de Beck no subgrupo ESL

(p=0,06, r= -0,16)

8000000

8200000

8400000

8600000

8800000

9000000

9200000

9400000

0 10 20 30 40 50 60 70

Vo

lum

e ce

reb

ral

cm

3

BAI

ESd

8000000

8200000

8400000

8600000

8800000

9000000

9200000

9400000

0 10 20 30 40 50 60

Vo

l cer

ebra

l c

m3

BAI

ESL

65

Correlação BAI x Volume do Corpo Caloso

Gráfico 27: Estudo de correlação entre o volume do corpo caloso e índice de ansiedade de Beck no subgrupo

ESd (p=0,02, r= -0,35*)

Gráfico 28: Estudo de correlação entre o volume do corpo caloso e índice de ansiedade de Beck no subgrupo

ESL (p=0,04, r= -0,26*)

87000

88000

89000

90000

91000

92000

93000

94000

95000

96000

97000

0 20 40 60 80

Vo

l d

o c

orp

o c

alo

so c

m3

BAI

ESd

8000000

8200000

8400000

8600000

8800000

9000000

9200000

9400000

0 10 20 30 40 50 60 70

Vo

l d

o c

orp

o c

alo

so cm

3

BAI

ESL

66

Correlação BAI x Volume do Hipocampo

Gráfico 29: Estudo de correlação entre o volume hipocampal e índice de ansiedade de Beck no subgrupo ESd

(p=0,03, r= -0,38*)

Gráfico 30: Estudo de correlação entre o volume hipocampal e índice de ansiedade de Beck no subgrupo ESL

(p=0,11, r= -0,09)

2850,00

2900,00

2950,00

3000,00

3050,00

3100,00

3150,00

3200,00

3250,00

3300,00

0 20 40 60 80

Vo

l h

ipo

cam

po

cm

3

BAI

ESd

2750,00

2800,00

2850,00

2900,00

2950,00

3000,00

3050,00

3100,00

3150,00

3200,00

0 20 40 60 80

Vo

l h

ipo

cam

pa

l

cm

3

BAI

ESL

67

Correlação BAI x Volume da Amídala

Gráfico 31: Estudo de correlação entre o volume da amidala e índice de ansiedade de Beck no subgrupo ESd

(p=0,04, r= -0,29*)

Gráfico 31: Estudo de correlação entre o volume da amidala e índice de ansiedade de Beck no subgrupo ESL

(p=0,04, r= -0,28*)

1500

2000

2500

0 10 20 30 40 50 60

Vo

l a

mid

ala

c

m3

BAI

ESd

1500,00

2000,00

2500,00

0 10 20 30 40 50 60 70

Vo

l d

a a

mid

ala

c

m3

BAI

ESL

68

Pontuação do MoCA apresentou correlação significativa com o volume do

corpo caloso em ESd (r = 0,57, p = 0,002) e ESl (r = 0,29, p = 0,04). Não foi

observada correlação entre os escores do MoCA e o volume cerebral.

Pontuação do MoCA apresentou correlação significativa com o volume do

hipocampo em ESd (r = 0,44, p = 0,03) e ESl (r = 0,32, p = 0,04) e com volume da

amígdala em ESd (r = 0,36, p = 0,04) e ESl (r = 0,35, p = 0,03 ).

Correlação MoCA x Volume Cerebral

Gráfico 32: Estudo de correlação entre o volume cerebral e MoCA no subgrupo ESd (p=0,13, r= 0,18)

8000000

8200000

8400000

8600000

8800000

9000000

9200000

9400000

0 5 10 15 20 25 30

Vo

l cer

ebra

l cm

3

MoCA

ESd

69

Gráfico 33: Estudo de correlação entre o volume cerebral e MoCA no subgrupo ESL (p=0,09, r= 0,21)

Correlação MoCA x Volume do Corpo Caloso

Gráfico 34: Estudo de correlação entre o volume do corpo caloso e MoCA no subgrupo ESd (p=0,002, r= 0,57*)

8300000

8400000

8500000

8600000

8700000

8800000

8900000

9000000

9100000

9200000

0 5 10 15 20 25 30 35

Vo

l cer

ebra

l cm

3

MoCA

ESL

2600,00

2700,00

2800,00

2900,00

3000,00

3100,00

3200,00

3300,00

0 5 10 15 20 25 30 35

Vo

l co

rpo

ca

loso

cm

3

MoCA

ESd

70

Gráfico 35: Estudo de correlação entre o volume do corpo caloso e MoCA no subgrupo ESL (p=0,04, r= 0,29*)

Correlação MoCA x Volume da Amídala

Gráfico 36: Estudo de correlação entre o volume da amidala e MoCA no subgrupo ESd (p=0,04, r= 0,36*)

