Área 2 - Analgésicos e Anti-inflamatóriosFarmacologia II

Angelo Piato

1) O que são analgésicos opioides? Cite exemplos. Os opiáceos são fármacos derivados do ópio, constituindo em produtos naturais como a morfina,

codeína e tebaína e alguns derivados semissintéticos. Os peptídios endógenos, ou endorfinas, são os ligantes naturais dos receptores opióides. Os opiáceos produzem seus efeitos que simulam a ação desses peptídios. Exemplos: metadona, sufentanila, oxicodona, pentazocina, petidina, fentanila.

2) Descreva o mecanismo de ação farmacológico dos analgésicos opioides e estabeleça uma relação entre os efeitos fisiológicos desses fármacos com a ligação a diferentes receptores (mu, delta e capa).

Mecanismo de ação: por meio de proteínas G sensíveis à toxina da pertussis, os receptores mu, delta e kapa são acoplados para inibir a atividade da acenililciclase, ativar as correntes de K+ ligadas aos receptores e suprimir as correntes de Ca2+ controladas por voltagem. A hiperpolarização do potencial de membrana pela ativação das correntes de K+ e pela limitação da entrada de Ca2+ por suspensão das correntes deste cátion constitui os mecanismos prováveis, embora ainda não comprovados, que explicam a inibição opióide da liberação de neurotransmissores e a transmissão dos estímulos dolorosos. Os receptores opioides combinam-se com diversos sistemas de segundos mensageiros, como a ativação de MAP-quinases e a cascata mediada pela fosfolipase C. A exposição prolongada aos opioides gera adaptações em diversos níveis desses sistemas sinalizadores, que podem estar relacionados com os efeitos, como tolerância, sensibilização e síndrome de abstinência.

O receptor mu, é responsável pelos efeitos analgésicos da maioria dos fármaco opioides e por alguns dos principais efeitos adversos (depressão respiratória, euforia, sedação e dependência).

A ativação dos receptores delta resulta em analgesia, mas também podem ser pró-convulsivantes. Não são receptores de opioides verdadeiros, mas são o sítio de alguns fármacos psicotomiméticos, com os quais alguns opioides também interagem.

Os receptores capa contribuem para a analgesia em nível espinal e podem causar sedação, disforia e alucinações.

3) Descreva os principais efeitos adversos (incluindo tolerância e dependência) relacionados ao uso de analgésicos opioides e as interações medicamentosas mais relevantes.

a. Tolerância: significa que o agente terapêutico perdeu sua eficácia ao longo do tempo e que se torna necessário aumentar a dose para se conseguir a mesma resposta fisiológica.

b. Dependência: se refere a um conjunto complexo e mal-definido de alterações da homeostasia de um organismo, que provoca um distúrbio do seu equilíbrio homeostático quando o fármaco é interrompido. Resultando na síndrome de abstinência.

Tolerância e dependência são respostas fisiológicas encontrados em todos os pacientes e não são preditoras de drogadição.

c. Drogadição: é um padrão comportamental que se caracteriza pelo uso compulsivo de uma droga e pela dedicação irrestível às atividades necessárias à sua obtenção bem como seu uso.

d. Hipotálamo: alterações no centro hipotalâmico da temperatura. Baixa rapidamente a temperatura corporal, quando usada em excesso e em altas doses aumenta a temperatura corporal.

e. Neuroendócrinos: inibe a secreção de gonadotropinas (GnRH) e do hormônio liberador de corticotropina (CRH), diminuindo a secreção de LH e FSH e de ACTH. Diminuindo a concentração plasmática de esteróides sexuais e cortisol.

f. Convulsões: Doses altas podem causar convulsões.

4) Qual o uso clínico dos analgésicos opioides? Os opidoies são utilizados para analgesia, principalmente os derivados de morfina, contudo,

causam sonolência, alterações de humor e obnubilação mental (diminuição do estado de vigília). Tratamento de dor aguda, câncer, traumatismos, dor crônica não-maligna e dor nas crianças. Recomendado que seja utilizado em associação com os AINEs ou paracetamol, para que haja vantagem no efeito analgésico aditivo e que se possa reduzir a dose dos opioides, e diminuir os efeitos adversos.

5) Pacientes gestantes podem utilizar analgésico opioides? Qual a classificação desses fármacos de acordo com o risco de teratogênese (verificar classificação do FDA).

