Luiz C A Barbosa

E-mail: lcab@ufv.br

www.luizclaudiobarbosa.com.br

Reações de cicloadição[4+3]:

fundamentos e aplicações sintéticas

Reações de cicloadição[4+3]: fundamentos e

aplicações sintéticas

Introdução geral

Descoberta da reação de

cicloadição [4+3]

Métodos de formação de

cátions oxialílicos

Mecanismos da cicloadição

[4+3]

Cicloadição [4+3]

estereosseletiva

Aplicações da reação

de cicloadição [4+3]

Trabalhos recentes na UFV

XX

[4+3]

X X[4+2]

Diels-Alder

Ciências da natureza

Química

Química Orgânica

Síntese orgânica

Métodos de síntese

Cicloadição

[4+3]

[4+3]

H2N NH2

O

Uréia1828

H3C OH

O

Ácido acético1845

OH

Álcool tert-butílico1863

O

O

OH

OH

Alizarina1869

N

N

O

OH

H

Índigo1878

O

OH

OH

OHHO

OH

Glicose1890

Frutose1886

HO

OH

OH

OH

OH

O

O

Cânfora1903-04

OH

Terpineol1904

N

O

CH3

Tropinona1917

Equilenina1939

H

O

HO

N

HON

Quinina1944

Cedreno1954

N

O O

N

Estriquinina1954

O

HO

HO

NCH3

Morfina1956

N

S

HN

COOH

O

O

OPenicilina V1957

N N

H

MeO2C O

OMe

H

HO

OMe

OMe

OMe

Reserpina1958

Moléculas sintetizadas até a primeira metade do século XX

28 anéis C6

12 anéis C5

2 anéis C7

T.Hudlicky and J. W. Reed. The Way of Synthesis, 2007

Evolução da Química Orgânica Sintética

<< 6.000: fermentação

1800 1850 1900 1950 2000

Isolamento de produtos naturais

Desenvolvimento de métodos de síntese [4+3]

Descoberta de novas reações

Estudo de mecanismos de reações

Desenvol. de catalisadores

Biocatálise

Química verde

Síntese em fase sólida

Quím.combinatorial

Síntese total de produtos naturais

T.Hudlicky and J. W. Reed. The Way of Synthesis, 2007

A descoberta da reação de cicloadição [4+3]

1884 -Rearranjo de

Favorskii – (Alexey

Yevgrafovich Favorsky) X

R3

O

R4

R1

R2

H R3

O

R4

R1

R2 NuBase

H-Nu

Favorskii, A. J. Russ. Phys. Chem. Soc., 1884, 26, 559

O

Br i) NaOH(aq.)O

OHii) H3O

+

Mecanismo proposto Kürti & Czako, 2005, pg 164

O

BrHHO

O

Br

OHO

OOH

O

OHO

OH

ii) H3O+

CC

C

O

CC

C

O

CC

C

O

CC

C

O

CC

C

O

CC

C

O

CC

C

O

Ia Ib Ic Id

Ie If Ig

A descoberta da reação de cicloadição [4+3] 1961 - Estudos do mecanismo da reação de Favorskii por Fort - UK

Modelo para o

intermediário derivado

da cicloexanona – note

que os orbitais p são

paralelos e alinhados.

Fort, A. W. JACS, 1962, 84, 2620-2625

A descoberta da reação de cicloadição [4+3]

O

X

NH3C CH3

MeOH

O

OCH3[1] X = Cl= Br

O

O

Furano, DMF, 25 ºC2,6-lutidina, 4 dias

[3] (18%) - 11% cetona de partida

[2]

O

Br

[4]

Br

NaI, MeOHrefluxo, 1 h(57%)

(90%)

OH (93% a aprtir de [4], seágua é utilizada como solvente)

O

OPh

Ph

HH

O

OH

Ph

HPhHBr(g), Et2O

25 ºC, 72 h

33%

Fort, A. W. JACS, 1962, 84, 4779-4981

OH

OCl

-Cl- O

O

H

H

-H+

[3]

A descoberta da reação de cicloadição [4+3]

Cookson et al., J. Chem. Soc. 1967, C473-479; e JCS, 1965, p. 2009

O

Br

[4]

Br

NaI, ciclopentadienoOPh

Ph

O

PhPh

h pirólise

+

Prova da estrutura:RMN, IV, UVDegradação

MeCN, refluxo, 15 min [5] (99%, 2:3 por IV)

+

NaI, MeCN

Furano, ebulição2 h

O

OO

OPh

PhO

O

PhPh

+

[3] (10%) (30) [6] (45%)

+

1964 - Prof. Cookson,

Univ. Southampton–UK

Quimica de

ciclopropanonas

Condições % cicloaduto

Alumina básica, MeCN, N-metilpirrol, refluxo, 2 h 0% (só produto de substit.)