2700,00

2800,00

2900,00

3000,00

3100,00

3200,00

3300,00

0 5 10 15 20 25 30 35

Vo

l d

o c

orp

o c

alo

so cm

3

MoCA

ESL

1400,00

1500,00

1600,00

1700,00

1800,00

1900,00

2000,00

2100,00

2200,00

2300,00

0 5 10 15 20 25 30 35

Vo

l d

a A

mid

ala

cm

3

MoCA

ESd

71

Gráfico 37: Estudo de correlação entre o volume da amidala e MoCA no subgrupo ESL (p=0,03, r= 0,35*)

Correlação MoCA x Volume do Hipocampo

Gráfico 38: Estudo de correlação entre o volume do hipocampo e MoCA no subgrupo ESd (p=0,03, r= 0,44*)

1400,00

1500,00

1600,00

1700,00

1800,00

1900,00

2000,00

2100,00

2200,00

2300,00

0 5 10 15 20 25 30 35

Vo

l d

a a

mid

ala

c

m3

MoCA

ESL

2600,00

2700,00

2800,00

2900,00

3000,00

3100,00

3200,00

3300,00

0 5 10 15 20 25 30 35

Vo

l d

o h

ipo

cam

po

cm

3

MoCA

ESd

72

Gráfico 39: Estudo de correlação entre o volume do hipocampo e MoCA no subgrupo ESL (p=0,04, r= 0,32*)

Não houve correlação entre a atividade da doença e do volume cerebral (r = -

0,05, p = 0,14) ou volume do corpo caloso (r = -0,06, p = 0,14). Não foi encontrada

associação entre o comprometimento orgânico e o volume cerebral (r = -0,13, p =

0,08) ou o volume do corpo caloso (r = -0,09, p = 0,10).

Não houve correlação entre a atividade da doença e volume do hipocampo (r

= -0,06 p = 0,16) ou volume de amígdala (r = -0,09, p = 0,19). Não foi encontrada

associação entre disfunção orgânica e volume do hipocampo (r = -0,05 p = 0,11) ou

volume da amígdala (r = -0,04, p = 0,12).

Uso de Corticóide

O uso de corticóide foi avaliado no momento da realização da RM e dos

testes psiquiátricos, apenas 9 dos 44 pacientes (20,4 %) com ES estavam em uso

de corticóide no momento do estudo. A dosagem usada para todos foi considerarada

baixa ( média 6,3 mg/dia +/- 1,1 mg/dia). Dos 9 pacientes 7 estavam em uso de 5

2700,00

2800,00

2900,00

3000,00

3100,00

3200,00

3300,00

0 5 10 15 20 25 30 35

Vo

l d

o h

ipo

cam

po

c

m3

MoCA

ESL

73

mg/dia e 2 estavam em uso de 10 mg/dia. A dose cumulativa de corticóide

aproximada situou-se em torno de 9,3 gramas (DP +/- 1,6 gramas), com uso mínimo

de 3,6 gramas e máximo de 13,8 gramas, e o tempo de uso médio de corticóide foi

de 16,3 meses (DP +/- 1,8 meses), com um uso mínimo de 7 meses e máximo de 31

meses.

Não houve correlação entre dose cumulativa de corticóide e do volume

cerebral (r = -0,05, p = 0,16) ou volume do corpo caloso (r = -0,08, p = 0,10).

Não houve correlação entre dose cumulativa de corticóide e volume do

hipocampo (r = -0,07, p = 0,14) ou volume de amígdala (r = -0,08, p = 0,18). Não foi

encontrada associação entre disfunção orgânica e volume do hipocampo (r = -0,05,

p = 0,11) ou volume da amígdala (r = -0,06, p = 0,12).

Não foi observada correlação significativa entre dose cumulativa de corticóide

e o número de lesões na substância branca nos pacientes com ES (r = 0,18, p =

0,06).

74

Discussão

Nos últimos anos, diversos artigos tem discutido a prevalência das alterações

neurológicas e psiquiátricas em pacientes com esclerose sistêmica (59). A

frequência das alterações descritas tem variado amplamente, de acordo com

casuísticas e distribuição geográfica. Alterações neuropsiquiátricas em pacientes

com ES tem sido descrita entre 1% e 40% dos pacientes. Anteriormente

considerada um evento raro, vem ganhando importância a medida que progredimos

nos estudos de imagem, e adquirimos um melhor entendimento da fisiopatogenia da

doença (59).

