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Seminário InternacionalPesquisa em Vacina Anti-HIV
Questões Éticas e RegulatóriasBrasília, 4 de outubro de 2006
Experiências BrasileirasO Centro de Vacinas
anti-HIV de Minas Gerais/UFMG
Dirceu B. GrecoProfessor Titular, Faculdade de Medicina
PREVENÇÃO
ESTRATÉGIAS PARA O CONTROLE DA INFECÇÃO PELO HIV
TRATAMENTO
IMUNIZAÇÃO
CENSURADO
ESTRATÉGIAS PARA O CONTROLE DA INFECÇÃO PELO
HIVTRATAMENTO IMUNIZAÇÃOPREVENÇÃO
Impacto da política de distribuição de medicamentos anti-retrovirais do Ministério da
Saúde (1994 - 2002)
Redução da mortalidade 40 - 70%
Redução da morbidade 60 - 80%
Diminuição de novos casos de AIDS 58.000
Diminuição de mortes relacionadas à AIDS 90.000
Sete vezes menos internações:
358.000 internações evitadas entre 1997 e 2001
Aumento da sobrevida após o diagnóstico de AIDS
12x (5 58 meses)
Economia estimada U$ 2,2 bilhões
(Cuidados ambulatoriais e hospitalares)
Brasil
06/06 e2006Report on the global AIDS epidemicFig 2.4
Brasil
ESTRATÉGIAS PARA O CONTROLE DA INFECÇÃO PELO
HIVTRATAMENTO IMUNIZAÇÃOPREVENÇÃO
Por que desenvolver vacina anti-HIV?
Vacinas são eficazes no controle de doenças
infecciosas
Possível erradicação do agente infeccioso
Tratamento atual não cura, caro, complexo
Prevenção não tem sido capaz de
interromper a disseminação do HIV
PREVENÇÃO, TRATAMENTO E IMUNIZAÇÃO
Como conciliar?
Custos
Sustentabilidade
O DESENVOLVIMENTO DE VACINAS
PesquisaBásica
Avaliação pré-clínica
Ensaios Clínicos
Fase I/II Fase IIISegurança, Eficácia Imunogeni-cidade
Estratégias de
vacinação
Efetividade
UNAIDS
Vacinas anti-HIV no Brasil
HISTÓRICO 1Participação do Brasil em testes internacionais
com vacinas candidatas anti-HIV
Julho e dezembro de 1991- Duas missões do Programa Mundial de AIDS (GPA) da OMS para discutir a viabilidade da participação do Brasil no desenvolvimento de vacinas anti-HIV.
O GPA/OMS selecionou Brasil, Ruanda, Tailândia e Uganda, entre 14 países em desenvolvimento para possíveis testes com vacinas anti-HIV.
Discussões foram interrompidas após mal entendido com o Ministro da Saúde;
HISTÓRICO 2Participação do Brasil em testes internacionais
com vacinas candidatas anti-HIV
Contato com a OMS só foram retomados em fevereiro de 1992, após a posse do novo Ministro da Saúde.
Em seguida, a Comissão Nacional de DST/aids, consultando representantes da comunidade científica brasileira, elaborou um documento de intenções o qual foi formalmente aprovado pelo Ministro da Saúde em março de 1992, com o propósito de estabelecer um Plano Brasileiro de Vacinas anti-HIV.
HISTÓRICO 3Participação do Brasil em testes internacionais
com vacinas candidatas anti-HIV
Julho 1992, foi criado o Comitê Nacional de Vacinas anti-HIV, ligado à CNDST/aids. Em reunião com o GPA/OMS foram discutidos os dados das 16 vacinas em avaliação (ou já avaliadas) em Fase I/II em países industrializados.
Acordou-se sobre a necessidade de estabelecer centros para avaliação de vacinas candidatas preventivas e, eventualmente, terapêuticas e perinatais.
Nestes locais, cientistas brasileiros, colaboradores internacionais, OMS e fabricantes de vacinas poderiam trabalhar em conjunto para pesquisas de vacinas anti-HIV, e os dados ali coletados teriam qualidade adequada às exigências para o registro de qualquer vacina que se mostrasse eficaz.
HISTÓRICO 4Participação do Brasil em testes internacionais
com vacinas candidatas anti-HIV
Decidiu-se pelo desenvolvimento de um Plano Nacional de Vacinas anti-HIV, que foi aprovado pelo Ministério da Saúde em agosto de 1992.
Ficou definido que a CNDST/Aids estabeleceria os critérios para o desenvolvimento e implementação de um ou mais Centros para participar no esforço internacional para o desenvolvimento de vacinas anti-HIV, com apoio logístico e financeiro da OMS.
Edital estabeleceu normas para que instituições brasileiras se candidatassem para o estabelecimento de três Centros de Vacinas anti-HIV no Brasil, com padrões éticos e técnicos internacionalmente aceitos.