6) Comente sobre a farmacocinética da morfina e da codeína. Morfina: LPP de aproximadamente 33%; morfina não persiste no organismo e 24h depois da dose terapêutica, suas concentrações teciduais são baixas.Sua principal via de eliminação é a conjugação com ácido glicurônico. Seus principais metabólitos: morfina-6-glicuronídio(produz as mesmas ações farmacológicas do fármaco original) e morfina-3-glicuronídio(pode contribuir com os efeitos excitatórios da morfina). Bem absorvido pelo TGI. Em razão da sua lipofilicidade, há disseminação proximal do fármaco no LCR e os efeitos colaterais podem começar até 24h depois. Sofre metabolismo de primeira passagem e tem biodisponibilidade oral de, aproximadamente, 25%.

Codeína: tem eficácia de 60% quando por via oral, porque tem metabolismo mais restrito durante a primeira passagem. Metabólitos excretados inertes na urina. Baixa afinidade pelos receptores opioides, seu efeito analgésico é atribuído a sua conversão em morfina. Meia-vida plasmática: 2-4h. É metabolizada e convertida em morfina pela CYP2D6.

7) O que é dor neuropática? Descreva o tratamento dessa condição e o mecanismo de ação dos fármacos.

É a dor grave e debilitante que ocorre em certas condições, como neuralgia do trigêmeo, neuropatia diabética, neuralgia pór-terapêutica e dor do membro fantasma. Normalmente, se assume

que a dor neuropática não é tratável com opioides. Contudo, estudos recentes afirmam que alguns opioides podem tratar essa condição.São eles: morfina, oxicodona, levorfanol e tramadol, fornecendo a dose adequada que produz analgesia sem efeitos adversos excessivos.

Oxicodona: por ter sua razão potência oral/potência parenteral alta, é utilizada em associação com o AAS ou paracetamol, está disponível em uma forma de liberação contínua, mas tem sido usada com potencial abuso. Agonista puro, com afinidade forte pelos receptores opioides µ. Sua potência é duas vezes superior a da morfina.

Tramadol: agonista fraco nos receptores opioides µ. Parte de seu efeito analgésico é devido a inibição produzida das captações de NE e 5-HT. É mais forte que a codeína para dores graves ou crônicas, é tão eficaz quanto a meperidina para dores do parto e pode causar menos depressão respiratória.

Levorfanol: Agonista opioide µ. O seu isômero D é destiuído de função analgésica, mas pode produzir efeitos inibitórios dos receptores NMDA. Mesmos efeitos da morfina, mas pode causar menos náusea e vômito. Metabolizado mais lentamente que a morfina e tem meia-vida de 12-16h.

Morfina: é um agonista parcial nos receptores opioides µ.

ANALGÉSICOS NÃO-OPIOIDESAntipiréticos:

1) AAS - usa como anti-inflamatório - mas causa muitos efeitos adversos2) dipirona 3) paracetamol

2) Sem atividade anti-inflamatória considerável quando comparada com os AINEs- choque anafilático- muitos efeitos adversos- proibida em muitos países

3) mesma coisa que dipirona- não se liga a COX-1 e COX-2- hepato e nefrotoxicidade (> 10g/dia)- toxicidade relacionada com um metabólito n-acetil-benzoquinonaimina (altas doses não conjuga

com a glutationa e acumula)- se usa o NAC (n-acetil-cisteína) que repôe as reservas de glutationa para ocorrer a conjugação e

a eliminação > mas só serve para 8-10h depois da overdose

ANESTÉSICOS LOCAIS

- Aspectos químicos: consistem em uma parte aromática unida por uma ligação éster ou uma amida a uma cadeia lateral básica. São bases fracas, pKa entre 8-9, geralmente ionizadas em pH fisiológico. Isso interfere em suas ações, já que em pH ácido não funcionam, como em tecidos inflamados.

Os que possuem éster são rapidamente degradados pelas esterases, já os que possuem amida são mais estáveis e tem sua meia-vida plasmática mais longa.

Mecanismo de AçãoBloqueiam a geração e a condução de impulsos através da fibra nervosa. O inicío e a

propagação dos potenciais de ação, porque impedem o aumento de condutância de Na+ voltagem-dependente.

Em baixas concentrações, reduzem a taxa de aumento do potencial de ação, aumentando sua duração e reduzindo sua frequência de disparo.

Em altas concentrações, impedem o disparo do potencial de ação.Bloqueiam o sódio por fechar FISICAMENTE os canais de sódios, interagindo com vários

resíduos de aminoácidos do domínio helicoidal transmembrana S6 da proteína do canal.Os impulsos NOCICEPTIVOS são conduzidos por fibras Adelta e C, a sensação de dor é

bloqueada mais rapidamente que outras modalidades sensitivas. Também bloqueiram fibras menores.