Zn-Cu, MeCN, Furano, refluxo, 2 d 29% (49% dímero cetona)

Hg, MeCN, furano, 25 ºC, 2 d 35%

-clorobenzilcetona, HgO, Furano, MeCN, Refl., 2 dias. 30% m.p.; cis -7%

-clorobenzilcetona, Al2O3, Furano, MeCN, 25ºC, 2 h Cis- 22%; trans – 10%

Avanços no estudo da cicloadição [4+3]

A partir do meio da década de 1960, o professor H.M.R. Hoffmamm, na

Univ. College de Londres, começou uma série de estudos sobre o

preparo, estabilidade de cátions oxialílicos, bem como sua aplicações em

síntese orgânica.

13 e 14 não geram cátions

estáveis o suficiente para

serem capturados em um

reação de cicloadição

7-12 geram cátion oxialílico

com Zn-Cu e solvente

adequado. O

Br Br

[7]

O

Br Br

[8]

O

Br Br

[9

O

Br Br

[10]

O

X Br

[11]

Ph

O

Br BrR

[12]

O

Br Br

[13]

O

I I

[14]

X = Br ou I

Cetonas halogenadas investigadas por Hoffmann como precurssorespara cátions oxialílicos

Outros métodos para gerar cátion oxialílicos

Zn-Cu: Hoffmann et. al, JACS, 1972, 94, 3940

Fe2(CO)9: Noyori et. al, JOC, 1975, 40, 2681

Zn-Ag: Noyori et. al, Bull. Chem. Soc.

Jpn.1978, 451, 2745

Leibniz Univ. Hannover Nagoya- Jp

R R

O

Br Br

[15]

R R

O

Br MBr

[16]

R R

O

[18]

M Br

R R

O

M Br

Br

inserçãooxidativa de M

[17]

Zn-Cu

Fe2(CO)9Zn-Ag

-Br-

R R

O

Br Br

[15]

R R

O

I I

[19]

R R

ONa

[21]

R R

ONa

I

ANDN

[20]

NaI, CuMeCN

25-60 ºC4-24 h

-I-

DN2 I-

I- I- I2

Cu

CuI

NaI-Cu: Hoffmann et. al, TL, 1976, 2379

Michael Harmata - Missouri

-halocetona Reagente Referência

Et3N, CF3CH2OH, 25 oC Mann e Usmani, J. Chem.Soc. Com., 1980.

1119

Et3N, AgBF4, CH3CN, -10 oC. Mann e Usmani, J. Chem.Soc. Com., 1980.

1119

CF3CH2ONa, CF3CH2OH Föhlisch et al, Chem. Ber., 1987, 120, 1815

Et3N, LiClO4, éter Föhlisch et al, TL, 1984, 25, 1773

Ar

O

Br H

[22]

Ar

ONa

Br

[23]B:-

Ar

ONa

Br-

[24] [25]

O O

O

Ar

Mann, Univ.

Reading

’-di-halocetona Reagentes e condições

Zn-Cu, THF, -10 oC.

Fe2(CO)9, benzeno, 25 oC.

Cu-NaI, acetonitrila.

Zn-B(OEt)3, THF, refluxo.

ZnEt2, benzeno, 25 oC.

Fe2(CO)9, benzeno, 70 oC.

Zn/CuCl, Me3SiCl, 0 oC.

Zn, ultra-som, 5-10 oC.

Zn-Cu, Et3N, metanol, 25 oC.

Zn, Et3N, CF3CH2OH.

Zn, Et3N, CF3CH2OH, ultra-som, 0 oC.

