“green chemistry” – os 12 princÍpios da quÍmica...

Quim. Nova, Vol. 26, No. 1, 123-129, 2003

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ulga

ção

*e-mail: [email protected]

“GREEN CHEMISTRY” – OS 12 PRINCÍPIOS DA QUÍMICA VERDE E SUA INSERÇÃO NAS ATIVIDADES DEENSINO E PESQUISA

Eder João Lenardão*Departamento de Química Analítica e Inorgânica, Instituto de Química e Geociências, Universidade Federal de Pelotas, Campusdo Capão do Leão, CP 354, 96010-900 Pelotas - RSRogério Antônio FreitagDepartamento de Química Orgânica, Instituto de Química e Geociências, Universidade Federal de Pelotas, Campus do Capão doLeão, CP 354, 96010-900 Pelotas - RSMiguel J. Dabdoub e Antônio C. Ferreira BatistaDepartamento de Química, Faculdade de Filosofia, Ciências e Letras de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, Av. Bandeirantes,3900, 14049-901 Ribeirão Preto - SPClaudio da Cruz SilveiraDepartamento de Química, Universidade Federal de Santa Maria, CP 5001, 97105-900 Santa Maria - RS

Recebido em 13/3/02; aceito em 21/6/02

GREEN CHEMISTRY – THE 12 PRINCIPLES OF GREEN CHEMISTRY AND IT INSERTION IN THE TEACH ANDRESEARCH ACTIVITIES. Green chemistry – defined as the design, development, and application of chemical processes andproducts to reduce or eliminate the use and generation of substances hazardous to human health and the environment. This articlesummarizes the 12 principles of green chemistry, describing how they have been applied to the academic, industrial and researchactivities around the world.

Keywords: green chemistry; sustentable chemistry; environmentally benign chemistry.

INTRODUÇÃO

Nos últimos anos, questões ambientais têm merecido destaquena mídia nacional e internacional e praticamente todas as reuniõesentre Chefes de Estado contêm em sua pauta temas envolvendo aredução de emissões ou o controle da degradação de reservasambientais – o desenvolvimento auto-sustentável (DS). DS pode serdefinido como o progresso industrial que atende às necessidades dopresente sem comprometer a capacidade das futuras gerações satis-fazerem às suas próprias necessidades1. Por outro lado, a atividadequímica é freqüentemente relacionada, direta ou indiretamente, àmaioria dos chamados “desastres ambientais”, embora outras ativi-dades humanas também exerçam papel importante na degradação epoluição ambientais. Uma das principais ações no sentido deminimizar o impacto ambiental causado por atividades industriaisque geram algum tipo de resíduo é o tratamento adequado do mesmo– a remediação, que, embora apresente baixa vantagem ambientalrelativa se comparada com técnicas de redução na fonte, tem colabo-rado bastante para diminuir a velocidade de contaminação do ambi-ente por muitas atividades industriais2.

No início da década de 90, uma nova tendência na maneira comoa questão dos resíduos químicos deve ser tratada começou a tomarforma. Esta nova visão do problema, com a proposição de novas edesafiadoras soluções, considera que, fundamentalmente, é precisobuscar uma alternativa que evite ou miniminize a produção de resí-duos, em detrimento da preocupação exclusiva com o tratamento doresíduo no fim da linha de produção (“end of pipe”). Este novodirecionamento na questão da redução do impacto da atividade quí-mica ao ambiente vem sendo chamado de “green chemistry”, ou quí-

mica verde, química limpa, química ambientalmente benigna, ou ain-da, química auto-sustentável3.

Neste artigo serão apresentados e discutidos os fundamentos daquímica verde, além de um breve histórico sobre seu surgimento edesenvolvimento, mostrando ainda aplicações dos princípios da quí-mica verde na indústria, no ensino e na pesquisa básica em química.

BREVE HISTÓRIA E EVOLUÇÃO DA QUÍMICA VERDE

Alguns eventos recentes podem servir para ilustrar o desenvol-vimento histórico e o enorme potencial da química verde.

Há pouco mais de 10 anos, em 1991, a agência ambiental norte-americana EPA (“Environmental Protection Agency”)4, através de seuescritório para prevenção de poluição lançou seu programa “RotasSintéticas Alternativas para Prevenção de Poluição”, uma linha de fi-nanciamento para projetos de pesquisa que incluíssem a prevenção depoluição em suas rotas sintéticas, caracterizando o nascimento da quí-mica verde. Alguns anos depois, em 1995, o Governo dos EUA insti-tuiu o programa de premiação “The Presidential Green ChemistryChallenge” (“PGCC”)5,6, com o objetivo de premiar inovaçõestecnológicas que possam vir a ser implementadas na indústria para aredução da produção de resíduos na fonte, em diferentes setores daprodução. Anualmente são premiados trabalhos em cinco categorias:acadêmico, pequenos negócios, rotas sintéticas alternativas, condiçõesalternativas de reação e desenho de produtos químicos mais seguros.Prêmios similares foram instituídos em vários países, como Inglater-ra, Itália, Austrália e Alemanha7. Em 1993, na Itália, foi estabelecido oConsórcio Universitário Química para o Ambiente (INCA), com oobjetivo de reunir grupos acadêmicos envolvidos com química e am-biente; uma de suas áreas de atuação é a prevenção de poluição atravésda pesquisa em reações, produtos e processos mais limpos. Anual-mente, o INCA promove sua Escola Internacional de Verão em Quí-

124 Quim. NovaLenardão et al.

mica Verde, que tem contado com a participação de jovens químicosde 20 países diferentes. Em 1997 foi criado o “Green ChemistryInstitute” (GCI)8, que desde janeiro de 2001, atua em parceria com aSociedade Americana de Química (“American Chemical Society,ACS”). Ainda em 1997, em setembro, a IUPAC (“International Unionfor Pure and Applied Chemistry”) organizou sua Primeira Conferên-cia Internacional em “Green Chemistry”, em Veneza; em julho de 2001aprovou a criação do Sub-Comitê Interdivisional de “Green Chemistry”e em setembro do mesmo ano foi realizado o Workshop sobre Educa-ção em “Green Chemistry” da IUPAC9,10. Em 2001, ocorreu também aConferência CHEMRAWN XIV (“The Chemical Research AppliedTo World Needs”), realizada na Universidade do Colorado (EUA),que teve como tema A Busca por Produtos e Processos Benignos aoAmbiente. Este evento, organizado pela IUPAC, ACS e GCI, contoucom mais de 140 trabalhos relacionados ao tema11-13.