Procaína, Cocaína, Tetracaína, Cinhocaína, Lidocaína, Prilocaína, Bupivacaína, Articaína, Benzocaína, QX-314.

Efeitos Adversos: Envolvem principalmente o SNC e o S. Cardiovascular.SNC: efeitos depressores e estimulantes. Os efeitos depressores predominam em baixas

concentrações plasmáticas, favorecendo a estimulação em concentrações maiores, que acabam resultando em tremores, inquietação e algumas vezes, convulsões, acompanhadas de efeitos subjetivos que podem ir da confusão mental à agitação extrema. Aumentos maiores ainda de dose podem levar o SNC a depressão profunda e a morte devido a depressão respiratória.

● Cocaína: efeitos adversos diferentes, como em baixas (abaixo das que causam os efeitos no SNC) doses causa euforia, por causa da sua captura de monoaminas.

Sistema Cardiovascular: devem-se principalmente à depressão do miocárdio, bloqueio de condução e à vasodilatação. A redução da contratilidade do miocárdio - provavelmente - resulta indiretamente da inibição da corrente de sódio no músculo cardíaco.

Com a diminuição de sódio, ocorre a diminuição de cálcio intracelular e isso reduz a força da contração.

A vasodilatação deve-se ao efeito sobre o músculo liso vascular e, em parte, à inibição da parte simpática do SN. Isso leva à queda de pressão arterial, que pode ser súbita.

● Cocaína: também produz efeito diferente no tecido cardíaco, porque inibe a captura de NE, isso aumenta a atividade simpática, levando a taquicardia, aumento do débito cardíaco, vasoconstrição e aumento da pressão arterial.

Pode acontecer reações de hipersensibilidade sob a forma de dermatite alérgica, mas raramente como reação anafilática.

Irritação da mucosa (cocaína), metemoglobinemia (prilocaína), parestesia (articaína), que permance enquanto o fármaco estiver no organismo.

Farmacocinética: variam muito sua rapidez de penetração nos tecidos e isso afeta a taxa com que bloqueiam o sistema nervoso.

A maioria dos anestésicos ligados a ésteres são rapidamente hidrolisados pela colinesterase plasmática (ex.: tetracaína). A procaína é hidrolisada a ácido p-aminobenzóico, um precursor do folato que interfere com o efeito antibacteriano das sulfonamidas.

Os fármacos ligados a amidas (ex.: lidocaína e prilocaína) são metabolisados no fígado (principalmente), geralmente por N-desalquilação, e não por clivagem da ligação amida, e os metabólitos costumam ser farmacologicamente ativos.

Benzocaína, baixa solubilidade, usado para curativo em úlceras de pele dolorosas ou como pastilhas para garganta. É lentamente liberado e produz anestesia de superfície com longa duração.

Grande parte dos anestésicos locais tem ação vasodilatadora direta, que aumenta a taxa com que são absorvidos para a circulação sistêmica, aumentando sua toxiciadade em potencial e reduzindo sua ação como anestésico local. Por isso que, a epinefrina e a felipressina (análogo da vasopressina) são administrados juntamente aos anestésicos locais, para promover a vasoconstrição.

Outros usos:- vê-se esse sistema de bloqueio dos canais de sódio como possível terapêutica para

epilepsia, doenças neurodegenerativas e AVC, dor neuropática e miopatias.

Lidocaína e interações

Moderada: lorazepam, alprazolamGrave: cloridrato de tramadol (tramal), cloridrato de bupropiona (Bup)Pequena: sertralina (zoloft)Sem interações: fluoxetina(prozac), paroxetina (paxil), notriptilina(pamelor)

ANESTÉSICOS GERAIS

Mecanismo de ação: a potência anestésica é usualmente expressa como Concentração Alveolar Mínima (CAM). Há íntima relação com a solubilidade lipídica. Correlação da potência com a solubilidade lipídica explicada pela ligação das moléculas anestésicas aos bolsões hidrofóbicos dentro de alvos proteicos específicos na membrana.

Efeito nos canais iônicos: precisa ocorrer em concentrações terapeuticamente relevantes.- Receptores GABA A: praticamente todos os anestésicos, exceto ciclopropano, cetamina e

xenônio, potencializam a ação do GABA sobre o receptor GABAA. Os anestésicos podem se ligar aos bolsões hidrofóbicos dentro das diferentes subunidades do receptor GABA.

Pessoas que tem alterações na subunidade alfa, não são susceptíveis aos anestésicos voláteis, enquanto que mutações na subunidade beta inibem tanto os voláteis como os intravenosos.

