aplicacoes da modelagem molecular no desenvolvimento de...
TRANSCRIPT
Princípios básicos da modelagem
molecular e sua aplicação no
desenvolvimento de novos
fármacos
Ana Carolina de Oliveira
II JORNADA DE INVERNO DA QUÍMICA
Introdução
MODELAGEM MOLECULAR
DEFINIÇÃO: Trata da investigação das estruturas e das propriedades moleculares pelo uso da química computacional e de técnicas de visualização gráfica visando fornecer uma representação tridimensional (IUPAC).
A modelagem molecular consiste na geração, manipulação e/ou na representação realista de estruturas moleculares e cálculo das propriedades físico-químicas associadas.
IntroduçãoHISTÓRICO
� Inibidores da protease do HIV
N
N
O
H2N O
OHN
OH
N
O
NH
H
Saquinavir(1995) Roche
Nelfinavir(1997) Lilly
Indinavir(1996) Merck
S
N
O
OHHO
N
H
HO
N
HH
HO N
N
O
N
N
HNO
OH
H
Introdução
HISTÓRICO
� Inibidores da TR do HIV não-nucleosídeos
N
OCl
O
F
F F
H
Efavirenz (2004)
N
N
N
O
N
O
O
Nevirapina
SO
O
MeN
H
N
O
N
N
N
H
Me
Me
Delavirdina
IntroduçãoHISTÓRICO
� Inibidor de Acetilcolinesterase: Doença de Alzheimer
N
O
O
O
Donezepil (1996): Eisai
IntroduçãoHISTÓRICO
� Inibidor de anidrase carbônica: glaucoma
� Agonista de receptor serotonérgico: enxaqueca
N
OO
N
N
H
H
SMe
NHEt
SS NH2
O
OO O
Dorzolamida (Merck)
Zolmitriatan (Zeneca)
AplicaçõesAPLICAÇÕES DA MODELAGEM MOLECULAR1) Construção, visualização, análise e armazenamento de modelos de sistemas atômicos;
H2N
SN
OO
NO
CH3
H
Sulfametoxazol
LINE STICK
BALL AND STICK BALL AND STICK CPK
Aplicações
APLICAÇÕES DA MODELAGEM MOLECULAR2) Energias de conformação, orbitais moleculares, propriedades termodinâmicas e ajustes estatísticos.
Sinclinal23 Kcal/mol Anticlinal
18Kcal/mol
Antiperiplanar15Kcal/mol
Anticlinal18Kcal/mol
Sinclinal23 Kcal/mol
Sinperiplanar37Kcal/mol
Acetilcolina
Aplicações
APLICAÇÕES DA MODELAGEM MOLECULAR
N
O
H
N
SH H
COOH
CH3
CH3
O H
N
O
H
N
SH H
COOH
CH3
CH3
O
NH
Benzilpenicilina Ampicilina
AplicaçõesAPLICAÇÕES DA MODELAGEM MOLECULAR 3) Visualização das interações entre ligantes e moléculas biológicas;
AplicaçõesAPLICAÇÕES DA MODELAGEM MOLECULAR 3) Visualização das interações entre ligantes e moléculas biológicas;
Aplicações
APLICAÇÕES DA MODELAGEM MOLECULAR
4) Parâmetros estéricos e eletrônicos: relação estrutura/atividade biológica;
Aplicações
APLICAÇÕES DA MODELAGEM MOLECULAR
5) Planejamento teórico de novas moléculas atendendo às necessidades eletrônicas e estruturais (promover o encaixe no sítio receptor).
Mecânica Molecular
MÉTODO DA MECÂNICA MOLECULAR
Os cálculos da mecânica molecular têm sido utilizados para investigarconformações moleculares.
Equação de Westhemeier:
E= Es + Eb + Ew + Enb
Mecânica Molecular
MÉTODO DA MECÂNICA MOLECULAR
Energia de estiramento (ou compressão) (Es)
Es = Σ Kl (l-lo)2 /2
Energia de deformação angular (Eb)
Eb = Σ Kθ (θ - θ o)2 /2
Mecânica Molecular
MÉTODO DA MECÂNICA MOLECULAR
Energia de torção em torno de ligações (Ew)
Ew = Σ Vw (1± cos nw)2 /2
H
HH
H H
H
H
HH
H
HH
2,8 Kcal/mol
Mecânica Molecular
MÉTODO DA MECÂNICA MOLECULAR
Energia de interação não-ligante (Enb)
Eb = Σ Fr{ (-2/α6 + exp[12(1-α)]}, onde α = r/r1+r2
Mecânica Molecular
MÉTODO DA MECÂNICA MOLECULAR
� Os campos de força fornecem um modo empírico de calcular a EE, que ésuficientemente preciso para ser útil;
� Os campos de força são rápidos;
� São melhor aplicados a compostos orgânicos;
� As interações do tipo não-ligante tendem a ser o ponto fraco de muitos campos de força.
