mediadores inflamatorios
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Mediadores Químicos da Mediadores Químicos da
InflamaçãoInflamação
Estímulos (micros, trauma, Ag-Ac, calor)
Reação Complexa no Tecido Conjuntivo
Resposta Inflamatória
Reação dos Vasos Sanguíneos
Acúmulo de Líquidos e Leucócitos
Moléculas de AdesãoMoléculas de Adesão
• Aderência e migração leucocitária
• Mediadores modulam expressão superficial/avidez
• Selectinas, Imunoglobulinas e Integrinas
• Selectina E (ELAM-1 - Endotélio)
• Selectina P (Endotélio/Plaquetas)
• Selectina L (Leucócitos)
• ICAM-1 e VCAM-1 (Endotélio)
• LFA-1 e MAC-1 x α4β1 e α4β7 (Leucócitos)
Resposta Protetora
Livrar Organismo causa/consequências da lesão
Infecções seguiriam / feridas não cicatrizariam
Defesas reduzidas (doenças/drogas)
Micros não patogênicos
Patologias
InflamaçãoInflamação
Resposta Protetora
Atuar impropriamente
Substâncias externas inócuas (pólen) (Reações de
Hipersensibilidade)
Tecidos próprios - Doenças Crônico-Degenerativas
Lesão – Processo patológico
InflamaçãoInflamação
InflamaçãoInflamação
• Aguda
• Curta Duração
• Exsudação de Líquidos e PP (Edema)
• Migração de Leucócitos (Neutrófilos) (vênulas)
• Crônica
• Duração mais Longa
• Linfócitos/Macrófagos
• Angiogênese, Fibrose e Necrose Tecidual
Estímulo Inflamatório
Mediadores Químicos
Resposta Vascular e Celular do Processo
Inflamatório
Mediadores InflamatóriosMediadores Inflamatórios
• Aminas Vasoativas
• Sistema Complemento
• Sistema das Cininas
• Via de Coagulação
• Via Fibrinolítica
•Metabólitos do AA
• PAF
• CK
• NO
Mediadores InflamatóriosMediadores Inflamatórios - Fatores - Fatores
Químicos derivados do Plasma ou Células Químicos derivados do Plasma ou Células
a partir de Estímulo Inflamatórioa partir de Estímulo Inflamatório
• ORIGEM PLASMÁTICA OU CELULAR
• ATUAÇÃO SOBRE UM OU VÁRIOS TIPOS DE CÉLULAS ALVO
• ATIVIDADE LIGAÇÃO R ESPECÍFICOS NAS CÉLULAS ALVO
• ESTIMULA LIBERAÇÃO DE OUTROS MEDIADORES
• CURTA DURAÇÃO E EFEITO NOCIVO
Mediadores Químicos da Inflamação
Mediadores InflamatóriosMediadores Inflamatórios
• Aminas VasoativasAminas Vasoativas
• HistaminaHistamina
• Principal mediador de fase aguda
• Pulmão, Pele, TGI
• Mastócitos, Plaquetas e Basófilos
• Trauma, Frio, Calor, RI, SC (C3a e C5a), CK
(IL-1, IL-8)
Mediadores InflamatóriosMediadores Inflamatórios
• HistaminaHistamina
• Dilatação Arteriolar e Permeabilidade
Vascular (Vênulas) (R-H1)
• Constrição de grandes aa
• Contração Íleo, Brônquios, Útero
• Redução de Fluxo de Ar Asma
• Anafilaxia na gravidez - Aborto
Mediadores InflamatóriosMediadores Inflamatórios
• HistaminaHistamina
• Tríplice reação de Lewis
• Eritema, Pápula, Vermelhidão
Circundante
• Prurido
Mediadores InflamatóriosMediadores Inflamatórios
• Aminas VasoativasAminas Vasoativas
• SerotoninaSerotonina
• Ações semelhantes à Histamina
• Plaquetas e Mastócitos (roedores)
• Plaquetas agregam (colágeno, trombina,
Ag-Ac)
Mediadores InflamatóriosMediadores Inflamatórios