Plano Brasileiro de Vacinas anti-HIV
Ministério da Saúde Coordenação Nacional de DST/AIDS Comitê Nacional de Vacinas anti-HIV
identificação de prioridades para pesquisas; avaliação de propostas de pesquisa; adequação de infra-estrutura, incluindo treinamento; e garantia do cumprimento dos requisitos éticos internacionais. Estudos Virológicos e Imunológicos . HIV: Isolamento e caracterização . CTL . Anticorpos neutralizantes
Estudos Clínicos e Epidemiológicos . Estabelecimento de coortes (soropositivos, soronegativos, perinatal) . Incidência do HIV . Estudo de fatores de risco . Ensaios Fase I/II . Ensaios Fase III (eficácia) . Acompanhamento a longo prazo dos voluntários.
Estudos Sócio-Comportamentais . Estudos de vulnerabilidade . Medidas de prevenção não vacinal . Dinâmica social da epidemia
Desenvolvimento e Produção de Insumos e Vacinas . Disponibilização dos produtos . Propriedade intelectual . Transferência de tecnologia
Atividades relacionadas com ensaios clínicos de vacinas anti-HIV no Brasil - 1
1992-2003:Estabelecimento da rede nacional de isolamento e caracterização de
cepas de HIV, coordenada pela Fundação Oswaldo Cruz, Salvador, envolvendo laboratórios em Minas Gerais, Rio de Janeiro e São Paulo;
Estabelecimento pelo Ministério da Saúde de três centros nacionais de vacina anti-HIV (B. Horizonte, Rio de Janeiro e S. Paulo); e pelos NIH dos EUA (HVTN - RJ e SP);
Ensaios de fase I/II com vacina candidata anti-HIV 1995-1996 – Primeiro ensaio clínico em Belo Horizonte (UFMG) e
Rio de Janeiro (Fiocruz) com peptídeo sintético semelhante à coroa da alça v3 da gp120. Estudo duplo-cego, controlado por placebo, com 30 voluntários HIV negativos, com baixo risco.
2002-2006: Ensaios fase II (UFRJ e CRT-SP) com vacinas preventivas; Ensaio fase I (“terapêutica”) na UFPernambuco
Atividades relacionadas com vacinas anti-HIV no Brasil - 2
Coortes (1994-2006):o Estabelecimento e acompanhamento de coortes de
homossexuais e bissexuais masculinos, não infectados para avaliar incidência da infecção pelo HIV, para estudos sócio-comportamentais e discussão de possível participação em futuros ensaios com outras vacinas candidatas anti-HIV.
o Três coortes foram estabelecidas pelo MS/OMS a partir de 1994, (Projeto Horizonte em Belo Horizonte, Projeto Rio no Rio de Janeiro e Projeto Bela Vista em São Paulo). Mais de 2.000 voluntários foram recrutados.
Ensaio Fase I com microbicida(aroeira)
Centro de Pesquisa Clínica do HC-UFMG(Rede nacional de pesquisa clínica em hospitais de Ensino (MS/MCT/FINEP)
EXPERIÊNCIA DO CENTRO DE VACINAS ANTI-HIV DE MINAS GERAIS/UFMG
o Projeto Horizonte (1994-2004)
o Ensaio Fase I/II com vacina de peptídeo sintético similar à alça V3 (UBI – 1994-1995) – Preventiva
o Proposta de Ensaio Fase I com vacina baseada na estimulação de produção de anticorpos anti-beta2
microglobulina (Preventis 2003-2004)–“Terapêutica”
CANCELADA
CENTRO DE VACINAS ANTI-HIVDE MINAS GERAIS
3
PROJETO HORIZONTE
1994-2006
o Selecionados: 1.102
o Não completaram o recrutamento: 83
o HIV+ na entrada : 96
o Em acompanhamento: 525
o Soroconvertores (até setembro 2006): 48
o Técnicas principais de recrutamento:
Amigos (snow ball): 72%
Releases: 10,4%07/06
Mais de 60% de perda de acompanhamento ocorreaté o 3º retorno
Sexo entre homensSe você é homem, faz sexo com
Outros homens tem mais de 18 anosE quer saber mais sobre sexo, prazer e prevenção
Venha conhecer o Projeto Horizonte. Todos os exames e consultas são gratuitas e o
Sigilo é total
381 homossexuais/bissexuais HIV negativosFórum de discussão mensal das questões mais relevantes
Resultados• Participaria de ensaio: 46,7% na entrada do estudo e 51,6%
na segunda entrevista (dois anos depois)• Motivos: 59% humanitários; 24% prevenir da infecção
• Não participaria: 21% na entrada e 28% na 2a. • Motivos: medo de se infectar e da discriminação 40% e sem
informações suficientes 23,8%.
• Indecisos: 28%• Motivo: necessito mais informações 57% e 33% medo de efeitos
colaterais, 16% medo de se infectar
Participação em ensaios clínicos de vacinas anti-HIV: avaliação da motivação em coorte de HSH em BH
Greco M et al; II Fórum HIV/Aids/DST América Latina/ Cuba 2003.
