Regulação da Angiogênese pelo Regulação da Angiogênese pelo Remodelamento da MECRemodelamento da MEC

Aluno: Deivid Augusto da Silva

Orientador: Gregory Thomas Kitten

Dpto. Morfologia - ICB - UFMG

ConceitoConceito

É a formação de novos vasos sanguíneos a partir É a formação de novos vasos sanguíneos a partir de vasos pré-existentes.de vasos pré-existentes.

ANDREASEN E ANDREASEN, 1994

Angiogênese x VasculogêneseAngiogênese x Vasculogênese

Frontiers in Bioscience, 2003Frontiers in Bioscience, 2003

Angiogênese - Ocorrência Angiogênese - Ocorrência

Fisiologicamente:Fisiologicamente:• CrescimentoCrescimento• CicatrizaçãoCicatrização

Processos Patológicos:Processos Patológicos:• Crescimento tumoralCrescimento tumoral• MetástaseMetástase• ArtriteArtrite

Nature Medicine, 2003

FisiológicoFisiológico

xx

PatológicoPatológicoRede vascular nascente

Visão geral da AngiogêneseVisão geral da Angiogênese

Fator de crescimento endotelial Fator de crescimento endotelial vascular ( VEGF )vascular ( VEGF )

É um dos principais fatores estimulantes da angiogênese. É É um dos principais fatores estimulantes da angiogênese. É produzido por células tumorais, fibroblastos, entre outras.produzido por células tumorais, fibroblastos, entre outras.

Induz a desestabilização das junções das EC, permitindo Induz a desestabilização das junções das EC, permitindo interação entre proteínas plasmáticas ( Fibrinogênio, interação entre proteínas plasmáticas ( Fibrinogênio, Fibronectina, Vitronectina... ) com o espaço perivascularFibronectina, Vitronectina... ) com o espaço perivascular

Estimula proliferação e migração de células endoteliaisEstimula proliferação e migração de células endoteliais

Essa interação permite a formação de um micro ambiente Essa interação permite a formação de um micro ambiente favorável ao processo de angiogênesefavorável ao processo de angiogênese

Modificações na MECModificações na MEC Fatores de crescimento estimulam liberação de proteases Fatores de crescimento estimulam liberação de proteases

pelas EC, células estromais ou tumorais, que digerem a MECpelas EC, células estromais ou tumorais, que digerem a MEC

Uma classe bem estudada das proteases são as Uma classe bem estudada das proteases são as metaloproteinases (MMPs)metaloproteinases (MMPs)

Não atuam simplesmente removendo a MEC, mas fornecem Não atuam simplesmente removendo a MEC, mas fornecem um meio migratório favorável à migração e sobrevivência um meio migratório favorável à migração e sobrevivência celularcelular

Ocorrem alterações na produção e secreção de componentes Ocorrem alterações na produção e secreção de componentes da MEC pelas EC, formando um MEC provisóriada MEC pelas EC, formando um MEC provisória

Modificações nas integrinas Modificações nas integrinas endoteliaisendoteliais

A formação da MEC provisória fornece ligantes para A formação da MEC provisória fornece ligantes para integrinas ( integrinas ( ααVVββ33 e e αα55ββ1 1 ))

A expressão A expressão αα55ββ1 1 é rapidamente aumentada é rapidamente aumentada

O maior aumento ocorre com a O maior aumento ocorre com a ααVVββ33 que geralmente que geralmente não é expresso em células quiescentesnão é expresso em células quiescentes

Essas interações são importantes porque pode-se criar anticorpos específicos para bloquear essa ligação

Variação na expressão de Variação na expressão de integrinas vascularesintegrinas vasculares

Regulação da Angiogênese por modificações Regulação da Angiogênese por modificações na MEC e expressão de integrinasna MEC e expressão de integrinas

Estimuladores EndógenosEstimuladores Endógenos

VEGF ( Fator de crescimento endotelial vascular ) VEGF ( Fator de crescimento endotelial vascular )

FGF ( Fator de crescimento de fibroblasto )FGF ( Fator de crescimento de fibroblasto )

PDGF ( Fator de crescimento derivado de plaqueta)PDGF ( Fator de crescimento derivado de plaqueta)

Condições de hipóxia ( Estimula expressão de proteínas e Condições de hipóxia ( Estimula expressão de proteínas e oncogenes angiogênicos, Ras, e supressores de tumor, p53 )oncogenes angiogênicos, Ras, e supressores de tumor, p53 )

Inibidores endógenos Inibidores endógenos

EndostatinaEndostatina Fragmento de 20 kDa derivado da COOH – terminal do NC1 do Fragmento de 20 kDa derivado da COOH – terminal do NC1 do

Colágeno XVIIIColágeno XVIII

Em modelos animais, suprime angiogênese e bloqueia Em modelos animais, suprime angiogênese e bloqueia crescimento tumoralcrescimento tumoral

Interfere com a transdução de sinal induzido por FGF-2 e Interfere com a transdução de sinal induzido por FGF-2 e VEGFVEGF

Interage e aumenta expressão de integrina Interage e aumenta expressão de integrina αα55ββ1 1 nas células nas células endoteliais, inibindo sua migraçãoendoteliais, inibindo sua migração

Inibe a ativação de várias metaloproteinases da MECInibe a ativação de várias metaloproteinases da MEC

Inibidores e IntegrinasInibidores e Integrinas

Gly

XX

YY

Estrutura típica da molécula de ColágenoEstrutura típica da molécula de Colágeno

’’

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’’’’’’

Estrutura Molecular do Col XVIIIEstrutura Molecular do Col XVIII FZ TSP

NC11

Endostatina

Possíveis aplicaçõesPossíveis aplicações

Nível sérico de endostatina: 40 a 100 ng/mLNível sérico de endostatina: 40 a 100 ng/mL

Concentração com efeito antiagiogênico: 0,20 a 20 mg/mLConcentração com efeito antiagiogênico: 0,20 a 20 mg/mL

O conhecimento dos mecanismos e participantes da O conhecimento dos mecanismos e participantes da angiogênese é importante para tentar bloquear o processo angiogênese é importante para tentar bloquear o processo

Tumores sólidos não podem crescer além de 2 a 3 mm sem Tumores sólidos não podem crescer além de 2 a 3 mm sem formação de novos vasos pra seu suprimento.formação de novos vasos pra seu suprimento.

Inibição da AngiogêneseInibição da Angiogênese

ObrigadoObrigado

PelaPela

Atenção!Atenção!