• Sistema ComplementoSistema Complemento
• Componentes Inativos (C1 a C9)
• Clivagem C3: Clássica ou Alternativa
• C3a, C5a (C4a)
• Anfilatoxinas
• VD, Permeabilidade Vascular
(Histamina - Mastócitos)
Mediadores InflamatóriosMediadores Inflamatórios
• Sistema ComplementoSistema Complemento
• C5a
• Quimiotático (neutrófilos, monócitos,
eosinófilos, basófilos)
• Adesão endotélio (ativa leucócitos, avidez
das integrinas)
• C3b
• Opsoninas (Fagocitose por Neutrófilos/Mg)
Mediadores InflamatóriosMediadores Inflamatórios
• Sistema Cinina - Peptídios VasoativosSistema Cinina - Peptídios Vasoativos
• BradicininaBradicinina
• Efeitos semelhantes à HistaminaEfeitos semelhantes à Histamina
• VD, PV (PGIVD, PV (PGI22 e NO) e NO)
• Contração m. liso Intestino / Útero)Contração m. liso Intestino / Útero)
• DorDor
Mediadores InflamatóriosMediadores Inflamatórios
• Sistema de CoagulaçãoSistema de Coagulação
• Ativação de Ativação de TrombinaTrombina
• Formação de Formação de FibrinaFibrina
• TrombinaTrombina - - Aderência Leucocitária,
Proliferação de Fibroblastos
Coágulo de FibrinaCoágulo de Fibrina
Mediadores InflamatóriosMediadores Inflamatórios
• Sistema Fibrinolítico – Sistema Fibrinolítico – Contrabalança
Cascata de Coagulação clivando Fibrina
• Plasmina
• Lise do coágulo
• Produtos de Degradação de Fibrina
(PV)
• Cliva C3 (C3a)
Mediadores InflamatóriosMediadores Inflamatórios
• Metabólitos do AAMetabólitos do AA
• Eicosanóides - PGs, TXs e LTsEicosanóides - PGs, TXs e LTs
• Não são encontrados pré-formados
• 1930: sêmen – contração uterina
• Próstata - Prostaglandinas
• Família de compostos
• Muitos tecidos
Mediadores InflamatóriosMediadores Inflamatórios
• Metabólitos do AAMetabólitos do AA
• Principal Fonte: Ácido Araquidônico
• Esterificado fosfolipídios membrana
• Ativação de PLA2
• Plaquetas – Trombina
• Neutrófilos – C5a
• Fibroblastos - Bradicinina
Mediadores InflamatóriosMediadores Inflamatórios
• Metabólitos do AAMetabólitos do AA
• Ativação de PLA2
• Mastócitos – Reações Ag-Ac
• Lesão Celular – Trauma, Queimadura
• AA livre substrato para:
• COX (PGs e TX)
• Lipoxigenases (LT)
Metabólitos do Ácido AraquidônicoMetabólitos do Ácido Araquidônico
Isoformas da COXIsoformas da COX
COX-1COX-1
• Constitutiva
• Mucosa gástrica,
plaquetas, rins,
endotélio vascular
• Pequenas
quantidades de PGs
• Homeostase
• Não inibida por GC
COX-2COX-2
• Induzida
• Neutrófilos, monócitos,
macrófgos, cels endoteliais
• CK, LPS, ERRO
• Grandes quantidades de PGs
• Sítios Inflamatórios
• Inibida por GC
Isoformas da COXIsoformas da COX
• COX-3
• Produto do gene da COX-1
• Córtex cerebral (humano, cães)
• Paracetamol, Dipirona – Inibição Seletiva
• Aspirina, diclofenaco – Inibição Potente
• Resposta para Enigma Farmacológico
Isoformas da COXIsoformas da COX
• COX-3
• Paracetamol – inibe COX cerebral
• Desenvolvimento de analgésico potentes
(opióides)
• Expressão de COX-3 fisiológicas e
patológicas
ESTÍMULOS FISIOLÓGICOSESTÍMULOS FISIOLÓGICOS ↓ ↓