R=alquil aril,

R

O

Br

R

Br

H ou halogênio.,

O

Br Br

Cl

O

Cl

Cl

Cl

CONDIÇÕES UTILIZADAS PARA GERAR CÁTIONS OXIALÍLICO

A PARTIR DE ’-DI-HALOCETONA

Et2Zn pode ser

utilizado para

vários tipos de

halocetonas, cf.

descrito a seguir

OTMS

Cl

OTMS

O

I

OEt

OH

Et

OEt

TosR

R

Tos

TMS

OH

TMS

N

Cl

Outros substratos para gerar cátion oxialílicos

AgClO4

TiCl4

SnCl4

TMSTf

BF3

AgOCOF3

(CF3CO)2O,

Pr2EtN

TiCl4

TiCl4

AlMe3

AgBF4

H3C

O

O

R+_

R= CF3 ou CCl3

O

O

H3C

O

H3C

O

O

O

CH3

O

H3C

O

O

H3C

O

O

H3C

O

CH3

CH3 CH3

O

H3C

O

CH3

CH3 O

O

CH3

CH3

equatorial ()

axial ()

Mecanismos para a cicloadição [4+3]

R R

OM

R

R

OM

R R

OM

Forma em W

Forma em U

Foice E

Mecanismos para a cicloadição [4+3]

X

sincronizado

Z

etapas

Classe A

Classe B

Z

X

Estado de transição

X

Z

Intermediário

Z

X

-H

X

Z

Nu

X

Z Nu

X

Z

Nu

Z

O

ZO

X = OH, O

Classe C

Cicloadição- estereosseletividade

A eletroficidade do cátion oxialílico determina a topologia do

estado de transição

Br

CH3

O

H3C

Br OCH3

CH3

O

CH3CH3

++

Condições

NaI/Cu 6.4 1 (91%)Zn/Cu 1,7 1 (78%)

Fe2(CO)9 0,89 1 (86%)

Ligação O-Metal mais covalente, resulta em cátion mais estável e mais eletrofílico.

Fatores que determinam os modos estendidos/compacto:

Minimização do dipolo favorece o modo compacto para derivados de furano (m =

0,71 D furano e 0,41 D para ciclopentadieno)

Impedimento espacial em torno do metal favorece o modo estendido

Desestabilização devido a interação secundária de orbitais moleculares favorece

o modo estendido para cátions instáveis.

Em geral, cátions mais eletrofílicos favorecem o estado estendido

Cicloadição- estereosseletividade

O mecanismo pode também ocorrer por etapas, o que pode influenciar a

distribuição dos produtos

Se o cátion possui conformação W, tem-se que:

Produtos di-axial e di-equatorial são formados por mecanismo sincronizado

Produtos axial-equatorial deve ser formado por mecanismo em etapas

Cátions mais eletrofílicos (O-Fe) devem reagir preferencialmente por mecanismo

em etapas devido a diferença de reatividade (“mismatch”) com o dieno. Veja o

caso a seguir:

Br

CH3

O

H3C

Br

O

OCH3

CH3

O

O

CH3CH3

++O

Condições

NaI/Cu 48% 5% ----

Zn/Cu 69% 8% 7%

Fe2(CO)9 40% --- 50%

O

O

CH3

CH3

+

Br

CH3

O

H3C

Br

N

OCH3

CH3

N

O

CH3CH3

++N

Condições

NaI/Cu 76% 13% ----Zn/Cu ---- ---- 60%

Fe2(CO)9 ---- ---- 81%

O

H3C

CH3

+N

CH3

H3C H3C

CH3

Aplicações da reação de cicloadição [4+3] em síntese

Versatilidade química de produtos da cicloadição [4+3]