A literatura relativa à química verde vem se expandindo vertigi-nosamente, através de livros14, periódicos e publicação direta naInternet. Em 2000 9 e 200113 a IUPAC publicou números especiaisda revista Pure and Applied Chemistry dedicados à química verde. Onúmero de artigos abordando o assunto ou envolvendo tecnologiasmais limpas vem crescendo na literatura primária e esta tendêncialevou a Sociedade Real de Química Britânica (“UK Royal Society ofChemistry, RSC”) a lançar o periódico bimestral “Green Chemistry”15,que publica artigos descrevendo aspectos químicos de tecnologiaslimpas. Estes fatos recentes, somados ao número crescente de paísesque estão implantando políticas de incentivo a tecnologias verdes7, àrealização de dezenas de eventos anuais abordando a química auto-sustentável16, além da tendência mundial em reduzir as emissões in-dustriais, levam a crer que o Brasil não pode ficar atrás nesta corrida.

Neste artigo, apresentaremos os 12 tópicos principais da quími-ca verde, discutindo brevemente, através de exemplos, como técni-cas que utilizam reagentes e solventes clássicos ou, então, que con-somem quantidades excessivas de energia para produção (e trata-mento de seus resíduos), podem ser substituídas, de maneira rentá-vel, por técnicas limpas, benignas ao ambiente.

O CONCEITO DE QUÍMICA VERDE

Química verde pode ser definida como o desenho, desenvolvi-mento e implementação de produtos químicos e processos para re-duzir ou eliminar o uso ou geração de substâncias nocivas à saúdehumana e ao ambiente13-15,17. Este conceito, que pode também seratribuído à tecnologia limpa, já é relativamente comum em aplica-ções industriais, especialmente em países com indústria química bas-tante desenvolvida e que apresentam controle rigoroso na emissãode poluentes e vem, gradativamente, sendo incorporado ao meio aca-dêmico, no ensino e pesquisa18-22.

Esta idéia, ética e politicamente poderosa, representa a suposi-ção de que processos químicos que geram problemas ambientaispossam ser substituídos por alternativas menos poluentes ou não-poluentes. Tecnologia limpa, prevenção primária, redução na fonte,química ambientalmente benigna, ou ainda “green chemistry”, sãotermos que surgiram para definir esta importante idéia. “Greenchemistry”, o termo mais utilizado atualmente, foi adotado pelaIUPAC, talvez por ser o mais forte entre os demais, pois associa odesenvolvimento na química com o objetivo cada vez mais buscadopelo homem moderno: o desenvolvimento auto-sustentável19. Nesteartigo, utilizaremos a tradução literal, química verde, para o termoem inglês “green chemistry”.

Os produtos ou processos da química verde podem ser divididosem três grandes categorias:i) o uso de fontes renováveis ou recicladas de matéria-prima;ii) aumento da eficiência de energia, ou a utilização de menos ener-

gia para produzir a mesma ou maior quantidade de produto;iii) evitar o uso de substâncias persistentes, bioacumulativas e tóxi-

cas.

Alguns autores procuraram, em seus trabalhos, definir os princi-pais pontos ou os princípios elementares da química verde. Basica-mente, há doze tópicos que precisam ser perseguidos quando se pre-tende implementar a química verde em uma indústria ou instituiçãode ensino e/ou pesquisa na área de química19:

1. Prevenção. Evitar a produção do resíduo é melhor do que tratá-lo ou “limpá-lo” após sua geração.

2. Economia de Átomos. Deve-se procurar desenhar metodologiassintéticas que possam maximizar a incorporação de todos osmateriais de partida no produto final23-25.

3. Síntese de Produtos Menos Perigosos. Sempre que praticável,a síntese de um produto químico deve utilizar e gerar substânci-as que possuam pouca ou nenhuma toxicidade à saúde humana eao ambiente.

4. Desenho de Produtos Seguros. Os produtos químicos devemser desenhados de tal modo que realizem a função desejada e aomesmo tempo não sejam tóxicos.

5. Solventes e Auxiliares mais Seguros. O uso de substâncias au-xiliares (solventes, agentes de separação, secantes, etc.) precisa,sempre que possível, tornar-se desnecessário e, quando utiliza-das, estas substâncias devem ser inócuas.

6. Busca pela Eficiência de Energia. A utilização de energia pe-los processos químicos precisa ser reconhecida pelos seus im-pactos ambientais e econômicos e deve ser minimizada. Se pos-sível, os processos químicos devem ser conduzidos à temperatu-ra e pressão ambientes.

7. Uso de Fontes Renováveis de Matéria-Prima. Sempre que téc-nica- e economicamente viável, a utilização de matérias-primasrenováveis deve ser escolhida em detrimento de fontes não-renováveis.

8. Evitar a Formação de Derivados. A derivatização desnecessá-ria (uso de grupos bloqueadores, proteção/desproteção, modifi-cação temporária por processos físicos e químicos) deve serminimizada ou, se possível, evitada, porque estas etapas reque-rem reagentes adicionais e podem gerar resíduos.