COX-1COX-1TXATXA22 PGI PGI22 PGE PGE22
↓↓ ↓↓ ↓↓PLAQ. ENDOTÉLIO RINSPLAQ. ENDOTÉLIO RINS
ESTÔMAGOESTÔMAGO
ESTÍMULOS ESTÍMULOS INFLAMATÓRIOSINFLAMATÓRIOS
↓ ↓
COX-2 COX-2 PROTEASES PGs PROTEASES PGs OUTROS MEDIADORESOUTROS MEDIADORES
↓ ↓ ↓
INFLAMAÇÃOINFLAMAÇÃO
Isoformas da COXIsoformas da COX
• COX-2 - Efeitos AI das DAINES
• COX-1 - PGs citoproteção gástrica, fluxo
renal, agregação plt
• Efeitos colaterais - ulcerações, hemorragia
mucosa gástrica, redução fluxo sanguíneo renal,
alt. coagulação sanguínea
Isoformas da COXIsoformas da COX
• Inibição COX-1 x Efeitos Colaterais
• Drogas seletivas COX-2 - Menos Efeitos
colaterais / Eficácia Terapêutica
Estudos “Knockouts”
• COX-1 deficientes
• Não desenvolveram ulceração espontânea (AA)
• Alteração RI aguda (edema de pata)
• Plt não agregaram
• COX-2 deficientes
• Nefropatia
• RI normal (edema de pata)
Estudos “Knockouts”
• Fisiologia celular
• Processo inflamatório
• Efeitos colaterais gástricos somente
inibição das PGs?
• Contribuição ainda carece de estudos
DAINESDAINES
• Ação preferencial COX-1
– Aspirina, Diflunisal, Indometacina, Sulindaco,
Diclofenaco, Piroxicam,
• Seletivos COX-2
– Meloxicam, Nimesulide, Celecoxib, Rofecoxib,
Etoricoxib, Valdecoxib
• Aspirina
– Eficácia analgésica: PG
Nociceptor
Nociceptor sensibilizado
DOR
PG
Bradicinina
Serotonina
Histamina
Térmico
Mecânico
• PGE2
– Ação Hiperalgésica
BK PGE2 BK + PGE2
Dor
• Antes da Aspirina
BK PGE2 BK + PGE2 Estímulo inflamatório
Dor
• Depois da Aspirina
BK PGE2 BK + PGE2 Estímulo inflamatório
Dor
Mediadores InflamatóriosMediadores Inflamatórios
• Produtos da via da COXProdutos da via da COX
• Plaquetas - TXA2
• Endotélio - PGI2
• Macrófagos - PGE2
• Mastócitos - PGD2
Mediadores InflamatóriosMediadores Inflamatórios
• Ações dos ProstanóidesAções dos Prostanóides
• TXA2 (TP)
• VC
• Agregação Plaquetária
• PGI2 (IP)
• VD
• Inibe Agregação Plaquetária
• Inibe Liberação de Renina
Mediadores InflamatóriosMediadores Inflamatórios
• Ações dos ProstanóidesAções dos Prostanóides
• PGE2 (EP 1, 2, 3)
• Broncoespasmo
• Broncodilatação
• VD
• Secreção de muco
• Contração útero gravídico e TGI
Mediadores InflamatóriosMediadores Inflamatórios
• Ações dos ProstanóidesAções dos Prostanóides
• PGD2 (DP)
• VD
• Inibe agregação plaquetária
Mediadores InflamatóriosMediadores Inflamatórios
• Prostanóides x InflamaçãoProstanóides x Inflamação
• PGE2, PGI2 e PGD2PGE2, PGI2 e PGD2
• VD e sinergismo com Histamina/Bradicinina
(arteríolas pré-capilares)
• Potencializam PV da Histamina/Bradicinina
(vênulas pós-capilares)
• Ação VD combinada – Eritema e Fluxo
Sanguíneo
Mediadores InflamatóriosMediadores Inflamatórios
• Prostanóides x InflamaçãoProstanóides x Inflamação
• Limiar da dor
• Sensibilizam fibras C aferentes
• Potencializam efeito álgico de
bradicinina
• Hiperalgésicas
• PGE: febre
Mediadores InflamatóriosMediadores Inflamatórios
• Prostanóides x InflamaçãoProstanóides x Inflamação
• Ações AI