O

R3R1

R2 R4

Z R8

R7R5

R5

O R3R1

R2 R4

ZR8

R7R5

R5

Z = O, NCOOR, NCH3, CH2

R = H, alquil, aril, halogênio, etc

O

O

reação de wittig e Grignardredução a OH e CH

rearranjo de Beckmannreação de Bayer-Villiger

clivagem da ligação C-Ooxidação/alquilação

clivagem de C-Chidroboraçãoepoxidação

reduçãoclivagem oxidativa

adição de X2

ciclopentanelaçãocis-diidroxilação

obtenção de ozonídeosmetátese de alqueno

Me2CuLi

unidosunidos

Aplicações da reação de cicloadição [4+3] em síntese

O

Z

Z = O, NCO2CH3, CH2

Aplicações da reação de cicloadição [4+3] em síntese

O

Z

O

O OH

O

[1] Pseudoguaianolídeos

O

R

[2] Troponas

Z = O, NCO2CH3, CH2

NH3C

OHO

Alcalóides tropânicos[3] Escopolina

O

OH3C

H3CO

O

OR

R

[4] Ozonídeos estáveis

OO

O

CH3

CH3R

[5] Acetonídeos comatividade herbicida

OH

OH

H3C CH3

[6] Monoterpeno3-hidroxifelandral

H3C CH3

HO

O

H3C

[7] Cicloeptenonassubstituidas

O

[8] Análogos oxigenadosdo ácido helmintospórico

O

O

H

Síntese do esqueleto de pseudoguaianolídeos

O

O OH

O

[1] Helenalina

Helenalina – lactona sesquiterpênica (LS) com

esqueleto pseudoguaiano.

Atividades das LS: antitumoral, antimicrobiana,

anti-inflamatória, antialimentar para insetos,

fungicida, etc.

Análise retrossintética

O

O OH

O

R1R2

O

O

O

R1R2

OCH3

O

O

R1R2

O

OR1R2

O

OR1R2

O

[1] [2] [3]

[4][5] cátion oxialílico

cicloadição[3+4]

Síntese do esqueleto de pseudoguaianolídeos

O

O

Br Br

Oi) NaI, Cu, MeCNfurano

(60%)

O

O R

OH3C

iv) BF3.Et2O, KI, CHCl3refluxo,

(55-65%)

O

O

OH3C

(5%)

+

OSiMe3

UV, 500 Wmédia pressãoO

O R

O

(50-55%)

Me3SiOOutrosisômeros +

O

O

O

R

O

v) Pd(PhCN)2Cl2,p-benzoquinona

THF, 60 ºC, 4 h

90-98% (R = H)

9% (R = CH3)

H

O

O

OO

17%

10%

O

O

OO

H

25%

O

O

O

O

H

O

O O

O

vi) NaBH4; vii) CCl4, PPh3;NaIO4, OsO4, 62%

viii) Bu3SnH, AIBN, 83%ix) PhSeCl, 77%

x) NaIO4, 25%

Barbosa et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans, I, 1990, p 177; 1990, p 3081; 1992, 337

O

O

ii) H2, Pd-C, AcOEt

iii) LDA, BrCHRCO2Et

(96%, R = H)

O

OMe

R

Síntese do troponas 2004

Colchicina e síntese

H3CO

H3CO

H3CO

O

OCH3

N

O

CH3

H

Colchicina

Colchicina: isolada de um tipo de açafrão.

Colchicum autumnale L.

1820 – isolamento

1952 – estrutura determinada por Raios-X

1959 – primeira síntese total

Utilizado para o tratamento da gota,

Protótipo para o desenvolvimento de novos

fármacos.

.

Síntese do troponas H3CO

H3CO

H3CO

O

OCH3

N

O

CH3

H

Colchicina

H3CO

H3CO

H3CO

O

OCH3

N

O

CH3

H H3CO

H3CO

H3CO

O

OCH3

O

H3CO

H3CO

H3CO

O

OCH3

O

Phillip Wilde – tese PhD; J.C.S. Chem. Comm., 1985, 1543-1544

Barbosa et al., Tetrahedron, 1989, 45: 4619-4626.

O

O O

OCH3

H3CO

CH3

O

CH3

H3CO

H3CO

X

H

O

Ar

O

H

O R2

R1

O

O

OMe

Clivagem

O

O

OR1

R2

condições

OR2R1

O

TMSOTf, TEACCl40 ºC, 2hR3

OR2R1

R3

R1 = Ph, R2 = R3 = H 85%

R1 = R3 = H, R2 = CH2CO2Et 62%Vários exemplos: 48-85%

Síntese total da colchicina

Lee et al., JOC, 1998, 63, 2804-2805 (Univ. do Alabama)

OTMS

OCH3

OCH3

TMSOTf, EtNO2

-50ºC (60%)

LiOH; Boc2O (98%)

H3CO

H3CO

H3CO

O

OCH3

N

O

Ot-BuH

TMSOTf, Et3N

CDM, 0-10 ºC(62%)

iii) HCl

iv) Ac2O (98%)

H3CO

H3CO

H3CO

O

OCH3

N

O

CH3

H

Colchicina

H3CO

H3CO

H3CO

O

OCH3

N

O

O-t-BuH

O

H3CO

H3CO

H3CO

O

OCH3

N

O

CH3

H

O

Eschenmoser, 1959 – 22

etapas, 0,00006%

Lee et al, 1998, 18 etapas,

1,9%, 90% ee.