9. Catálise. Reagentes catalíticos (tão seletivos quanto possível)são melhores que reagentes estequiométricos23-25.

10. Desenho para a Degradação. Os produtos químicos precisamser desenhados de tal modo que, ao final de sua função, se frag-mentem em produtos de degradação inócuos e não persistam noambiente.

11. Análise em Tempo Real para a Prevenção da Poluição. Seránecessário o desenvolvimento futuro de metodologias analíticasque viabilizem um monitoramento e controle dentro do proces-so, em tempo real, antes da formação de substâncias nocivas.

12. Química Intrinsecamente Segura para a Prevenção de Aci-dentes. As substâncias, bem como a maneira pela qual uma subs-tância é utilizada em um processo químico, devem ser escolhi-das a fim de minimizar o potencial para acidentes químicos, in-cluindo vazamentos, explosões e incêndios26.

OS PRINCÍPIOS DA QUÍMICA VERDE E ALGUMAS DESUAS APLICAÇÕES: DO CEPTICISMO À REALIDADE DAQUÍMICA AUTO-SUSTENTÁVEL

Discutiremos a seguir, mais detalhadamente, os tópicos princi-pais da química verde, apresentados acima. A redução na fonte, deque trata o tópico # 1, é sem dúvida a maneira mais eficiente de

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minimizar o impacto ambiental de uma atividade industrial2. Não éuma tarefa muito fácil para uma indústria alimentícia, por exemplo,mostrar a um consumidor da sua goma de mascar que o produto queele adquiriu não contém resíduos do solvente orgânico utilizado nafabricação do corante presente na guloseima. Entretanto, é muitofácil mostrar que não há qualquer traço de um produto tóxico quan-do o processo de fabricação não envolve a utilização deste produto.Além disso, gasta-se atualmente muito dinheiro no tratamento deresíduos sólidos e líquidos, especialmente devido à legislação rigo-rosa que exige baixos níveis de emissão em atividades da indústria.A partir do momento em que se investe em tecnologias mais limpasde produção, não há necessidade de investimentos pesados no trata-mento de resíduos, que nem sempre resolve satisfatoriamente o pro-blema.

O item # 2 destaca o conceito de economia de átomos ou eficiên-cia atômica23-25, que é calculado dividindo-se o peso molecular doproduto desejado pelo obtido da soma de todas as substâncias pro-duzidas na(s) equação(ões) estequiométrica(s) envolvida(s) no pro-cesso. Ele constitui um dos pilares de sustentação dos fundamentosda química verde e foi introduzido por Trost em 199125. Por suacontribuição importante para o desenvolvimento da química verde,Trost foi premiado pelo governo americano (“PGCC” em 1998, ca-tegoria acadêmico)5. Em geral, nos cursos de graduação em química(e também na pesquisa), a eficiência de uma reação química é deter-minada pelo seu rendimento em percentagem27. Em um laboratóriode síntese orgânica, por exemplo, os estudantes devem calcular orendimento teórico, com base no reagente limitante e, então, calcu-lar o rendimento experimental da sua reação através da razão entre orendimento obtido/rendimento teórico X 100. Em geral, rendimen-tos de 90% são considerados excelentes, 60% um rendimento razo-ável e 20% ou menos, um rendimento baixo. Entretanto, este cálculode eficiência, ou de rendimento, não considera todo o material (resí-duo ou sub-produtos) obtido além daquele que se deseja, bem comoos reagentes e auxiliares não incorporados no produto final. Em ou-tras palavras, ele nos diz apenas parte do que realmente aconteceudurante o procedimento experimental.

Tomemos como exemplo uma reação clássica de substituiçãonucleofílica, como a preparação de n-bromobutano a partir do n-butanol promovida por um ácido forte (Esquema 1, Tabelas 1 e 2).

Um procedimento típico para esta preparação28 envolve a dissoluçãode 30 g de KBr (2) em 50 mL de água, seguida pela adição de 25 mL(46,0 g) de H

2SO

4 concentrado, para obtenção de uma solução de

HBr. Após filtração para remoção do KHSO4 (que é descartado), o

filtrado é transferido para um recipiente onde se adicionam 14 mLde n-butanol (1) e 15 mL (27,6 g) de H

2SO

4 concentrado (3).

Se considerarmos que na reação acima foram isolados 25,86 gde n-bromobutano e que, pela estequiometria da reação, 1 mol dereagente fornece 1 mol de produto (n-bromobutano), sendo que oreagente limitante é o n-butanol (0,233 mol), podemos aferir que orendimento (em percentagem) da reação foi de 81% (um bom rendi-mento em síntese orgânica).

Rend. Percentagem = (rendimento da reação/rendimento teóri-co) X 100 = (25,86 g / 31,93 g) X 100 = 81%

Entretanto, se olharmos a reação acima, vemos que um total de120,88 g de reagentes (17,28 g de n-butanol + 30 g de NaBr + 73,6g de H

2SO

4) foram utilizados e que, na melhor das hipóteses (rendi-

mento de 100%), a reação poderia fornecer apenas 31,93 g do pro-duto desejado (n-bromobutano). Esta reação, portanto, pode apre-sentar no máximo, apenas 26,4% da massa dos reagentes incorpora-da ao produto desejado (31,93 g/120,88 g X 100 = 26,4%). Isto sig-nifica dizer que, do ponto de vista de aproveitamento de reagentes,esta reação é muito ruim, pois a maior parte dos átomos empregadosna reação não é incorporada no produto final. Esta reação apresentauma baixa eficiência atômica (EA = 26%). Entretanto, como a rea-ção descrita na Equação 1 teve um rendimento de 81% (25,86 g), aEconomia de Átomos Experimental, %EA

exp é ainda menor:

% EAexp

= (rendimento da reação / massa total de todos osreagentes) X 100 = (25,86 g / 120,88 g) X 100 = 21,4%