- Canais de K + com domínio de dois poros: pertecem a família "retaguarda" dos canais de potássio que modulam a excitabilidade neuronal. Formações homoméricas ou hetetoméricas de uma família de subunidades estruturalmente relacionadas.

Subunidades: TRESK1, TRESK2, TRESK3, TRESK ou TASK3, podem ser diretamente ativados por BAIXAS concentraçõeds de anestésicos voláteis e gasosos, diminuindo a excitabilidade da membrana. Pode contribuir para os efeitos analgésicos, hipnóticos e imobilizantes desses agentes. Os canais de potássio de dois poros não parecem ser afetados por anestésicos intravenosos.

- Receptores NMDA : o glutamato ativa 3 principais classes de receptores ionotrópicos - AMPA, cainato e NMDA. O último é o mais importante sítio de ação para os anestésicos como óxido nitroso, o xenônio e a cetamina, os quais atuam por diferentes vias, para reduzir as respostas mediadas por NMDA. O xenônio parece inibir os receptores NMDA através da competição com a glicina pelo seu sítio regulatório nesse receptor, enquanto a cetamina bloqueia o poro do canal.

Outros anestésicos inalatórios podem exercer efeitos em outras proteínas, como receptor de GABAA.- Outros canais iônicos : podem exercer outras ações em outros canais. Como, receptores de

glicina, nicotínicos, 5-HT, canais de potássio cíclicos ativados por nucleotídeos. Alguns anestésicos gerais inibem certas subunidades dos canais de sódio ativados por voltagem, a inibição dos canais de sódio pré-sinápticos pode aumentar a inibição do transmissor nas sinapses excitatórias.

Efeitos no Sistema Nervoso● Nível celular:a. aumentar a inibição tônica (potencialização das ações de GABA);b. reduzir a excitação (abrindo os canais de potássio);c. inibir a transmissão sináptica excitatória (depressão de liberação do transmissor e da inibição

dos canais iônicos ativados por ligantes).● Estado de anestesia: inconsciência, relaxamento muscular e analgesia.● Regiões mais sensíveis: formação reticular mesencefálica, núcleos de distruibuição sensitivos

talâmicos, partes do córtex.● Anestésicos voláteis causam relaxamento muscular, produzindo perda da resposta reflexa aos

estímulos dolorosos, embora, na prática se use bloqueadores neuromusculares para produzir relaxamento muscular

● Anestésicos, mesmo em baixas concentrações causam amnésia de curto prazo (talvez por interferência no hipocampo)

● Com o aumento das concentrações, todas as funções são afetadas, incluindo controle motor, atividade reflexa, respiração e regulação autônoma

● Aumento excessivo afeta todas as partes do SNC, o que pode levar à morte por ausência da respiração, porque causa uma inibição profunda.

Efeitos nos Sistemas Cardiovascular e Respiratório● Maioria dos anestésicos diminui a contratilidade cardíaca, mas suas ações sobre débito cardíaco

e a pressão variam● Isoflurano e outros anestésicos halogenados inibem o fluxo simpático, reduzem o tônus arterial e

venoso, diminuindo a pressão arterial e venosa● Óxido nitroso e Cetamina aumentam a descarga simpática e a concentração plasmática de NE e,

se usados sós, aumentam a frequência cardíaca e a mantêm a pressão sanguínea● Halotano: além dele, outros também causam extrassístoles ventriculares, esse mecanismo

envolve a sensibilização à epinefrina. Quando anestesiados essas alterações ocorrem sem danos ao paciente. Se a secreção de catecolamina for excessiva, no entanto, há o risco de precipitação de fibrilação ventricular

● Com excessão de: Óxido nitroso, cetamina e xenônio, todos os anestésicos causam depressão da respiração e aumentam a PCO2 arterial. O óxido nitroso possui efeito muito menor, porque sua menor potência previne a indução de anestesia muito profunda

● Desflurano: é pungente, tende a causar tosse, laringoespasmo e broncoespasmo e, portanto, não é utilizado para a indução de anestesia, somente para manuntenção.