Uso de Et2Zn para gerar cátions oxialílicos – Síntese

de alcalóides tropânicos

Barbosa et al., J.C.S. Perkin trans. I, 1992, 787-789

Barbosa et al. Synthesis, . 1996, 31-36

Br

R

O

R

Br

Et2Zn

EtBr Br

R

O

R

ZnEt

Br

R

O

R

ZnEt

?

Br

CH3

O

H3C

Br

Et2Zn (1,2 eq)

Furano0 ºC, 2h;25 ºC, 25 h

O

OCH3

CH3

O

O

CH3CH3

+

(53%, 9:1) (>90% conversão)

Et2Zn (1,2 eq)

N -metilpirrol0 ºC, 1h;25 ºC, 20 h

N

H3C

O

N CH3

O

+

65 % de mistura de isômeros

Et2Zn (2 eq)

N-metoxicarbonilopirrol

THF, -70 ºC, 2h; 0 ºC 6h

N

OCH3

CH3

O

H3CO

Várias condições e

solventes foram

testados

1 eq Et2Zn,

Benzeno, 0,05 M

0 ºC a 25 ºC

3-24 h

Uso de Et2Zn para gerar cátions oxialílicos

Br

Br

O

Br Br

O

O

(52.5%)

BrBr

O

O

(57%)

N

O

(58,5%)

O

OCH3

Br

Br

O

Br

Br

O

O

(57%)(85%)

H3C CH3

O CH3

O

O

O

H3C CH3

OHO

O

H3C CH3

OH

(45%)(75%) (66%)

O

O

H3C CH3

OH

(12%)

HOO

O

H3C CH3

OH

(29%)

Br

CH3

O

H3C

Br

Barbosa et al., J.C.S. Perkin trans. I, 1992, 787-789

Barbosa et al. Synthesis, . 1996, 31-36

Síntese de alcalóides tropânicos

N

O

C

O

OH3C

N

O

C

O

OH3C

O

m-CBPA

DCM, 25 ºC48 h

(83%)

N

O

H3C

HO

Escopolina(53%)

DIBAH

-78 ºC, 2h; 25 ºC, 24 h

Barbosa et al., J.C.S. Perkin trans. I, 1992, 787-789

Barbosa et al. Synthesis, . 1996, 31-36

Cicloadição [4+3] diasterosseletiva O

O H3C

H3CR'

ORH

O

OCH3

CH3

R'

ROH

A B

O

O

CH3

CH3

R'

ROHO

OCH3

CH3

R'

ROH

C D

Rend. %Condições

1a Zn-Ag, DMF 26 (92:8:0:0)1b Zn-Ag, THF 45-60 (27:57:0:16)1b EtMgCl;Zn-Ag, THF 50 (11:30:0:59)1b n-PrZnl;Zn-Ag, THF 49 (0:3:3:94)

A:B:C:DFurano

O

O

O

O

CH3

axial ()

CH3

O

H

R'

H

[Zn]

L

O

H

R'

HO

O

CH3CH3O

H

R'

H

Br

CH3

O

H3C

Br

+O

R'

OR

0 ºC, 2h;25 ºC, 20 h

Condições

1a R = Me; R' = t-Bu1b R = H; R' = t-Bu1c R = H; R' = c-Hex1d R = H; R' = n-Hpet

Face menos impedida

O

R'

RO H

O

HO

R' M

RX

X

Face menos impedida

Lautens et al., JACS, 1996, 10930-10931

Cicloadição [4+3] diasterosseletiva

Lautens et al., JACS, 1996, 10930-10931

O

R'

OH

1b R' = t-Bu1c R' = c-Hex1d R' = n-Hpet

OOH

OO

OOH

OO

1e

2

Br

CH3

O

H3C

Br

DBP

DBP(eq) Rend. %(eq)

1b Et2Zn (1), THF 2 54 (98:2)1b Et2Zn (2), THF 1-3 70-80 (96:4)