Outros exemplos de reações com baixa eficiência atômica são asreações de eliminação, acilação de Friedel-Crafts, além da reação deWittig, que utiliza grande quantidade de reagentes não incorporadosao produto final (olefina)29. Por outro lado, reações de adição (Diels-Alder, adição a olefinas) e rearranjos intramoleculares são altamenteeficientes pois, em geral, todos os átomos dos reagentes são incor-

Esquema 1. Equação da obtenção do n-bromobutano

Tabela 2. Tabela do produto desejado

Composto PM Rend. (moles) Rend. teórico (g) Rend. obtido (g) Rend. (%) densidade p.e. (o C)

4 C4H

9Br 137,03 0,233 31,93 (100%) 25,86 81 1,275 101,6

Tabela 1. Tabela dos reagentes

Reagente PM Peso usado (g) No. de moles teórico No. de moles utilizado densidade p.e. (o C)necessário

1 C4H

9OH 74,12 17,28 0,233 0,233 0,810 118

2 KBr 119,01 30,0 0,233 0,2523 H

2SO

498,08 73,6 0,233 0,75 1,84


porados ou permanecem no produto final29. Sínteses que envolvemreações com boa economia de átomos (adição, rearranjos, reaçõesenvolvendo catálise e biocatálise) são chamadas de síntese verde;quando reações com baixa incorporação de átomos no produto finalestão envolvidas (substituição, eliminação, reações estequiométricasde uma maneira geral), temos uma síntese marrom21. Didaticamente,em uma equação química, têm-se utilizado a cor verde para descre-ver os átomos incorporados no produto final e a cor marrom paraaqueles que não estão presentes no produto desejado21.

Um conceito também introduzido recentemente para descrever aeficiência de uma reação de maneira semelhante à economia de áto-mos é chamado de fator E. Utilizado especialmente a nível indus-trial, o fator E considera a quantidade de resíduo gerado para cadaquilograma de produto obtido23,30,31. Por resíduo, aqui, considera-setudo o que é produzido além do produto desejado ao longo do pro-cesso de fabricação. A indústria farmacêutica e de química fina sãoas grandes vilãs na geração de resíduos, apresentando um elevadofator E especialmente porque, ao longo dos anos, suas plantas in-dustriais foram projetadas para empregar reações estequiométricasclássicas, que geram uma quantidade enorme de sais inorgânicoscomo resíduos (Tabela 3).

Os princípios # 3 e # 4 podem ser considerados complementa-res, pois envolvem tanto a toxidade dos reagentes quanto dos produ-tos envolvidos em um processo. Várias empresas e pesquisadores sedestacaram nos últimos anos por desenvolverem produtos e proces-sos menos agressivos ao ambiente5,6. Dois exemplos ilustrativos,agraciados com o prêmio “PGCC”, do governo americano, envol-vem o desenvolvimento de produtos menos tóxicos, mas que possu-em a mesma eficácia que seus análogos no mercado. A multinacionalRohm and Haas desenvolveu o CONFIRMTM, um inseticida da famí-lia das diacil-hidrazinas, eficaz no controle de lagartas lepdópteras,que atacam diversas lavouras em todo o mundo. A “EPA” classificouo CONFIRMTM como um inseticida de risco reduzido, que não trazprejuízo a outras formas de vida além daquela para a qual foi desen-volvido. A mesma empresa desenvolveu o SEA-NINE®, um anti-limo para emprego na proteção de cascos de navio, que substitui oóxido de tributilestanho, considerado mutagênico e persistente (meia-vida superior a 6 meses na água do mar)32. Este novo produto temcomo agente biocida a 4,5-dicloro-2-n-octil-4-isotiazolina-3-ona(DCOI), membro da família das isotiazolonas, que se degrada rapi-damente em produtos não tóxicos à vida marinha (meia-vida inferi-or a 1 h na água do mar).

O item # 5 leva em consideração substâncias auxiliares (solventes,agentes secantes, agentes de separação, etc.) que são empregadas namaioria das preparações industriais ou a nível acadêmico. Emborana reação descrita no Esquema 1 a água seja utilizada como solvente(o que sem dúvida representa um ganho ambiental), a extração doproduto (n-bromobutano) após a destilação do bruto contido no ba-lão reacional irá requerer 15 mL de HCl concentrado, 20 mL desolução de Na

2CO

3 a 10%, 50 mL de água e um agente secante anidro

(CaCl2, por exemplo), tudo isso para isolar 25,86 g de n-bromobutano.

É evidente que o resíduo gerado pela utilização destas substânciasauxiliares é significativo e ultrapassa a quantidade de resíduo (seavaliarmos em termos de massa) gerada diretamente na reação.

Por outro lado, muitas reações utilizam grandes quantidades desolventes orgânicos, que são freqüentemente tóxicos e nem sempresua reutilização é viável economicamente. Muitas vezes estessolventes são descartados na água, no ar e no solo, poluindo o ambi-ente. Entretanto, um grande esforço está sendo feito no sentido desubstituir solventes orgânicos convencionais por solventes verdes,como fluidos super críticos33-35 (particularmente CO

2, a 31,1 oC e

73,8 atm34), líquidos iônicos à temperatura ambiente23,36 (Figura 2),hidrocarbonetos perfluorados37 e água35,38 (a água próxima do estadosuper crítico possui características semelhantes às da acetona, emtermos de capacidade de dissolução e solvatação35). Alternativamen-te, as reações também podem ser efetuadas na ausência de solvente,o que também é bastante desejável quando se busca a redução deresíduos39.