No nosso estudo observamos alterações neurológicas em cerca de 65% dos

pacientes com ES. Os achados mais frequentes foram cefaléia (24,4%) e alterações

subjetivas e autoreferidas de memória (60,9%). Foram observadas ainda alterações

no sistema nervoso periférico, mais marcadamente parestesias em cerca de 63%

destes pacientes. Estes dados apresentam-se em sintonia com diversos trabalhos

publicados recentemente, referindo números semelhantes (82, 83, 84, 86).

Hoje o SNC tem sido considerado por alguns autores como um alvo primário

na ES (50, 51, 87, 88), entretanto os mecanismos que promovem danos cerebrais

ainda permanecem incertos. O aumento da permeabilidade endotelial associado a

um infiltrado inflamatório perivascular leva a um processo de aterosclerose, que

podem se exacerbar quando associados a eventos tromboembólicos (60).

Alterações inflamatórias e humorais do microambiente neuronal também podem

estar envolvidas em parte desse dano (43, 45).

Estudos de necropsia de pacientes com ES observaram alterações focais da

arquitetura neuronal e axonal, áreas de gliose difusas e casos com vasculite em

atividade, muitas vezes coincidentes com áreas de alteração de sinal na RM (104).

Observou-se diferença de comportamento no tocante as alterações

estruturais cerebrais entre os dois subgrupos de pacientes com esclerose sistêmica

(difusa e limitada), talvez explicada pela variabilidade de expressões fenotípicas da

75

autoimunidade envolvida (94, 95). A forma difusa que usualmente está mais ligada a

alterações viscerais, apresentou componentes de atrofias dos hipocampos, amidalas

significativamente maiores, que a forma limitada.

Estudos recentes usando Ressonância Magnética tem demonstrado alta

prevalência de hiperintesidades em áreas de interface de substância branca (61), e

estudos com SPECT áreas de hipoperfusão focal cerebral em mais de 50% de

pacientes assintomáticos com ES (62). No nosso estudo observamos lesões

hiperintensas de substância branca em cerca de 75,6% dos pacientes com ES,

significativamente maior que no grupo controle 39%. Sabemos que essas lesões

podem estar relacionadas a diversos fatores, entre eles idade, alargamento do

espaço perivascular, áreas de gliose, traumas antigos, mas também e mais

frequentemente a microangiopatia.

Infiltrados inflamatórios perivasculares e apoptose endotelial com redução da

angiogênese são observados nos estágios iniciais da ES, enquanto, os estágios

terminais são caracterizados por excessivo acúmulo de proteínas na matriz

extracelular da pele e de órgãos internos. A despeito da angiogênese insuficiente,

um fator de crescimento endotelial vascular, encontra-se aumentado, porém sua

expressão prolongada pode ter efeito paradoxal, determinando formação de vasos

irregulares semelhantes aos observados na ES (96).

No Fenômeno de Raynaud secundário à ES, alterações micro e

macrovasculares características associam-se ao vaso espasmo arterial, podendo

induzir a dano tecidual irreversível, como ulcerações, reabsorção da polpa e falange

distal, cicatrizes e necrose das extremidades. Essas alterações vasculares são

caracterizadas principalmente por proliferação mio-intimal, por exuberante atividade

dos fibroblastos e marcada disfunção endotelial, presentes nas pequenas artérias e

microcirculação, mesmo nos estágios iniciais da doença (101).

Usualmente o acometimento vascular na ES tem sido descrito como

eminentemente microvascular, associado a um desequilíbrio dinâmico entre os

mecanismos de vasoconstrição e vasodilatação. A despeito do Fenomeno de

Raynaud ser a manifestação microvascular mais usual encontrada nos pacientes

com ES, estudos mais atuais tem evidenciado crescente acometimento

macrovascular nos pacientes com ES. A detecção do acometimento macrovascular

76

é ponto de fundamental importância na ES, pois está frequentemente associada à

grande morbimortalidade na evolução da doença (101).

Uma redução acentuada da complacência arterial nos pacientes com ES está

relacionada à elasticidade do vaso, podendo ser derivada das alterações do tecido

conjuntivo e inflamatório, refletindo no aumento do risco cardiovascular (102).

Alguns estudos tem observado aumento de doença coronariana quando

comparados aos grupos controles em pacientes com Fenômeno de Raynaud.

Olmedo et al. concluíram que, em pacientes com aterosclerose de alta

morbimortalidade, a presença de Fenômeno de Raynaud aumenta o risco de doença

coronariana em até cinco vezes. E neste grupo a presença de ES foi mais frequente

que o esperado, sugerindo algum grau de interrelação entre ES e aterosclerose

(100).

Nossos estudos de correlação sugerem uma associação mais forte

entre o número de lesões de substância branca e a atrofia do corpo caloso (estrutura

de distribuição de fibras de substância branca com rica vascularização), dado este

que nos permite indagar uma possível causa única para ambos os fenômenos.

