segurança dos novos tratamentos para asma grave dr. adalberto sperb rubin pavilhão pereira filho...

Segurança dos Novos Tratamentos para Segurança dos Novos Tratamentos para Asma GraveAsma Grave

Dr. Adalberto Sperb RubinDr. Adalberto Sperb RubinPavilhão Pereira Filho – Santa Casa de Porto AlegrePavilhão Pereira Filho – Santa Casa de Porto Alegre

Mortalidade da Asma – Relação com Mortalidade da Asma – Relação com Gravidade da DoençaGravidade da Doença

14,7

35,3

50

0

20

40

60

LeveLeve ModeradaModerada GraveGrave

Mortalidade da Asma (% pacientes)Mortalidade da Asma (% pacientes)

Tough SC, et al. J Asthma 1998;35:657–65Tough SC, et al. J Asthma 1998;35:657–65Tough SC, et al. J Asthma 1998;35:657–65Tough SC, et al. J Asthma 1998;35:657–65

DrogaAprovação para a ADC segundo

as diretrizesGINA e NAEPP

Justificativa de usoMecanismos que

explicam a eficáciaEventos adversos

Omalizumabe

Sim

Papel central na inflamação brônquica.

Liga-se à IgE sérica e produz uma redução maior que 90% nos níveis de IgE disponíveisReduz a expressão de receptores para IgE em mastócitos, basófilos e células dendríticasInibe a produção de IgE

Urticária e reação anafilática em 0,2% dos pacientes tratados.

Inibidores de TNF alfa.

Não

TNF-α no BAL, sangue periférico e mucosa brônquica, em casos de asma grave

TNF-α é associado com HRB, neutrofilia, eosinofilia refratária a corticosteróides, contração e proliferação de músculo liso brônquico, expressão de tenascina na matriz extracelular e ativação de mastócitos e de linfócitos T

Aumento da prevalência de: Infecções, principalmente TBC Tumores Agravamento da insuficiência

cardíaca Doenças desmielinizantes (muito

raro)

Macrolídeos

Não

Chlamydophila pneumoniae é associada com a indução, exacerbação e persistência de asma, de perfil neutrofílico no escarro induzido, resistente a corticosteróides.

Os macrolídeos demonstraram eficácia como:Anti-infecciosos contra ChlamydophilaEfeito antiinflamatório por redução de IL-6, IL-8, IL-5, IL-12 e TNF-α no epitélio brônquico, reduzindo os PMN

Hepatotoxicidade Reações alérgicas

Termoplastia brônquica

Não

Quase toda a resistência da via aérea inferior reside nos brônquios de > de 2mmO musculatura lisa brônquica se contrai mais facilmente, está hipertrófica e hiperplásica e tem um perfil inflamatório de liberação de citocinas que favorecem a inflamação e a remodelação. Contribui significativamente para a obstrução tanto reversível quanto irreversível

A radiofrequência através de uma sonda endobrônquica reduz a massa brônquica de maneira notável, minimizando os efeitos obstrutivos da musculatura lisa e o volume de citocinas que são produzidas

Aumento em curto prazo da morbidade por asma (Hospitalizações, aumento de sintomas e atelectasias segmentares)

Novas Alternativas em ADCNovas Alternativas em ADC

OMALIZUMABEOMALIZUMABE

Mecanismo de Ação do OmalizumabeMecanismo de Ação do Omalizumabe

LiberaçãoLiberaçãode IgEde IgE

PlasmócitoPlasmócito

Linfócito BLinfócito B

transformaçãotransformação

ExacerbaçãoExacerbaçãoda asmada asma

InflamaçãoInflamaçãoalérgica:alérgica:

eosinófiloseosinófilose linfócitose linfócitos

AlérgenosAlérgenos

MastócitosMastócitosBasófilosBasófilos

Mediadores Mediadores alérgicosalérgicos

omalizumabomalizumabee

Reduz os Reduz os receptorereceptores de alta s de alta afinidadeafinidade

Reduz a Reduz a liberaçãoliberação

de mediadoresde mediadores

Reduz as exacerbaçõesReduz as exacerbaçõese os sintomas da asmae os sintomas da asma