1c Et2Zn (2), THF 1-3 60-80 (95:5)

1d Et2Zn (2), THF 3 48 (95:5)1e Et2Zn (1), THF 2 40 (95:5)

2 Et2Zn (1), THF 2 40 (88:12)

A:B:C:DFurano

ROH

livre O

OH

OO

1e

i) EtMgBr (1 eq).THF;Zn-Ag (1,4 eq),0 ºCii)DBP (0,7 eq); 0 ºC, 24 g

O

O

CH3

CH3

R'

HOH

D (98:2)

+ outros isômeros

55%

OOH

OO

2

O

O

CH3

CH3

R'

OHHi) EtMgBr (1 eq).THF;

Zn-Ag (1,4 eq),0 ºCii)DBP (0,7 eq); 0 ºC, 24 g

(91:9)

+ outros isômeros

50%

Cicloadição [4+3] diasterosseletiva

Lautens et al, Tetrahedron Letters, 1999, 40:8317-8321

Harmata., Adv. Synth. Catal. 2006, 2297-2306 – excelente revisão sobre cicloadições [4+3] assimétricas

O

O

CH3

CH3

HOH

i) LiBH4, 0 ºC, 4h

ii) Bu3SnH, Pd(OH)2/CTHF, 25 ºC,

OHBu3Sn

O

OH

H(68%)

i) BuLi,THF, 25 ºC

ii) H5IO6, THF, H2O

iii) DIBAL-H, -78 ºC

OH

HO

(66%)

IonomicinaAntibiótico

i) O3, DCM/MeOH (1:1)

-78 ºC

ii) NaBH4, 25 ºC, 24 h

(85%)

HO

OH O OH

OH

TIPS

Controle de váriosestereocentros contíguos

Me-

i) LiBH4

ii) TIPSOTfiii) MeLi, CeCl3, THF, H2O

-78 ºC a -15ºC

OTIPS

HO

OH

H (77%)

H3C

Lautens et al, Org. Letters, 2002, 4(11):1879-1882

O OHH

OHOH

OH

OH O

O

HO

3223

17

10

11

1

24

16

Ionomicina – antibiótico

isolado em 1978 de

Streptomyces conglobatus

O

H

OPMB

OTIPS

23

17 OTf

B

OTIPS

HO

O

O

H3CO

10

1

D

OPMB

HO

Aplicações da reação de cicloadição [4+3] em síntese

O

Z

O

O OH

O

[1] Pseudoguaianolídeos

O

R

[2] Troponas

Z = O, NCO2CH3, CH2

NH3C

OHO

Alcalóides tropânicos[3] Escopolina

O

OH3C

H3CO

O

OR

R

[4] Ozonídeos estáveis

OO

O

CH3

CH3R

[5] Acetonídeos comatividade herbicida

OH

OH

H3C CH3

[6] Monoterpeno3-hidroxifelandral

H3C CH3

HO

O

H3C

[7] Cicloeptenonassubstituidas

O

[8] Análogos oxigenadosdo ácido helmintospórico

O

O

H

ACETONÍDEOS HERBICIDAS

O

O

1

i) OsO4, H2O2

acetone, Et2O, RT, 38 h

ii) acetone, PTSA,

CuSO4, RT, 4 days

O

O

OO

2, (96%)

i) ArMgBr, THF

O

OO

R3

R2

R1

OHHCl, acetone

O

OO

R3

R2

R1

45

Scheme 1

O

O

OR1 R2

R3

[19] R1= R2= R3= H

[20] R1= R2= H, R3= OMe

[21] R1= R3= H, R2= Me

[22] R1= R2= H, R3= Me

[23] R1= Me, R2= R3= H

[24] R1= R2= R3= NMe2

[25] R1= R2= R3= OMe

[26] R1= R2= H, R3= F

[27] R1= R2= H, R3= Cl

Barbosa et., Aust. J. Chem. 52:929,1999

Jour. Agr. Food Chemistry, 11:4807, 1999

Química Nova, 23:461, 2000

Química Nova, 27:241, 2004

0

10

20

30

40

50

60

70

% d

e In

ibiç

ão

H2O Br [24] [25] [27] [23] [22] [20] [26] [19] [21]

,,

Efeito inibitório de arilquenos, a 6,6 ppm,sobre

o crescimento radicular de sorgo, após 2 dias.