O princípio de # 6 considera a energia necessária para realizaçãode determinada reação. Uma reação ideal, em termos de eficiênciade energia, deve ocorrer à temperatura e pressão ambientes. Entre-tanto, muitos procedimentos requerem aquecimento prolongado ouresfriamento. Há ainda muitos casos que requerem pressões diferen-tes da ambiente. Em geral, o suprimento de energia para estas neces-sidades vem da queima de combustível fóssil, não renovável. Noexemplo escolhido para exemplificar a economia de átomos, descri-to na Equação 1, são necessários resfriamento, refluxo e duas desti-

Tabela 3. O fator E de alguns segmentos industriais31

Segmento industrial Produção Anual kg - subproduto/(Toneladas) kg –produto

(Fator E)

Refinarias de petróleo 106 - 108 <0,1Química Pesada 104 - 106 <1 - 5Química Fina 102 - 104 5 → 50Indústria Farmacêutica 10 - 102 25 → 100

Figura 2. Líquidos iônicos – solventes para uso à temperatura ambiente

que possuem ânions inorgânicos e cátions orgânicos ajustáveis

Figura 1. Alguns agentes biocidas


lações para isolamento do n-bromobutano28. Um dos desafios paraos químicos e engenheiros químicos é o desenvolvimento de novasreações que possam ser efetuadas de maneira a minimizar o consu-mo de energia23-25,31,40.

O sétimo princípio da química verde nos alerta para a necessida-de de utilização de fontes renováveis de matéria-prima (biomassa).Materiais derivados de plantas e outras fontes biológicas renováveisou reciclados devem ser utilizados, sempre que possível. Emboranão sejam efetivamente biomassas, CO

2 e metano são considerados

renováveis, porque podem ser obtidos tanto por métodos sintéticoscomo naturais. Por outro lado, o n-butanol, utilizado na síntese des-crita na Equação 1, é obtido normalmente a partir do petróleo ououtras fontes não-renováveis. O recente avanço no interesse pelobiodiesel41 (um biocombustível, obtido através da alcoólise de óleosvegetais) pode ser considerado como um ganho ao ambiente, poismuitos geradores de energia hoje movidos a óleo derivado do petró-leo poderão ser substituídos por esse combustível verde42.

Idealmente, uma síntese deve levar à molécula desejada a partirde materiais de partida de baixo custo, facilmente obtidos, de fonterenovável, em uma única etapa, simples e ambientalmente aceitável,que se processe rapidamente e em rendimento quantitativo. Alémdisso, o produto precisa ser separado da mistura da reação com 100%de pureza23,40,43. Obviamente, esta situação ainda é muito difícil de seconseguir. Entretanto, deve-se buscar esta situação ideal, evitandoetapas desnecessárias, como a derivatização excessiva, como descre-ve o oitavo princípio da química verde.

O princípio # 9 mostra que reações catalíticas são superiores àsreações estequiométricas. O desenvolvimento, nos últimos anos, decatalisadores altamente seletivos e efetivos em transformações com-plexas e difíceis de serem previstas até então, nos aproximou umpouco mais da chamada “síntese ideal”23-25,43,44. Os trabalhos de K.Barry Sharpless, Ryoji Noyori e William S. Knowles, agraciadoscom o Prêmio Nobel de Química em 200145 são excelentes exemplosdeste avanço. Na literatura, atualmente, há muitos exemplos descre-vendo as vantagens em substituir metodologias clássicas de obten-ção de fármacos, ou outras matérias-primas para indústria química,por técnicas catalíticas23-25,43,44,46. Em geral, reações que utilizamcatalisadores heterogêneos são mais limpas, mais seletivas e, comohá possibilidade de reciclar e reutilizar o catalisador por várias ve-zes, há, invariavelmente, vantagens econômicas. Além disso, gran-des quantidades de resíduos são evitadas, pois há redução na forma-ção de sais inorgânicos. Além do uso da catálise, a biocatálise31,43,47,a fotoquímica e a síntese biomimética43 também se enquadram natecnologia limpa de processos químicos. Na Figura 3 são mostradasduas alternativas verdes para a preparação do ácido adípico46,48.

O ácido adípico é um produto químico importante, utilizado nafabricação do nylon-6,6, presente em fibras de carpete, tapeçaria,reforço de pneus, partes de automóveis, etc. A produção mundial deácido adípico gira em torno de 2,2 milhões de toneladas e utiliza, emgeral, ácido nítrico como agente oxidante em uma de suas etapas49.Estes processos industriais são responsáveis pelo lançamento na at-mosfera de 5 a 8% de todo N

2O antropogênico, considerado um dos

principais contribuintes para o efeito estufa e a destruição da camadade ozônio50. Atuando em duas frentes diferentes, porém com o mes-mo objetivo (desenvolver um procedimento verde para a oxidaçãode hidrocarbonetos), Thomas e Noyori eliminaram a utilização deácido nítrico na produção do ácido adípico. Mais importante, torna-ram o processo de produção mais eficiente e economicamente maisatraente. Thomas et al.46 utilizaram catálise heterogênea e ar comoagente oxidante, enquanto que Noyori et al.48 empregaram condi-ções de catálise de transferência de fase (CTF) e água oxigenadaaquosa como agente oxidante. Em ambos os casos, a necessidade desolventes e a produção de resíduos tóxicos foi eliminada.

A síntese verde do ácido adípico pode ser considerada como umexcelente exemplo onde os princípios da química verde foram alcan-çados, quase integralmente. Exceto pelo fato de que a matéria-primautilizada (cicloexano e cicloexeno) não é de fonte renovável, os ga-nhos ambientais com as novas metodologias são enormes. Tanto doponto de vista energético como da eficiência atômica (ou fator E) háum ganho bastante importante em relação aos métodos industriaisatualmente em uso para a obtenção do ácido adípico.

Um método alternativo, inspirado no trabalho de Noyori, foidesenvolvido para aplicação em um curso de química orgânica expe-rimental a nível de graduação na Universidade de Oregon (EUA).Esta iniciativa pode ser considerada um marco na inserção de tópi-cos de química verde no currículo de cursos de química51.