Mecânica Molecular
MÉTODO DA MECÂNICA MOLECULAR
VANTAGENS
Rapidez e economia de tempo de computação;Facilidade de compreensão.
DESVANTAGENS
Algumas moléculas de interesse não são corretamente parametrizadas;Não é apropriada para a determinação de propriedades onde efeitos eletrônicos são predominantes.
Mecânica Molecular
MÉTODO DA MECÂNICA MOLECULAR
MINIMIZAÇÃOÉ um método interativo de otimização geométrica dependente da geometria de partida. A otimização da geometria, através de modificações em pequenos incrementos, leva a minimização da EE.
S
N
N
Cl
Clorpromazina
Mecânica Molecular
MÉTODO DA MECÂNICA MOLECULAR
ANÁLISE CONFORMACIONALA minimização usualmente leva ao mínimo local mais próximo e não ao mínimo global. A análise conformacional consiste na varredura completa da superfície de energia potencial (SEP) de uma molécula.
Mecânica Molecular
MÉTODO DA MECÂNICA MOLECULAR
MÉTODOS DE ANÁLISE CONFORMACIONAL
BUSCA SISTEMÁTICASão feitos incrementos nos valores dos ângulos diedro de todas as ligações passíveis de rotação para explorar o espaço conformacional da molécula.
MONTE CARLOTrata-se de um dos melhores algorítimos para a realização de uma análise conformacional. Baseia-se na premissa de que conformações de baixa energia têm características estruturais em comum.
Mecânica Molecular
MÉTODO DA MECÂNICA MOLECULAR
MÉTODOS DE ANÁLISE CONFORMACIONAL
MONTE CARLO
Escolha de uma estrutura inicial de baixa energia
Pequenas alterações
Minimização
Conformação de menor energia
Armazenamento ou rejeição(duplicata)
Sim
Não
Mecânica Molecular
MÉTODO DA MECÂNICA MOLECULAR
MÉTODOS DE ANÁLISE CONFORMACIONAL
ALGORÍTIMOS GENÉTICOS São inspirados na teoria evolucionária de Darwin. Cada busca consiste na geração de uma população de indivíduos na qual cada indivíduo representa uma conformação da molécula. Cada conformação, por sua vez, é representada por um cromossomo, constituído por genes que representam os graus de liberdade translacional, orientacional e conformacional.
Mecânica Quântica
MÉTODO QUANTO-MECÂNICOS
Através da solução da equação de Schrödinger a energia da molécula e a função de onda associada aquele determinado arranjo de elétrons e núcleos é obtida.
Ab initio x Semi-empíricos
Mecânica Quântica
MÉTODO QUANTO-MECÂNICOS
VANTAGENSPermite a distribuição/atribuição de cargas sobre as moléculas;Permite o estudo de reações, uma vez que a teoria do orbital molecular pode lidar com a formação ou quebra de ligações.
DESVANTAGENSSão estudos muito lentos.
MODO INDIRETO: Usado quando a estrutura do receptor não é conhecida.
Baseia-se na similaridade (eletrônica e/ou estérica) entre moléculas.
Modo Indireto
Relação estrutura-atividade e proposiçãode novos análogos.
Softwares: CoMFA, 4D. QSAR
Modo Indireto
Receptor hipotético muscarínico e as interações em regiões hidrofóbicas, aniônica e deligação de hidrogênio com o neurotransmissor ACh.
MODO DIRETO: Baseia-se no conhecimento da estrutura tridimensional do receptor e/ou do complexo fármaco-receptor obtido experimentalmente, por difração de RX ou por RMN, ou teoricamente por homologia com enzimas semelhantes.
Modo direto
Desenho de ligantes baseado na estrutura
Softwares: FlexX, Gold, Dock, Autodock
Modo direto O desenvolvimento dos inibidores da protease do HIV (1989-1996)
RO
NHR'R
O
OHR'-NH 2
POLIPROTEÍNA INATIVA
PROTEÍNAS ESTRUTURAIS E FUNCIONAIS ATIVAS
Conclusão
CONCLUSÃO
A modelagem molecular tornou-se uma ferramenta indispensável na busca e no desenvolvimento de novos fármacos.
Os programas empregados nos experimentos de modelagem molecular permitem que sejam realizados estudos de afinidade/atividade de um potencial fármaco frente a um alvo biológico e o design de novos compostos com base na compreensão das interações que ocorrem entre bio-receptor e ligante. Ambas representam uma economia de tempo e custo no processo de desenvolvimento de um novo fármaco.
A evolução dos programas computacionais levará a obtenção de resultados cada vez mais seguros e novos experimentos poderão ser alcançados.