Anestésicos Intravenosos● atuam rapidamente, induzem a inconsciência em aproximadamente 20 segundos● utilizados para indução de anestesia● eliminação relativamente lenta, por isso não são utilizados para manutenção de anestesia

a. PROPOFOL● é rapidamente metabolizado a conjugados inativos e quinóis● pode ser utilizado em infusão contínua● rápida taxa de distribuição e rápido início de ação● rápida recuperação e menor efeito ressaca● possui efeito cardiovascular depressor que pode causar hipotensão e bradicardia● pode ocorrer depressão respiratória e dor com a injeção● menor tendência de causar movimentos involuntários e supressão adrenocortical (observados no

etomidato)● muito utilizados porque sua ação está menos associada a náusea e êmese - comparado aos

inalatórios● sua infusão contínua pode causar em 1:300 pacientes a síndrome da infusão contínua do

propofol - grave acidose metabólica, necrose da musculatura esquelética, hipercalemia, lipemia, hepatomegalia, falência renal, arritmia e colapso cardiovascular

b. TIOPENTAL● é o único barbitúrico utilizado ainda como anestésico● altamente lipossolúvel - auxiliando na velocidade da sua ação e pela transitoriedade de seus

efeitos, quando usado intravenosamente● é administrado como sal de sódico● causa seu efeito em 20 segundos e seu efeito dura de 5-10 minutos● seu efeito é paralalelo a concentração plasmática que chega ao cérebro, por ser muito

lipossolúvel ultrapassar a BHE sem nenhum atraso perceptível● queda da concentração em 80% dentro de 1-2 minutos● redistribuído primeiramente, com amplo fluxo sanguíneo, para fígado, rins, cérebro… (tecidos) e

depois para os músculos, mais lentamente● absorção pelo tecido adiposo é lenta devido a seu fluxo sanguíneo baixo para esse tecido● mas ele se acumula no tecido adiposo após algumas horas e o resto é metabolizado● recuperação da dose é dentro de 5 minutos● ressaca duradoura● não é utilizado para manutenção, pois gera acúmulo● LPP = 85%● se for aplicada no entorno e não na veia ou artéria, pode causar necrose tecidual, dor, ulceração

ou espasmo arterial grave, podendo resultar em gangrena. - Solução fortemente alcalina● Se for injetada direto em artéria, se aconselha administração conjunta de procaína, para estímulo

de vasodilatação● ações no SNC são semelhantes a dos anestésicos inalatórios, embora apresente pouco efeito

analgésico e possa causar depressão respiratoria profunda, mesmo em quantidades que não são suficientes para abolir as respostas de reflexo a estímulos dolorosos.

● seu longo efeito subsequente, associado ao lento declínio da concentração plasmática, significa que tontura e algum grau de depressão respiratória persistem por algumas horas

c. ETOMIDATO● ganhou preferência ao tiopental por ter ampla margem entre a dose anestésica e a dose

necessária para produzir depressão cardiovascular● mais rapidamente metabolizado que o tiopental, menos propensão de causar efeito ressaca● menor hipotensão que propofol e tiopental● mais propenso a causar movimento involuntários durante a indução da anestesia, náseua,

êmese e dor no local da injeção● na forma de infusão prolongada suprime a produção de esteróides da hipófise● evitar em pacientes com problemas na suprerrenal● preferível Tiopental em pessoas com problemas de circulação

CETAMINA● efeito semelhante à fenciclidina● ambos produzem efeito anestésico e analgésico● PRODUZ MENOS EUFORIA E DISTORÇÃO SENSORIAL, sendo mais útil para anestesia● acredita-se que bloqueiam a ativação de receptores NMDA● Demora mais que o Tiopental para causar seu efeito quando administrada via IV● causa um efeito chamado "anestesia dissociativa" - perda sensorial acentuada e analgesia,

amnésia (mas sem completa perda da consciência)● Não atua simplesmente no SNC, mas causa efeitos cardiovasculares e respiratórios diferentes

dos outros anestésicos gerais● a pressão sanguínea e a frequência cardíaca geralmente AUMENTAM, e a respiração não é

afetada em doses efetivas dos anestésicos● pode AUMENTAR A PRESSÃO INTRACRANIANA● pode causar alucinções, delírios e comportamento irracional (durante a recuperação)● utilizada em associação a BZD para procedimentos em crianças

MIDAZOLAM● é um benzodiazepínico

● por isso, tem tempo de início e recuperação mais lento que os outros medicamentos, mas assim como cetamina não causa grandes depressões dos sistemas cardiovascular e respiratório

● usado como sedativo pré-operatório em cirurgias onde não é necessário anestesia geral● pode ser administrado em associação com a alfentanila● superdosagem: flumazenil

Anestésicos Inalatórios

Mais comuns: isoflurano, sevoflurano, desflurano

Farmacocinética: a concentração sanguínea deve ocorrer o mais rápido possível, de forma que a profundidade da anestesia possa ser controlada rapidamente. Contudo, a concentração sanguínea deve cair rapidamente a nível subanestésico quando a administração for interrompida, para que não haja depressão respiratória, pois é uma situação extremamente perigosa.