CONCLUSÕES E PERSPECTIVAS

Passados cerca de dez anos do surgimento da química verde,muito pouco ou quase nada tem sido discutido sobre o assunto nopaís. Espera-se, porém, que este artigo possa contribuir para instigarpesquisadores e educadores brasileiros a buscar o desenvolvimentode práticas de química verde, ou iniciar estudos no sentido de im-plantar tecnologias verdes em suas atividades de pesquisa e ensino.Embora no Brasil não exista atualmente uma política de incentivo aodesenvolvimento e implantação da química verde, um grande avan-ço foi obtido nos últimos anos com a iniciativa de algumas agênciasde fomento, que lançaram editais (graças a pressões da comunidadecientífica) para o financiamento de programas de gerenciamento etratamento de resíduos. Algumas instituições de ensino e pesquisa játêm programas bem estruturados para gerenciamento de seus resí-duos químicos provenientes da pesquisa e do ensino52. Entretanto,faz-se necessária uma revisão na forma como é vista a questão dosresíduos químicos no Brasil. Embora já se note uma mobilizaçãopor parte de alguns setores da sociedade, é preciso que se discuta acriação de linhas de investimento para o desenvolvimento detecnologias limpas e a implementação de políticas de redução nafonte, tanto no segmento industrial como acadêmico53. Esta política,

Figura 3. Métodos de obtenção do ácido adípico: processo industrial

clássico e duas alternativas de síntese verde


entretanto, precisa ser desenvolvida simultaneamente com a que seiniciou recentemente (a de remediar e/ou reciclar), que também é degrande importância, haja visto a enorme quantidade de resíduos pas-sivos existente por todo o país. O primeiro princípio da química ver-de resume de maneira precisa, embora simplista, o caminho a serseguido: prevenir é melhor do que remediar.

Aplicar os princípios da química verde pode parecer, em um pri-meiro momento, algo muito distante da realidade atual observada namaioria dos laboratórios de pesquisa em química e no parque indus-trial brasileiro. Entretanto, procurou-se mostrar aqui que há alterna-tivas verdes viáveis e que, com investimento em pesquisa, é possí-vel, talvez a médio prazo, eliminar o estigma que a química possuide estar relacionada à poluição e degradação ambiental (pesquisarecentemente publicada54 revelou que 76% da população brasileiraconsidera a indústriaa química e petroquímica responsáveis pelosmaiores problemas de poluição no país), esquecendo-se todas ascontribuições para melhoria da qualidade de vida humana conseguidaspela química. Um profissional formado dentro dos princípios daquímica verde estará muito mais preparado para o desafio que a in-dústria e o meio acadêmico passaram a impor nos últimos anos: abusca pela química auto-sustentável.

AGRADECIMENTOS

Os autores agradecem à Profa. D. C. R. de Oliveira, pela leiturado texto e sugestões apresentadas; à FAPERGS, FAPESP e CNPq.

REFERÊNCIAS

1. World Comission on Environment and Development, Our Common Future,Oxford University Press: New York, 1987.

2. Mais informações sobre redução na fonte e vantagem ambiental relativapodem ser obtidas na página da CETESB: http://www.cetesb.sp.gov.br/Ambiente/prevencao_poluicao/conceitos.htm, acessada em Fevereiro 2002.

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4. U.S. Environmental Protection Agency. Um grande número de informaçõespode ser conseguido no site http://www.epa.gov/greenchemistry, acessadaem Fevereiro 2002.

5. Presidencial Green Chemistry Challenge (PGCC) Awards Program. Apágina da EPA apresenta uma relação completa dos projetos premiadosdesde 1996, juntamente com um resumo do trabalho premiado: http://www.epa.gov/greenchemistry/past.html, acessada em Fevereiro 2002.

6. Ryan, M.A.; Chem. Matters 1999, 17, 9.7. Uma lista dos principais prêmios concedidos a iniciativas de química verde

pode ser obtida na página da Rede Química Verde (Green ChemistryNetwork), iniciativa da Sociedade Real de Química (Royal Society ofChemistry) para divulgação da química verde: http://www.chemsoc.org/networks/gcn/ awards.htm, acessada em Fevereiro 2002.

8. Dados sobre a história do GCI, além de um grande número de informçõessobre química verde podem ser obtidos em: http://chemistry.org/portal/C h e m i s t r y ? P I D = a c s d i s p l a y . h t m l & D O C =greenchemistryinstitute\index.html, acessada em Fevereiro 2002.

9. Uma edição especial da Pure and Applied Chemistry (Symposium-in-Print)tratando da química verde foi publicada em 2000: Pure Appl. Chem. 2000,72, 1207.

10. Para saber mais sobre a inserção da química verde na IUPAC, visite apágina http://www.iupac.org/ divisions/III/320_21_98/, acessada em Janeiro2002.

11. Informações sobre a programação da CHEMRAWN XIV, bem como todosos resumos dos trabalhos apresentados podem ser obtidos na página doevento: http://cires.colorado.edu/env_prog /chemrawn/, acessada em Janeiro2002.

12. Para uma matéria completa sobre o evento, veja: Ritter, S. K.; Chem. Eng.News 2001, 79, 27.

13. A edição de agosto/2001 da revista Pure and Applied Chemistry traz algunstrabalhos selecionados apresentados no CHEMRAWN XIV: Pure Appl.Chem. 2001, 73, 1243.