Não houve correlação entre atrofia do corpo caloso e dose cumulativa de

corticoide, assim como descrito anteriormente por outros autores no LES (63), bem

como não observamos correlação com tempo de doença. Correlação com o número

de lesões hiperintensas de substância branca foi significativo, permitindo extrapolar

uma possível origem única, possivelmente de origem microvascular.

Um dos achados mais replicados na literatura em neuroimagem dos

transtornos afetivos é a frequência aumentada de pequenas lesões difusas em

substância branca nos pacientes em relação aos controles. Essas lesões de

substância branca foram consistentemente encontradas em pacientes com distúrbios

unipolares e bipolares. Ainda não está estabelecido se essas lesões poderiam

representar processos degenerativos da doença afetiva ou se estariam relacionadas

com o uso crônico de medicações. Essas lesões vasculares poderiam

eventualmente interromper circuitos neuronais responsáveis pela regulação do

humor e seriam causas de depressão secundária em populações específicas (97).

77

O hipocampo e a amídala fazem parte do sistema límbico profundo, sendo um

centro de integração neuronal importante, e atuando como um centro regulação

neuro-endócrina. A atrofia do hipocampo e amídala pode estar envolvida na

patogênese dos fenômenos depressivos e de ansiedade (98, 99).

Este é o primeiro estudo a fazer uma analise volumétrica de pacientes com

ES. Observamos redução significativa do volume cerebral quando comparados a

controles sadios, principalmente na ESd. Não observamos diferença entre a ESL e

controles. Resultados similares foram observados no hipocampo e amigdala. Apenas

o volume do corpo caloso dos pacientes com a forma ESL apresenta redução

significativa em relação aos controles pareados, tendo essa estrutura em especial se

comportado de forma mais parecida com o grupo de ESd.

Observamos uma associação fraca mas significativa entre as alterações

neuropsiquiátricas estudadas (depressão, ansiedade e alterações cognitivas), com a

redução dos volumes do hipocampo, amídala, e corpo caloso no subgrupo ESd, mas

apenas com o corpo caloso no subgrupo ESL, reforçando as possíveis diferenças de

expressão fenotípica e clínica entre ambos os grupos de ES.

Assim como anteriormente descrito em pacientes no LES (48, 63), houve

associação entre a gravidade das alterações psiquiátricas e alterações estruturais

cerebrais acessadas pela volumetria mais notadamente do hipocampo, amigdalas e

corpo caloso.

Em muitos pacientes descritos na literatura a Esclerose Localizada precede

os sintomas neurológicos por muitos anos, sendo que em cerca de um terço deles

os sintomas dermatológicos e neurológicos são separados por menos de 1 ano. Em

16% dos casos o acometimento neurológico precede a manifestação dermatológica,

isso porque algumas lesões cutâneas inicialmente são indetectáveis. Esses

pacientes apresentam achados de neuroimagem típicos de esclerodermia linear

(atrofia focal, calcificações, lesões com hipersinal em T2), desenvolvendo anos após

lesões cutâneas de esclerodermia (103). Essa observação que o cérebro pode ser

acometido antes das lesões cutâneas, sugere o que processo não necessariamente

inicia-se na pele, e do seu componente de envolvimento sistêmico.

78

O nexo de causalidade entre as alterações estruturais cerebrais e alterações

neuropsiquiátricas ainda permanece obscuro. Entretanto alterações da

microvasculatura cerebral associadas a alterações inflamatórias locais podem

explicar e aparentemente tem papel importante na gênese das alterações estruturais

cerebrais (60).

O seguimento desses pacientes deve ser realizado, baseado na evidência

que as alterações neurológicas funcionais e estruturais podem se desenvolver

durante qualquer período do curso da doença, e podem estar muito mais presentes

do que hoje julgamos.

79

CONCLUSÕES

• Observou-se redução significativa dos volumes cerebral, corpo

caloso, hipocampos e amidalas nos pacientes com ES difusa em

relação ao grupo controle.

• Há redução significativa dos volumes do corpo caloso, mas não

dos hipocampos e amidalas nos pacientes com ES limitada em

relação ao grupo controle.

• A atrofia cerebral, corpo caloso e estruturas profundas

(hipocampo e amigdalas) é mais frequente na ES difusa que

em controles ou na forma ES limitada.

• A atrofia não está associada a vigência da manifestação de

atividade da doença. O uso de corticosteróides não está

associado à atrofia de substância branca ou estruturas

profundas.

• A presença e o grau de atrofia do corpo caloso, do

hipocampo e amigdala estão associados a presença e a

gravidade dos distúrbios cognitivos.

80

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