Liga- se à IgE Liga- se à IgE livre, livre,

reduzindo a reduzindo a IgEIgE

ligada às ligada às célulascélulas

OMALIZUMABOMALIZUMABEFEITOS ADVERSOSEFEITOS ADVERSOS

1.1. Reações SistêmicasReações Sistêmicas

2. Malignidade2. Malignidade

3. Parasitoses3. Parasitoses

4. Reações Imunológicas (Churg- Strauss)4. Reações Imunológicas (Churg- Strauss)

• Phase I, II, III

• >7500 pacientes

• Adultos e adolescentes

• >5300 pacientes receberam omalizumabe

Buhl. R Eur Respir Rev 2007; 104, 73-77Buhl. R Eur Respir Rev 2007; 104, 73-77

SEGURANÇA E TOLERABILIDADE

• Eventos Adversos

74,8% pacientes omalizumabe versus 75,2% pacientes controle

• Eventos Adversos Sérios

4,2% pacientes omalizumabe versus 3,8% pacientes controle


SEGURANÇA E TOLERABILIDADESEGURANÇA E TOLERABILIDADE

• Nasofaringite, IVAS, cefaléia, e sinusite foram os eventos mais frequentes

• Grau de gravidade: Moderados a leve e de curta duração

• Descontinuação devido a AEs foi pequeno 2% omalizumabe X 1% controle

• Pós lançamento: ~ 40.000 pacientes foram semelhantes aos dados dos clinical trials


Hipersensibilidade• Nenhum paciente desenvolveu anticorpos anti-

omalizumabe

• Urticária: reação alérgica mais comum Similar nos dois grupos 1,1% X 1,2%

Hipersensilbilidade sistêmica grave foi de 0,1% em ambos os grupos

• Nenhum grupo desenvolveu imunocomplexo nos trials


HipersensibilidadeHipersensibilidade

• Junho 2003 a Dezembro de 2006 ~ 57 300 pacientes

anafilaxia com omalizumabe 0,2% (EUA)

Como precaução pacientes devem ser avaliados e observados após administração


2.342 asma severa 2.342 asma severa >> 12 anos em estudos Omalizumab X Placebo 12 anos em estudos Omalizumab X Placebo2.004 asma severa 2.004 asma severa >> 12 anos em estudos de Omalizumab em terapia convencional 12 anos em estudos de Omalizumab em terapia convencional6.130 todas indicações , qualquer idade , estudos clínicos6.130 todas indicações , qualquer idade , estudos clínicos

8.672 casos em estudos clínicos8.672 casos em estudos clínicos

Sem relação com surgimento de neoplasiasSem relação com surgimento de neoplasias aumento do risco de infecções parasitáriasaumento do risco de infecções parasitárias trombocitopeniatrombocitopenia

Efeitos Adversos SeverosEfeitos Adversos Severos (4,2 %) semelhantes ao grupo placebo (3,8%) (4,2 %) semelhantes ao grupo placebo (3,8%)

Sem diferença quanto a severidade e resposta ao tratamento Sem diferença quanto a severidade e resposta ao tratamento

ANAFILAXIAANAFILAXIA

Pode ocorrer após segunda, terceira ou mais dosesPode ocorrer após segunda, terceira ou mais doses

Recorrência em 78 % dos casos com nova administração Recorrência em 78 % dos casos com nova administração

Responde bem a adrenalina, broncodilatadores e anti-histamínicosResponde bem a adrenalina, broncodilatadores e anti-histamínicos

158 pacientes Bélgica158 pacientes Bélgica - avaliação na 16 e 52 semana - avaliação na 16 e 52 semana

12 (7,5%) apresentaram SAs associados ao omalizumab12 (7,5%) apresentaram SAs associados ao omalizumab