14. Benign by Design: Alternative Synthetic Design for Pollution Prevention;

Anastas, P. T.; Farris, C. A., eds.; ACS Symp. Ser. n. 577; AmericanChemical Society: Washington, 1994; Green Chemistry: Frontiers inBenign Chemical Synthesis and Processes; Anastas, P.T.; Williamson, T.C.,eds.; Oxford University Press: Oxford, 1998; Green Chemistry:Challenging and Perspectives; Tundo, P.; Anastas, P.T., eds.; OxfordUniversity Press: Oxford, 2000.

15. Os abstracts dos artigos publicados na Green Chemistry, além de váriosartigos na íntegra, estão disponíveis on-line e podem ser acessadosgratuitamente na página da revista: http://www.rsc.org/is/ journals/current/green/greenpub.htm, acessada em Fevereiro 2002.

16. Informações sobre eventos realizados desde 1996, bem como eventosfuturos sobre química verde podem ser obtidos, por exemplo, em : http://www.epa.gov/greenchemistry/calendar.htm, http://www.chemsoc.org/networks/gcn/events.htm e http://chemistry.org/portal/Chemistry?PID=acsdisplay.html&DOC=greenchemistryinstitute\meetings.html, acessadasem Fevereiro 2002.

17. Green Chemistry: Designing Chemistry for the Environment; Anastas, P.T.; Williamson, T. C., eds.; ACS Symp. Ser. n. 626; American ChemicalSociety: Washington, 1996; Design Safer Chemicals: Green Chemistry forPollution Prevention; DeVito, S. C.; Garret, R. L., eds.; ACS Symp. Ser. n.640; American Chemical Society: Washington, 1996.

18. Collins, T.; Science 2001, 291, 48.19. Anastas, P. T.; Warner, J.; Green Chemistry: Theory and Practice, Oxford

University Press: Oxford, 1998.20. Collins, T. J.; J. Chem. Educ. 1995, 72, 965.21. Cann, M. C.; Connelly, M. E.; Real World Cases in Green Chemistry,

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22. Singh, M. M.; Szafran, Z.; Pike, R. M.; J. Chem. Educ. 1999, 76, 1684;Cann, M. C.; J. Chem. Educ. 1999, 76, 1639; Matlack, A.; Green Chemistry1999, 1, G19.

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comercial, veja: McCreedy, T.; Chem. Ind. 1999, 588.27. Ver, por exemplo: Bettelheim, F. A.; Landesberg, J. A. K.; Experiments for

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28. Vogel, A. I.; Química Orgânica, 3a ed., Ao Livro Técnico S/A: Rio deJaneiro, 1980, vol. 1.

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2 super crítico como solvente

“verde” veja: Wells, S. L.; DeSimone, J.; Angew. Chem., Int. Ed. 2001, 40,518.

35. Para informações sobre a utilização de água próxima do estado super críticocomo solvente em reações orgânicas, veja: Eckert, C.A.; Liotta, C.L.;Brown, J. S.; Chem. Ind. 2000, 94.

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37. Para exemplos da utilização de fluidos perfluorados como solvente, veja,por exemplo: Horváth, I. T.; Jábai, J.; Science 1994, 266, 72; Halida, S.;Curran, D. P.; J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 2531; Hoshino, M.; Degenkolb,P.; Curran, D. P.; J. Org. Chem. 1997, 62, 8341.

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Associação Brasileira de Engenharia Automotiva e representantes desegmentos industriais (setor automotivo e oleígeno) promoveram o


Seminário Biodiesel, no dia 4 de dezembro de 2001, no Auditório da AEAem São Paulo/SP. O objetivo do Seminário foi identificar o potencial doPaís para a produção e comercialização do biodiesel e criar um grupo quepossa desenvolver um programa nacional para o setor.

43. Wender, P. A.; Handy, S. T.; Wright, D. L.; Chem. Ind. 1997, 765 ereferências citadas.

44. Lerner, B. A.; Chem. Ind. 1997, 16.45. Informações sobre os ganhadores de 2001 e de anos anteriores podem ser

obtidas no Nobel e-Museum: http://www.nobel.se/chemistry/laureates/2001/index.html, acessada em Fevereiro 2002.

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Peralba, M.C.R.; Camara, M.R.; Santos, T.dos; Berleze, A.L.; Falcão, H.L.;Martinelli, M.; Gonçalves, R.S.; Oliveira, E.R.de; Brasil, J.L.; Araújo,M.A.de; Borges, A.C.; Quim. Nova 2001, 24, 419. Cunha, C.J.da; Quím.Nova 2001, 24, 424.

53. A CETESB (Companhia Estadual de Tecnologia e Saneamento Básico ede Defesa do Meio Ambiente do Estado de São Paulo) possui, desde 1998,um programa de tecnologias limpas, no qual a química verde é fortementerecomendada para as atividades industriais naquele Estado. Um resumo doPrograma de Prevenção à Poluição da CETESB pode ser encontrado emhttp: / /www.cetesb.sp.gov.br /Ambiente/prevencao_poluicao/documentos.htm, acessada em Janeiro 2002.

54. Furtado, M.; Química e Derivados 2001, agosto, 12.

Quim. Nova, Vol. 35, No. 6, 1250-1259, 2012Ed

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DOS PRIMEIROS AOS SEGUNDOS DOZE PRINCÍPIOS DA QUÍMICA VERDE

Adélio A. S. C. MachadoDepartamento de Química, Faculdade de Ciências, Universidade do Porto, R. Campo Alegre, 687, Porto 4169-007, Portugal

Recebido em 29/7/11; aceito em 21/12/11; publicado na web em 23/3/12

FROM THE FIRST TO THE SECOND TWELVE PRINCIPLES OF GREEN CHEMISTRY. The second 12 principles of Green Chemistry (Winterton, 2001) are presented and discussed to show how they press academic chemists to focus the invention of synthetic pathways more directly on industrial process development, allowing a quicker progress along the greenness chain and a softer implementation of Green Chemistry in the industrial practice of chemistry. The relationships between the two sets of principles are tentatively established and discussed to make easier their joint use. The net of connections shows the systemic nature of Green Chemistry.