• Liberação de enzimas lisossomais e
geração de espécies reativas do O2
(neutrófilos)
• Liberação de histamina (mastócitos)
• Inibe ativação de Mg e produção de CK
Mediadores InflamatóriosMediadores Inflamatórios
• Leucotrienos x InflamaçãoLeucotrienos x Inflamação
• LTB4 (Neutrófilos)
• Quimiotático (Neutrófilos e Macrófagos)
• Regulação Crescente das Moléculas de
Adesão (Neutrófilos)
• Liberação de CK
Mediadores InflamatóriosMediadores Inflamatórios
• Leucotrienos x InflamaçãoLeucotrienos x Inflamação
• LTC4, LTD4 e LTE4 (SRS-A) (Eosinófilos,
Mastócitos, Macrófagos)
• Espasmógeno
• Secreção de Muco
• Condutância das Vias Áereas
Usos clínicos dos Inibidores Usos clínicos dos Inibidores de Leucotrienosde Leucotrienos
• Agentes AntiasmáticosAgentes Antiasmáticos
– Antagonistas dos receptores do LTDAntagonistas dos receptores do LTD44
• ZafirlucasteZafirlucaste
– Asma sensível ao AASAsma sensível ao AAS
– Antagonistas dos receptores do LTDAntagonistas dos receptores do LTD44
• Montelucaste (SingulairMontelucaste (Singulair®®))
– Profilaxia e tratamento crônico da asmaProfilaxia e tratamento crônico da asma
– Inibidores da 5-lipoxigenase - Inibidores da 5-lipoxigenase - ZileutinaZileutina
– Bloqueia broncoespasmo induzido por AgBloqueia broncoespasmo induzido por Ag
– Pode inibir a inflamação tardia (LTBPode inibir a inflamação tardia (LTB44))
Dor InflamatóriaDor Inflamatória
Lesão / Injúria Celular
RI
Sensibilizam nociceptor
Mediadores Inflamatórios (PG) e
Aminas Simpaticomiméticas
Limiar de Excitabilidade e Facilita Atividade Algogênica
Hiperalgesia
HiperalgesiaHiperalgesia
• AMPc e Ca - Regulam Nociceptores
• NA e DA estimulam síntese neuronal
de AMPc
• GMPc - Regulam Nociceptores
(Doadores de NO)
Monócitos / Macrófagos
Citocinas
Componente Eicosanóide da
dor
PG
Sensibilizam nociceptor
Componente simpático da dor
NA ou Dopamina
Dor
Monócitos / Macrófagos
IL-1
PG Componente Simpático da Dor
IL-6 IL-8
TNF
IL-1, IL-6 IL-8
Componente Simpático da Hiperalgesia
Componente PG da Hiperalgesia
FebreFebre
Temperatura Normal (Hipotálamo)
Equilíbrio perda x produção de calor
LPS
IL-1α/TNFα (Macrófagos)
PGE2 (Hipotálamo)
Febre
Calor, Frio, Lesão, Infecção
IL-1β/IL-6 (Macrófagos)
PGF2α (Hipotálamo)
Febre
CRF (Estimula Centro Termorregulador)
IL-8
Mediadores InflamatóriosMediadores Inflamatórios
• Fator de ativação Plaquetária (PAF)Fator de ativação Plaquetária (PAF)
• Neutrófilos (fagocitose)Neutrófilos (fagocitose)
• Macrófagos / eosinófilos (ativados)Macrófagos / eosinófilos (ativados)
• Mastócitos / basófilos (Ag)Mastócitos / basófilos (Ag)
• Plaquetas (trombina) Plaquetas (trombina)
Mediadores InflamatóriosMediadores Inflamatórios
• Ações - PAFAções - PAF
• VD, PV, Eritema, Pápula, HiperalgesiaVD, PV, Eritema, Pápula, Hiperalgesia
• Quimiotático - Neutrófilos / Monócitos e Quimiotático - Neutrófilos / Monócitos e
Eosinófilos (asma)Eosinófilos (asma)
• Síntese de prostanóides (FLA2) Síntese de prostanóides (FLA2)