280 pacientes280 pacientes entre 2007 e 2007 – Alemanha entre 2007 e 2007 – Alemanha

1.1. Reações Sistêmicas 0,2 %Reações Sistêmicas 0,2 %

2. Malignidade 0,5% - 0,2%2. Malignidade 0,5% - 0,2%

3. Parasitoses Cruz e cols3. Parasitoses Cruz e cols

4. Reações Imunológicas (Churg- Strauss) Sem evidencias4. Reações Imunológicas (Churg- Strauss) Sem evidencias

Tempo / reação 1- 3 dose Tempo / reação 1- 3 dose > > 4 dose total 4 dose total

SUMÁRIO DAS RECOMENDAÇÕESSUMÁRIO DAS RECOMENDAÇÕES

1.1. Obter consentimento e orientar sobre os riscosObter consentimento e orientar sobre os riscos

2.2. Orientar paciente sobre sinais e sintomas de anafilaxiaOrientar paciente sobre sinais e sintomas de anafilaxia

3.3. Educar paciente sobre uso de adrenalina injetávelEducar paciente sobre uso de adrenalina injetável

4.4. Avaliar o paciente antes de cada administraçãoAvaliar o paciente antes de cada administração

5.5. Observar o paciente 2 horas após as 3 primeiras administraçõesObservar o paciente 2 horas após as 3 primeiras administrações e por 30 minutos após administrações subsequentes. e por 30 minutos após administrações subsequentes.

Safety of omalizumab therapy in children with allergic asthmaH. Milgrom, A. Fowler-Taylor, C. Fernandez-Vidaurre, S. Jayawardene (Denver, East Hanover, United States Of America)

Omalizumab ( 624 ) Placebo ( 303 )Omalizumab ( 624 ) Placebo ( 303 ) 6 até 12 anos 6 até 12 anos

SaeSae 3,4 % 6,6 % 3,4 % 6,6 %

AnafilaxiaAnafilaxia 1 caso 1 caso 1 caso 1 caso

Segurança e eficácia em crianças com asma não controladaSegurança e eficácia em crianças com asma não controlada

5.000 xolair X 2.500 placebo5.000 xolair X 2.500 placebo

Asmáticos moderado/severo persistentes Asmáticos moderado/severo persistentes >> 12 anos 12 anos

From Medscape Medical News > Alerts, Approvals and Safety Changes > Medscape Alerts Omalizumab May Be Linked to Cardiovascular Adverse Events

July 16, 2009 — Results of an interim safety analysis of a clinical trial evaluating omalizumab (Xolair, Genentech/Novartis) in patients with moderate to severe asthma suggest that use of the drug may be associated with a disproportionate Increase in the incidence of certain cardiovascular adverse events compared with control subjects, the US Food and Drug Administration (FDA) announced today.

The FDA is not recommending changes to safety labeling for for Xolair, and clinicians do not need to take their patients off the drug

Early Communication about an Ongoing Safety Review of Early Communication about an Ongoing Safety Review of Omalizumab (marketed as Xolair)Omalizumab (marketed as Xolair)

Protocolo CIGE025Protocolo CIGE025

183183 ADC entre 12 e 75 anosADC entre 12 e 75 anos

82 Omalizumab X 41 Controle82 Omalizumab X 41 Controle

Inclusão finalizada em 30 de setembro/09 Inclusão finalizada em 30 de setembro/09

TERMOPLASTIA BRÔNQUICATERMOPLASTIA BRÔNQUICA

NÃO TRATADO:

Musculatura Lisa Presente

TRATADO:

Musculatura Lisa ausente

Musculatura Lisa de Vias Aéreas após 12 semanas Musculatura Lisa de Vias Aéreas após 12 semanas de tratamento em cachorrosde tratamento em cachorros

ASM

N = 16N = 16

AIR Trial: Resultados de Segurança55 pacientes (161 broncoscopias)

• Efeitos adversos durante a fase de tratamento:– 69% leves, 28% moderados, 3% severos.– Mais comuns: dispnéia, sibilância, tosse, desconforto

respiratório, despertar noturno e expectoração.– Maioria ocorreu até o primeiro dia de tratamento– Resolvidos após 7 dias de sua ocorrência.