Pulmões são a única via quantitativamente importante pelas quais os anestésicos entram e saem. Os anestésicos modernos não tem o metabolismo como interferente na duração da ação.

São pequenas moléculas lipossolúveis, para que possam cruzar rapidamente as membranas alveolares. Sendo assim, o que interfere na cinética do fármaco é a taxa de alcance do fármaco aos pulmões e de sua retirada, por intermédio do ar inspirado e da corrente sanguínea. O que interfere no comportamento cinético, causando variação entre os fármacos, é a solubilidade relativa no sangue e na gordura.

Fatores que interferem na PK: (indução e recuperação)● Do fármaco:- coeficiente de partição sangue:gás (solub. no sangue)- coeficiente de partição óleo:gás (solub. na gordura)● Do organismo:- taxa de ventilação alveolar- débito cardíaco

Solubilidade

É definida como um coeficiente de partição entre dois meios

- sangue: gás - principal fator que determina a velocidade de indução e recuperação do anestésico e quanto MENOR O COEFICIENTE, MAIS RÁPIDO OCORRE A INDUÇÃO E A RECUPERAÇÃO. (porque a pressão arterial no espaço alveolar rege a concentração no sangue, quanto mais baixo esse coeficiente, mais rapidamente a pressão do gás se iguala a pressão do sangue).

- óleo:gás - essa medida determina a potência do anestésico e influencia a cinética do fármaco no organismo (distribuição). Seu principal efeito é que a solubilidade elevada em gordura faz demorar mais para que seja retirado do organismo (recuperação demora mais).

Indução e Recuperação

Fármaco Indução/Recuperação Efeitos Adversos Obs

Enflurano Média Risco de convulsões (leve) e hipertermia maligna (rara)

Semelhante ao halotano, mas menos risco de hepatotoxicidade

Isoflurano Média Possível risco de isquemia coronariana em pacientes susceptíveis

Amplamente utilizado como alternativa ao halotano

Desflurano Rápida Irritação do SR, tosse, broncoespasmo

Usado para cirurgia ambulatorial

Sevoflurano Rápida Semelhante ao desflurano

Óxido Nitroso Halotano Enflurano

Secreções - ↑ -

Ventilação ↓ ↓ ↓

Hipotensão Rápida Frequênte e greve Moderada

Depressão miocárdica - + +

Arritmias - ++ +

Toxicidade ↓ hepática hepática

TOXICIDADE

● metabolismo não é tão relevante como via de eliminação, mas pode gerar metabólitos tóxicos● Clorofórmio = causa hepatotoxicidade porque forma radicais livres nas células hepáticas● Metoxiflurano = produz fluoreto e oxalato, que causam toxicidade renal● Halotano = 30% é convertido em brometo, ácido trifluoroacético e outros metabólitos que

causam hepatotoxicidade● Enflurano e o Sevoflurano = geram fluoretos, mas em concentrações baixas e não tóxicas● Hipertermia Maligna = causada pela produção de calor no músculo esquelético, devido à

liberação em excesso de Ca2+ do retículo endoplasmático. Resultando em contração muscular, acidose, aumento do metabolismo e aumento da temperatura corporal que pode ser fatal, se não tratada imediatamente. É tratada com dantroleno, relaxante muscular que bloqueia os canais de liberação de cálcio.

Anestésicos Inalatórios Individuais

Isoflurano: mais comumente utilizado. Não é metabolizado, e não possui a ação pró-convulsiva do enflurano. Pode causar hipertensão e é potente vasodilatador coronário, isso pode causar um aumento de chances da isquemia cardíaca em pacientes com doenças coronarianas, devido ao fenômeno de "roubo de fluxo".

Desflurano: semelhente quimicamente ao isoflurano, mas é menos solúvel no sangue e na gordura, isso implica em uma maior profundidade na anestesia e uma recuperação mais rápida. Praticamente não é metabolizado. Em concentrações para a indução da anestesia (~10%) causa um pouco de irritação no TR, podendo causar tosse e broncoespasmo. A rápida profundidade anestésica pode estar associada ao aumento da atividade simpática, que é indesejável em pacientes com doença cardíaca isquêmica.

Enflurano: velocidade moderada de indução, pouco utilizado atualmente. Pode causar convulsões (durante a indução ou após a recuperação da anestesia - principalmente em epilépticos). Entrou para substituir o metoxiflurano.

Halotano: seu uso declinou em favor do isoflurano, devido ao seus metabólitos tóxicos (hepatotoxicidade). Apresenta efeito relaxante pronunciado sobre o útero, podendo causar sangramento pós-parto e limita sua utilização em procedimentos obstétricos.