O

O

OR1 R2

R3

[19] R1= R2= R3= H

[20] R1= R2= H, R3= OMe

[21] R1= R3= H, R2= Me

[22] R1= R2= H, R3= Me

[23] R1= Me, R2= R3= H

[24] R1= R2= R3= NMe2

[25] R1= R2= R3= OMe

[26] R1= R2= H, R3= F

[27] R1= R2= H, R3= Cl

O

O

O

Ar

OH(99)

Aryl group Inhibition (%)

Phenyl 224-methylphenyl 100%4-fluorophenyl 100%

O

O

OAr

(100)

Aryl group Inhibition (%)

Phenyl 364-methylphenyl 32%4-fluorophenyl 15%

Barbosa et al., JAFC, 1999, 47:4808

Efeito seletivo do composto [21] sobre

diversas culturas e plantas daninhas

Plantas suscetíveis Plantas resistentes

Daninhas Pepino Daninhas Culturas

Pennisetum sorgo Physalis angulata Feijão

Desmodium Cenchrus echinatus Girassol

Emilia sp Milho

Plantagiea Tomate

Bidens pilosa Soja

Ipomea sp

OZONÍDEOS ESTÁVEIS, MALÁRIA E HERBICIDAS

Maxmen, A. Nature, 2012, 17 maio, vol. 485, p. 293

Plasmodium spp – 655.000 mortes

em 2010.

Resistência a inseticidas pode

resultar em 26 milhões de novos

casos por ano.

•Malária – do italiano “ar ruim”. Acreditava-se

que a doença que causava muitas mortes

durante o verão em Roma era trazida pelo ar.

MALÁRIA NO BRASIL

1930 Rio Grande do Norte – navio vindo de

Dakar – Anopheles gambiae

100.000 contraíram malária

20.000 pessoas morreram até 1938

Fundação Rockfeller auxilia no combate à

doença. Campanha coordenada por Fred

Soper. Verde de Paris (aceto arsenito de

cobre) e Piretro

http://wiki.sj.ifsc.edu.br/wiki/images/f/ff/Bio4.swf

OZONÍDEOS ESTÁVEIS, MALÁRIA E HERBICIDAS

N

HN

Cloroquina

Cl

N

N

HONH

Mefloquina

CF3

CF3

Isolada das cascas de

Cinchona officinalis

Utilizada como

antitérmico

Barreiro e Fraga, Química Medicianal. Artmend. 2001. pg.99-103

Isolada e Artemisia annua

– medicina Chinesa

OZONÍDEOS ESTÁVEIS, MALÁRIA E HERBICIDAS

Barreiro e Fraga, Química Medicianal. Artmend. 2001. pg.99-103

O

O

O

OO

Artemisinina

Grupo farmacofórico

O

O

OCH2CH3

O

O

Arte-éterED50 = 0,3 mg/kg (SC)

O

O

OO

O

O

O

O

O N CH3

ED50 = 1,2 mg/kg (SC) ED50 = 0,7 mg/kg (SC)

ED50 (artemisinina)= 3,0 mg/kg (SC)

ED50 (cloroquina) = 1,8 mg/kg (SC)

Plasmodium falciparum, CLQ-resistente (NF-54)

OZONÍDEOS ESTÁVEIS E MALÁRIA

Barbosa, L.C.A. Introdução à Química Orgânica. Pearson Education. 2011. 2ª Ed.

R1

R4

OO

O

R2

R3R1

R4R2

R3

OO

O

R1

R4R2

R3

O O+

Ozonides are potencially explosive and must

never be isolated.

Harwood and Moddy. Experimental Org.

Chem., pg. 55

I'd do an ozonolysis if I needed to. But you

couldn't pay me to try to isolate the

intermediate ozonides.