• Sem diferenças após na fase pós-tratamento (6 semanas – 12 meses)

Cox et al. NEJM. 2007; 356:1327-1337

BTNo. Hospitalizations

(No. subjects)

ControlNo. Hospitalizations

(No. subjects)

12 meses anteriores 3 (3) 5 (3)

Fase de tratamento 6 (4) 2 (2)

Fase pós-tratamento 3 (3) 3 (2)

Cox et al., NEJM. 2007; 356:1327-1337

AIR Trial: Resultados de Segurança55 pacientes (161 broncoscopias)

Hospitalização por Sintomas Respiratórios

Asma Severa PersistenteAsma Severa Persistente

Fluticasona > 750 mcgFluticasona > 750 mcg

32 pacientes32 pacientes

RISA Trial: Resultados sobre a segurançaRISA Trial: Resultados sobre a segurança

• Efeitos adversos respiratórios – fase tratamento

– 49% leves, 41% moderados, 10% severos– Mais comuns: sibilância, tosse, desconforto

respiratório,dispnéia, tosse produtiva – Maioria em 1 dia após o tratamento – Média de 7 dias de recuperação após o início do evento– Número de internacões maior que no AIR 1 – Sem diferenças em efeitos adversos após a fase de tratamento

(6 semanas – 12 meses)

Niven, J Allergy Clin Immunol. 119(1):S1

TC de Tórax - 5 anosTC de Tórax - 5 anos

N = 15 pacientesN = 15 pacientes

Sem anormalidadesSem anormalidadesSem bronquiectasiasSem bronquiectasias

LONG-TERM SAFETY OF BRONCHIAL THERMOPLASTY: COMPARISON OF MULTIPLE STUDIES

Gerard Cox, MB*, Michel Laviolette, MD and Adalberto S. Rubin, MD

0

20

40

60

80

100

Feasibility AIR RISA

Pre

BD

FEV

1 % P

redi

cted

Baseline 1 year 2 Years 3 Years

0

20

40

60

80

100


Post

BD

FEV

1 % P

redi

cted


VEF 1 PRÉ E PÓS – BDVEF 1 PRÉ E PÓS – BD3 anos de acompanhamento3 anos de acompanhamento

Pré - bd Pós - bd

FVC PRÉ E PÓS –BDFVC PRÉ E PÓS –BD 3 anos de acompanhamento3 anos de acompanhamento

0

20

40

60

80

100

120

Feasibility AIR RISAPo

st B

D F

VC %

Pre

dict

ed


0

20

40

60

80

100

120


Pre

BD

FVC

% P

redi

cted


CVF Pré- bd CVF Pós- bd

Safety and Effectiveness of Bronchial Thermoplasty in the Treatment of Severe Asthma:A Multicenter, Randomized, Double-Blind, Sham-Controlled Clinical Trial

Mario Castro, M.D., M.P.H., Adalberto S. Rubin, M.D., Michel Laviolette, M.D., Jussara Fiterman, M.D., Jose R. Lapa, M.D., Pallav Shah, M.D., Elie Fiss, M.D., Ronald Olivenstein, M.D., Neil C. Thomson, M.D., Robert M. Niven, M.D., Ian D. Pavord, M.D., Michael Simoff, M.D., David R. Duhamel, M.D., Charlene McEvoy, M.D., Richard Barbers, M.D., Nicolaas HT ten Hacken, M.D., Michael Wechsler, M.D., Elliot Israel, M.D., Mark Holmes M.D., Martin J. Philips, M.D., Serpil Erzurum, M.D., William Lunn, M.D., Nizar Jarjour, M.D., Monica Kraft, M.D., Narinder S Shargill, Ph.D., and Gerard Cox, M.B., for the AIR2 Trial Study GroupAIR2 Trial Study Group* * AJRCCMAJRCCM - - 20092009