Óxido Nitroso: rápido início por seu baixo coeficiente sangue:gás, analgésico efeito em concentrações muito baixas para causar inconsciência. Pouco potente. Utilizado 50:50 com 02, para reduzir a dor durante o parto. Não é utilizado como anestésico (usado 70% de N2O em O2), mas sim como adjunto para os anestésicos voláteis, permitindo que sejam utilizado em concentrações menores. Durante a recuperação da anestesia com óxido nitroso, a transferência do sangue para os alvéolos pode ser suficiente para reduzir, por diluição, a pressão parcial alveolar de oxigênio, produzindo hipóxia transitória (hipóxia por difusão). Relevante para pacientes com doenças respiratórias.

O óxido nitroso tende a entrar nas cavidades gasosas, fazendo com que se expandam. Isso pode ser perigoso quando existe caso de pneumotórax ou embolismo vascular, ou caso o intestino esteja obstruído.

Exposição por mais de 6h causa inativação da metionina sintase, causando diminuição na síntese de DNA e proteínas, resultando em depressão da medula óssea, que pode acarretar anemia e leucopenia, deve ser evitado em pacientes com anemia.

Os anestésicos só são utilizados sozinhos em procedimentos simples, em cirurgias mais complexas é utilizado uma gama de medicamentos em cada fase do procedimento.

● Pré-medicação: ansiolítico● Anestésico intravenoso de ação rápida● Opióide analgésico perioperatório● Anesético inalatório para a manuntenção da anestesia durante a cirurgia● Agente bloqueador para produzir o relaxamento muscular● Agente antiemético● Antagonista muscarínico para prevenir ou tratar bradicardia● Agente anticolinesterásico - para reverter o bloqueio neuromuscular● Analgésicos para o alívio da dor pós-operatório

ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO-ESTEROIDAIS

Utilizados para respostas anti-inflamatória - dor, calor, rubor, tumor

1) Aguda2) Subaguda3) Crônica

Inibem a COX e há diminuição de prostaglandinas, tromboxanos e prostaciclinas

COX-1 > agregação plaquetária, proteção do TGICOX-2 > inflamação, febre (induzido nos processos inflamatórios)

Inibição da COX➔ anti-inflamatório - diminui a produção de PGE2e prostaciclina (reduz vasodilatação e edema)➔ analgésico - diminui a produção de PG (diminui a sensibilidade de terminações nervosas

nociceptivas aos mediadores inflamatórios como a bradicinina)➔ antipirético - IL-1 estimula a produção de PG (aumenta temperatura)

AAS- inibição é irreversível COX-1- agente antiplaquetário

Usos clínicos:● dor de cabeça● mialgias● artrite reumatóide● antipirético

Efeitos Adversos: - dependem da dose e do tempo de tratamento➔ irritação gástrica➔ sangramento➔ agranulocitose➔ trombocitopenia➔ náusea➔ aplasia da medula➔ vômito➔ dispepsia

Intoxicação: Salicilismo★ dor de cabeça★ sudorese★ vômito★ tonturas★ tinido★ dificuldade auditiva★ confusão mental

Síndrome de Reye- falência hepática e encefalopatia- pode ocorrer sempre após virose- lesão na mitocôndria

● Indometacina, sulindaco e etodolacos- 20x mais potente que AAS- pode causar úlcera

Família Fármacos

Derivados do ácido salicílico AAS, diflunizal, salicilato de metila

Derivados do ácido acético indometacina, sulindaco, etodolaco

Fenamatos ácido mefenâmico, flufenâmico, meclofenâmico

Derivados do ácido heteroarilacético diclofenaco, tolmetina, cetorolaco

Derivados do ácido propiônico Ibuprofeno, naproxeno, cetoprofeno, flurbiprofeno, fenoprofeno

Oxicans piroxicam, meloxicam

Coxibes celecoxibe, etoricoxibe

Outros nimesulida

Interações Medicamentosas

Diclofenaco e varfarina

Piroxicam e cetorolaco

AAS e varfarina

Ibuprofeno e AAS

Diclofenaco e propanolol

Diclofenaco e citalopram

AINEs e Gestação:- categorias C e D- salicilato podem causar morte, retardo do desenvolvimento, intoxicação, sangramento,

fechamento do ducto arterial e acidose neonatal

Minimizar os Efeitos Adversos:➢ diminuir a dose➢ fármaco de liberação entérica➢ COX-2 seletivos➢ com alimentos ou antiácidos ou bloqueadores H2 ou inibidor da bomba de prótons