November 16, 2004

Things I Won't Work With:

Ozonides

Posted by Derek Lowe

OZONÍDEOS ESTÁVEIS E MALÁRIA

Cummins et al., J. Chem. Soc. Perkin I, 1983, 167-168

Barbosa et al., J. Chem. Soc. Perkin I, 1992, 3521-3522; 1996, 1101-1105; Barbosa et

al., Ecletica Quimica, 2002, 27:171-183

O

O

O

O O

R

[1]

O

O

O

O O

[2a]

O

OCH3

R = H

R = EtR = CH2OAc

R = HeptilR = CH2CH2CH2OAc

R = CH2CH2CH2OCH2Ph

R = CH2CH2CH2OCH3

2a

2b3

IC50 (mg cm-3)Composto

OCH3

OCH3[2b]

O

O

O O

[3]

OH

O

[4]

O

OCH3

O

O

O

[5]

[6] [7]

OZONÍDEOS ESTÁVEIS E MALÁRIA

Posner et al., Tetrahedron , 1997, 53: 37-50

X

OO

H3CO OCH3

X = O, SO2, NSO2R, SO2

Endoperóxidos cíclicos

OZONÍDEOS ESTÁVEIS, MALÁRIA E HERBICIDAS

Paul O’Neil, Nature, 2004, 430:838-839

Dong et al., Bioorg. Med. Chem. Letters, 2010, 20:6359-6361.

April 30, 2012

India's First Drug Isn't

India's First Drug

Posted by Derek

Ranbaxy's Synriam, an antima-

larial that's being touted as the

first new drug developed inside

the Indian pharma industry

Piperaquina

Arterolana

Thursday June 14th

2012

OZONÍDEOS ESTÁVEIS, MALÁRIA E HERBICIDAS

Thursday June 14th

2012

Search ...

ARTEMISININA COMO MODELO PARA O

DESENVOLVIMENTO DE NOVOS HERBICIDAS

Artemisinin (1): fitotoxicidade relatada por: Duke et al.,

Weed Sci., 1987, 35, 499-505.

O

O

H3C

H3C

(13)

O

O

OR

Ozonide (13): Antimalarial activity Barbosa et al., J. Chem. Soc., Perkin I, 1992 e 1996.

Ozonideos são fitotóxicos?

Barbosa et al., JAFC, 2008, 56, 9434-9440

SYNTHESIS AND PHYTOTOXIC ACTIVITY OF

OZONIDES

Barbosa et al., JAFC, 2008, 56, 9434-9440

EFFECT OF OZONIDES ON RADICLE GROWTH

OF S. bicolor and C. sativus. (7.5 x 10-5 mol L-1)

O

O

OCH3

CH3

O

O

CH3

O

O

O

OCH3

CH3

O

OCH3

CH3

Barbosa et al., JAFC, 2008, 56, 9434-9440

EFFECT OF COMPOUNDS OZONIDES (0.1 mmol) ON

RADICLE GROWTH OF TWO WEEDS

Barbosa et al., JAFC, 2008, 56, 9434-9440

SYNTHESIS O NEW OZONIDES WITH IMPROVED

PLANT GROWTH REGULATORY ACTIVITY

Barbosa et al., JAFC, 2009, 57, 10107-10115

OZONIDES DERIVED FROM MENTHOFURAN

Barbosa et al., JAFC, 2009, 57, 10107-10115

RESUMO

Origem da reação de cicloadição [4+3]

Formação de cátions oxialílicos

Mecanismos da cicloadição [4+3]

Aplicações da reação de cicloadição [4+3]

Pesquisas atuais na UFV

Harmata, Adv. Synth. Catal., 2006, 348: 2297-2306.

Há uma infinidade de oportunidades esperando por nós. Vamos

apoiar uns aos outros como uma comunidade, e esculpir um futuro

para a nossa ciência de modo a atrair os jovens e gratificar os

mais velhos, fornecendo benefícios para toda a humanidade.

Eu espero que alguns de nós irá fazer isso estudando reações de

cicloadição [4 +3].

AGRADECIMENTOS

A todos os presentes pela atenção

Aos colegas do lasa

A todos os estudantes e colaboradores da UFV

e de outras instituições

IFS – Estocolmo; RSC-UK; FAPEMIG; CNPq;

FINEP; CAPES; UFV

lcab@ufv.br

Lautens et al, Org. Letters, 2002, 4(11):1879-1882

Lautens et al, Org. Letters, 2002, 4(11):1879-1882

Montana, et al, Tet. Letters, 1999, 40:1375-1378

Montana, et al, T.L, 1999, 40:1375-1378

O

O

O

O

O

NuH

HO

O

O

O

[2+2]

NuH

H+

H+

O

O

Nu

HO

O

O

Nu

O

ou

O

O

O

OO

O

O

O

O

NuH

NuH = AcOH ou H2O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O