Termoplastia 190Termoplastia 190

Controle 98Controle 98

PERÍODO DE TRATAMENTOPERÍODO DE TRATAMENTOSegurança imediata : 1 tratamento – 6 semanas após 3 tratamentoSegurança imediata : 1 tratamento – 6 semanas após 3 tratamento ( 12 semanas )( 12 semanas )

PERÍODO PÓS-TRATAMENTOPERÍODO PÓS-TRATAMENTOSegurança tardia : 6 semanas após 3 tratamento até 1 anoSegurança tardia : 6 semanas após 3 tratamento até 1 ano ( 46 semanas )( 46 semanas )

EFEITOS ADVERSOS RESPIRATÓRIOSEFEITOS ADVERSOS RESPIRATÓRIOS

Efeito Adverso

Periodo de Tratamento(~12 semanas)

Periodo Pós-tratamento(~46 semanas)

TB (N=190)%

PLAC (N=98)%

TB (N=187)%

PLAC (N=98)%

Asma 52.1 38.8 * 27.3 * 42.9

Sibilância 15.3 6.1 * 4.3 3.1

Atelectasia 4.7 0 * 0 0

Hemoptise 3.2 0 * 0 0

Infecção TRI 7.9 2.0 * 3.2 6.1

Infecção TRS 20.0 11.2 * 29.9 25.5

Nasofaringite 4.7 7.1 10.7 5.1 *

Irritação na garganta 4.7* 12.2 1.1 3.1

* * pp >95.0%

HOSPITALIZAÇÃO NO HOSPITALIZAÇÃO NO PERÍODO DE TRATAMENTOPERÍODO DE TRATAMENTO

Termoplastia (N=190)Termoplastia (N=190)19 hospitalizações em 16 pacientes19 hospitalizações em 16 pacientes

Placebo (N=98)2 hospitalizações em 2 pacientes

Asma 12 (6.3%) Asma 2 (2.0%)

Atelectasia 3 (1.6%)

Infecção TRI 1 (0.5%)

Hemoptise 1 (0.5%)

Baixo VEF1 1 (0.5%)

Aspiração dente 1 (0.5%)

Internação após o Procedimento Internação após o Procedimento

Hospitalização TB

(N=190)Placebo (N=98)

Eventos / Bronc. (%) 19*/558 (3.4%)

2/292 (0.7%)

*10/19 (53%) no dia do procedimento 13/19 (68%) até um dia após o procedimento

Efeitos Adversos Imediatos Efeitos Adversos Imediatos após Termoplastiaapós Termoplastia

• As reações adversas foram previsíveis e reversíveis. – A maioria ocorreu até o primeiro dia após o

tratamento e foi solucionada em até 7 dias– Reações mais comuns foram típicas de irritação

de vias aéreas ou aumento dos sintomas de asma

– Nenhum acontecimento não previsto

Termoplastia BrônquicaTermoplastia Brônquica

““Benefícios a longo prazo se sobrepoe aos riscos imediatos“Benefícios a longo prazo se sobrepoe aos riscos imediatos“

Shah P . ERS Conference 2009Shah P . ERS Conference 2009 (Brompton – Londres )(Brompton – Londres )

Martin M; Laviolette M; Rubin AS, et al. Clinical Pearls for Bronchial ThermoplastyMartin M; Laviolette M; Rubin AS, et al. Clinical Pearls for Bronchial Thermoplasty J Bronchol 2007: 14 ; 115-123J Bronchol 2007: 14 ; 115-123

Segurança dos Novos Tratamentos para Segurança dos Novos Tratamentos para Asma GraveAsma Grave

Dr. Adalberto Sperb RubinDr. Adalberto Sperb RubinPavilhão Pereira Filho – Santa Casa de Porto AlegrePavilhão Pereira Filho – Santa Casa de Porto Alegre

segurança dos novos tratamentos para asma grave dr. adalberto sperb rubin pavilhão pereira filho...

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