Projeto Horizonte: avaliação da motivação para participar de ensaios de vacinas anti-HIV
Resultados:Informações necessárias para tomada de decisão:
• “estado da arte” • efeitos colaterais• saúde dos voluntários que já participaram, países
onde estão sendo realizados os testes • como se testará eficácia (deixar usar preservativo) • acesso aos cuidados de saúde• ressarcimento de possíveis danos à saúde• diferença entre voluntário e cobaia
Ensaio Fase I/II no Brasil -Primeira experiência - 1995
Dezembro 1992, a United Biomedical Inc.(EUA) propôs ensaio fase I/II com vacina já testada nos EUA. Após diversas modificações, foi aprovado (Novembro 1994) pelo Comitê Nacional de Vacinas anti-HIV do MS.
As razões para a repetição de fase I/II no Brasil incluíram as diferentes características genéticas e de resposta imunológica de diferentes populações, além das condições epidemiológicas específicas locais, para validar a segurança e a imunogenicidade da vacina.
Ficou acordado com o fabricante a disponibilização para o Brasil se uma vacina eficaz viesse a ser desenvolvida baseada neste produto.
Ensaio Fase I/II com vacina com peptídeos sintéticos similares à alça V3
A vacina continha peptídeos sintéticos (octâmero), similares à região altamente imunogênica da alça V3 da GP 120 do HIV-1, subtipo B.
1995-1996: 30 voluntários HIV negativos, com baixo risco para a infecção, 15 em Belo Horizonte na UFMG e 15 no Rio de Janeiro na Fiocruz: seis receberam placebo.
A primeira voluntária recebeu a 1ª dose em 8/março/1995. Treze mulheres e 17 homens completaram as três doses, em dois esquemas (100 ou 500 ucg/dose, IM), utilizando alúmen como adjuvante.
Ensaio Fase I/II com vacina de peptídeo sintético similar à alça V3 (UBI – 1994-1995)
OBJETIVOS: • Determinar segurança e imunogenicidade de vacina baseada em peptídeo sintético, octamérico, semelhante a alça V3 do HIV-1 MN;• Determinar a dose ideal entre 3 grupos de voluntários, com 3 doses com esquemas diferentes CONCLUSÕES: A vacina se mostrou segura e houve produção transitória de anticorpos contra antígenos da alça V3 depois de 2 ou 3 doses. ELISA anti-HIV convencional não se mostrou positivo e, pelas próprias características da vacina, não houve resposta celular significativa.
Esta primeira experiência no Brasil teve outras conseqüências positivas: a visibilidade deste ensaio esstimulou discussão intensa e positiva dos aspectos éticos (e.g., recrutamento de voluntários sadios, consentimento livre e esclarecido, disponibilização se a vacina se mostrasse eficaz, manutenção de coorte por tempo prolongado).
Belo Horizonte, 1995
R7V-objetivos.063-c
Estudo randomizado de fase 1 de Vacina do conjugado R7V-toxóide tetânico mais alúmen- 2003-2004
Ensaio aberto com 32 Voluntários virgens de tratamento, 18- 35 anos, com CD4+ >350 por mm3 e CV entre 5.000 e 30.000 de cópias/mmm³l, para avaliar segurança e a imunogenicidade da vacina em 3 doses, IM
Objetivos Primários
- Comparar a segurança e a reatogenicidade do toxóide tetânico mais alúmen e do conjugado R7V- toxóide tetânico mais alúmen
- Avaliar a imunogenicidade do toxóide tetânico mais alúmen e do conjugado R7V- toxóide tetânico mais alúmen para desenvolver IgG específico contra o R7V
CANCELADA
Perspectivas brasileiras
Coordenação nacional e financiamentoColaboração, Infraestrutura e pessoalPesquisa básica, epidemiológica, clínica,
comportamentalAspectos éticosAspectos regulatórios Interação/integração com prevenção e
tratamento
Agradecimentos/Pessoal Envolvido (lista parcial)
o Plano Nacional de Vacinas – Lair Guerra e membros da Comissão Nacional de Vacinas anti-HIV (José Carvalheiro, Euclides Castilho, Bernardo Galvão)
o PNDST/Aids – Lair Guerra, Pedro Chequer, Paulo Teixeira, Raldo Bonifácio, Alexandre Grangeiro, Mariangela Simão, Cristina Possas
o GPA-UNAIDS – José Esparza, Saladin Osmanovo Ensaio Fase I/II: Antonio Carlos Toledo Jr, Unaí Tupinambás,
Mariza Morgado, Frits Sutmoller, Wayne Koffo Coortes: José Carvalheiro, Geruza Figueiredo (SP), Ana Paula
Silva, Carlos Maurício Antunes, Edison Oliveira, Flávia Ribeiro, Júlio Andrade, Maria José Utsch, Mariangela Carneiro Marília Greco (BH)
o Voluntários Projeto Horizonte, ensaio fase I/II com vacinao GAPA-MG
MUITO OBRIGADO!
Belo Horizonte, 2006