• Agregação plaquetária (TXA2) Agregação plaquetária (TXA2)
Mediadores InflamatóriosMediadores Inflamatórios
• CitocinasCitocinas
• PolipetídiosPolipetídios
• Sintetizados após ativação celular Sintetizados após ativação celular
• Linfócitos / Macrófagos ativadosLinfócitos / Macrófagos ativados, células , células
endoteliais, fibroblastosendoteliais, fibroblastos
• Imune / InflamatóriaImune / Inflamatória
• IL-1, TNF (IL-1, TNF (αα e e ββ ), IL-6, IL-8), IL-6, IL-8
IL-1 e TNFIL-1 e TNF--αα
LPS, Ag-Ac, toxinas, lesões físicas, processos LPS, Ag-Ac, toxinas, lesões físicas, processos inflamatóriosinflamatórios
Ativação de macrófagos e outras célulasAtivação de macrófagos e outras células
IL-1 / TNFIL-1 / TNF
Autócrina, parácrina, endócrinaAutócrina, parácrina, endócrina
EndotélioEndotélio Leucócitos Leucócitos FibroblastosFibroblastos
Síntese de Síntese de moléculas de moléculas de
adesão, outras adesão, outras CK, PGs, NOCK, PGs, NO
Ativação de Ativação de leucócitos - leucócitos -
avidez de avidez de ligação das ligação das integrinasintegrinas
Proliferação, Proliferação, síntese de síntese de colágeno, colágeno, colagense, colagense,
proteases, PGEproteases, PGE
IL-1 e TNF-IL-1 e TNF-αα
Respostas sistêmicas de fase agudaRespostas sistêmicas de fase aguda
Infecção, injúria celularInfecção, injúria celular
Febre, sono, neutrofilia, liberação de ACTH, Febre, sono, neutrofilia, liberação de ACTH,
corticoesteróides, efeitos hemodinâmicos do choque corticoesteróides, efeitos hemodinâmicos do choque
(TNF) - hipotensão, redução RV, taquicardia(TNF) - hipotensão, redução RV, taquicardia
Principais efeitos de IL-1 e TNFPrincipais efeitos de IL-1 e TNF
Mediadores InflamatóriosMediadores Inflamatórios
• Óxido Nítrico - NOÓxido Nítrico - NO
•1980 - Furchgott
• EDRF - relaxamento mm lisa vascular
• Propriedades físicas e biológicas do NO
• Gás (endotélio, macrófagos, neurônios)
LL --aa rrgg iinn iinn aa ++
OO 22
NN OO++
CC ii ttrruu ll iinn aa
GG MM PP cc
NN OO SS
NADPH NADP
LL--NN AAMM EE
LL--NN MM MM AA
LL --NN OO RR GG
LL --NN IIOO
Guanililciclase
55 --GG MM PP cc(inativo)
Fosfodiesterase
AAzz uu ll dd ee MM eettiillee nn oo
MY5445
NN iittrroo vvaassoo dd iillaa ttaa dd oorreess
((NN iittrroo pp rruu ssss iiaattoo ddee
SS óóddiioo ,, SS IINN ))
Mediadores Inflamatórios
• NO
• Neutrófilos, macrófagos, sinoviócitos,
condrócitos
• Relaxamento vascular, NT, atividade tumoricida
e microbicida, reduz agregação plaquetária,
patologias (AR, choque séptico)
• NOS
• Endotelial (NOS1), neuronal (NOS3) e induzida
(NOS2)
NOSNOS
Isoformas ConstitutivasIsoformas Constitutivas
• Picomoles NO
• Curto período
• Ca-calmodulina dependente
• Endotélio vascular, plaquetas, cérebro
• Homeostase (relaxamento vascular, agregação plaquetária,
regulação PA, NT)
Isoforma InduzidaIsoforma Induzida
• Nanomoles NO
• Longos períodos
• Ca-calmodulina independente
• Macrófagos, cels endoteliais, cels da glia
• LPS, CK
• Fisiopatológicos
• Inibida por GC
Obrigada