Interações:- efeito nos anti-hipertensivos, diuréticos, beta-bloqueadores, agonistas alfa centrais e outros

vasodilatadores- álcool e aumenta os danos no TGI- uso de antiácidos e antiulcerosos, diminuem os danos ao TGI

MISOPROSTOL- usado para aborto

Inibidores Seletivos de COX-2- Celecoxibe- Etoricoxibe

Possuem LPP de aproximadamente 98%tempo de meia-vida 6-12hpico plasmático 2-4h

Efeitos Adversos:- retenção urinária, edema e hipertensão- trombose- distúrbios GI

Interações Medicamentosas:- varfarina- tricíclicos- fluoxetina

- omeprazol

ANTI-INFLAMATÓRIOS ESTEROIDAIS

Mineralocorticóides > aldosterona > equilíbrio eletrolíticoGlicocorticóides > cortisol > regulação do eixo hipotálamo - hipófise - adrenal

* cortisol aumenta com o estresse

Efeitos metabólicos do cortisol:● aumenta glicemia - antagoniza insulina, aumenta a gliconeogênese hepática● aumenta os aminoácidos - aumenta catabolismo proteico● aumenta TGC - aumenta lipólise

Efeitos anti-inflamatórios:● diminui a liberação de citocinas● inibe a fosfolipase A2 - diminui a produção de prostaglandinas

São formados a partir da molécula de cortisol - possui baixa atividade anti-inflamatória- 10-22 mg/dia- atua sobre o sistema imune- produção de interleucinas e imunossupressão

Sintéticos e mimetizam ação do cortisol endógeno- aumenta a atividade anti-inflamatória- diminui os efeitos de mineralocorticóides - menor rentenção de água e sódio

● Mais eficazes● São bem tolerados em uso agudo (até 7 dias)● uso crônico causam RAM● Só se usa quando os AINEs não apresentam mais efeito● Não tem efeito imediato

● mexem com a expressão gênica - diferente dos AINEs (mecanismo de ação)● derivados sintéticos diferem entre si quanto à potência glicocoticóide e mineralocorticóide

Mecanismo de Ação

- muito lipofílicos - atravessam bem a MP- receptor acessa o núcleo e altera a expressão gênica (demora no aparecimento dos efeitos -10-

12 dias-, mas é mais comum no uso crônico)

Se liga ao Hsp 90 > se desliga da Hsp 90 e é carreado para outros receptores que são absorvidos pelo núcleo e inibem a síntese de proteínas pró-inflamatórias

● inibem a fosfolipase A2

● aumentam a síntese de vasocortina e lipocortina, com inibição da formação de edema, vasodilatação e efeito quimiotático dos leucócitos

● estabilizam os lisossomos, impedindo a liberação de enzimas proteolíticas● inibem a resposta dos macrófagos, com diminuição de fagocitose● inibem a produção de IL-1● diminuem a resposta imune

EFEITOS ADVERSOS

➔ hirsutismo➔ aumento de apetite➔ glaucoma➔ osteoporose➔ distúrbios emocionais➔ diminui o crescimento em crianças➔ edema➔ hipertensão

Gestação: Categoria C - só prescrito quando não há opção é teratogênico

AIEs >> AINEs

- apesar dos efeitos adeversos- prescrição vai depender de alguns fatores como:a. experiência do prescritorb. posologia necessáriac. custo para o paciente

Doença de Addison- insuficiência primária do córtex adrenal (deficiência de cortisol e aldosterona)- insuficiência secundária do córtex adrenal (deficiência de ACTH)

_ fraqueza muscular, P.A. baixa, anorexia, perda de peso e hipoglicemia

Uso Crônico: a retirada tem que ser feita gradualmente- se retirada abruptamente pode causar deficiência da supra-renal aguda

> uma quadra brusca de cortisol e o organismo não tem tempo de repor cortisol - falta de cortisol é incompatível com a vida

Psoríase1) 5-30% dos pacientes desenvolvem artrite psoriática

Tratamento:★ depende da extensão da lesão★ manter hidratação cutânea★ evitar ressecamento excessivo➔ corticoesteróides tópicos (taquifilaxia e atrofia de pele)➔ compostos de alcatrão➔ calcipotrieno e calcitriol (análogos de vitamina D)➔ PUVA: psolareno + UVA➔ UVB➔ acitretina (retinóide), metotrexato, ciclosporina: psoríase sistêmica➔ etanercepte, infliximabe e aclalimumame (anti-TNF-alfa)

Ustequinumabe- anticorpo monoclonal- antagonista IL-12 e IL-23- Stelara 45 mg (2x semana) - R$ 1350,00/dose

Clobetasol- tratamento tópico (shampoo, creme, loção)