Keywords: Green Chemistry; second 12 principles; greenness chain.

INTRODUÇÃO

O desenvolvimento da Química Verde (QV) para substituição da Química Industrial vigente passa pela identificação prioritária dos problemas mais críticos para o ambiente e saúde humana cuja resolução seja exequível por reformatação da Química – e por um esforço persistente de invenção de novas moléculas e respetivos processos de fabrico industrial, no âmbito da QV, que possam ir substituindo com a “vantagem verde” os usados atualmente. Esta mudança exige, por parte dos químicos e engenheiros químicos, em geral, e dos químicos laboratoriais que desenvolvem novos métodos de síntese e produzem novas moléculas, em particular, não apenas conhecimentos sólidos no domínio da química tradicional, mas também consciencialização, ideias claras e pragmatismo sobre como inovar a química para concretizar a QV.

Neste contexto, os 12 princípios da QV, introduzidos por Anastas e Warner1 e amplamente divulgados (por exemplo, nesta revista já foram publicitados pelo menos quatro vezes,2 o que comprova o interesse que despertam – porque são simples, mas também motivadores), têm servido para a consciencialização dos químicos sobre variados aspetos da Química que requerem revisão com vista a reduzir os seus impactos negativos sobre a saúde humana e ecológica. Os referidos princípios proporcionam prescrições genéricas para concretizar a transição da Química atual para a QV e têm sido usados com êxito – embora sejam frequentemente invocados pelos investigadores da QV para justificar o seu trabalho sem quantificação, ou mesmo escrutinação semiquantitativa, realizadas com métricas adequadas, do grau de verdura efetivamente alcançado. Posteriormente, foi proposto por Winterton,3 no âmbito de uma análise mais ampla das relações da Química com a sustentabilidade e o desenvolvimento sustentável,4 um segundo conjunto de princípios, os chamados segundos 12 prin-cípios da QV, dirigidos especialmente aos profissionais da Química Académica que divisam novas vias de sínteses – já que se focam no escalamento destas, requerido para implementar processos de fabrico para a respetiva concretização industrial, o campo onde realmente interessa obter verdura. Estes segundos 12 princípios não têm sido objeto de tanta atenção como os primeiros, não sendo ainda abordados mesmo nos mais recentes livros de texto de QV,5,6 mas merecem ser divulgados, quer por poderem contribuir para a consciencialização referida atrás e a adoção de uma mentalidade mais proativamente

dirigida à verdura pelos químicos laboratoriais, quer porque, se usados com intencionalidade por estes, podem facilitar aos químicos industriais e engenheiros químicos o trabalho de desenvolvimento do processo, tornando-o mais expedito e eficaz.

O primeiro e principal objetivo deste artigo foi proporcionar a desejável divulgação deste segundo conjunto de princípios da QV em língua portuguesa, com vista a incentivar o seu uso; um segundo objetivo foi estabelecer tentativamente a rede de interligações entre os dois conjuntos de princípios, cujo reconhecimento é importante para facilitar a sua aplicação sistémica por parte dos químicos.

OBJETIVOS E ALCANCE DOS SEGUNDOS DOZE PRINCÍPIOS

No Quadro 1 apresentam-se, mediante breves formulações, os segundos 12 princípios,3 que são numerados a partir de treze, na se-quência dos primeiros 12, para evitar confusões. Em termos globais, este segundo conjunto de princípios apela aos químicos académicos que realizam investigação de laboratório sobre síntese de compostos para incluírem na sua atividade uma atitude proativa de atenção às caraterísticas de verdura (ou sua falta) das reações químicas que desenvolverem e/ou usarem nas vias de síntese. Tal atitude passa fundamentalmente pela prática de dois procedimentos: procurar re-alizar intencionalmente planeamento de trabalho laboratorial de base mais globalmente dirigido para a QV; depois, no desenvolvimento deste, implementar a obtenção de informações relativas à verdura das reações químicas que utilizarem nas sínteses que inventarem. Mais concretamente, pede-se aos químicos laboratoriais, primeiro, que privilegiem o estudo e desenvolvimento de química básica inovatória, dirigida à obtenção de vias de síntese mais verdes; segundo, a colheita e publicação de dados adicionais que permitam avaliar precocemente as caraterísticas de verdura das novas vias de síntese estabelecidas.

A adoção desta atitude poderá contribuir decisivamente para a consolidação do desenvolvimento verde de produtos e processos, porque a disponibilidade de informação do tipo indicado, à partida do trabalho de desenvolvimento, facilitará a avaliação do potencial das reações químicas estudadas no laboratório para serem escaladas com boas soluções técnicas e sem perda das suas caraterísticas ver-des – e, por exemplo, permitirá aos profissionais do desenvolvimento do processo (engenheiros químicos e químicos de processo) obter com mais facilidade bons níveis de minimização de resíduos e de consumo de energia, quando as mesmas reações forem realizadas a

Dos primeiros aos segundos doze princípios da Química Verde 1251Vol. 35, No. 6

escala maior do que no laboratório. A disponibilidade precoce destes dados é importante para simplificar e agilizar as sucessivas etapas do escalamento da síntese, até à versão final adequada ao fabrico indus-trial, com manutenção da verdura – já que a verdura de uma via de síntese só pode ser cabalmente avaliada no contexto da sua utilização na prática industrial. Embora a obtenção da verdura à escala industrial envolva frequentemente compromissos entre fatores contraditórios,

impostos por considerações técnicas, económicas ou comerciais (e não apenas químicas), a adoção do segundo conjunto de princípios da QV pelos investigadores laboratoriais simplificará a avaliação e com-paração da verdura potencial das diversas alternativas de processos químicos, logo desde as primeiras atividades do desenvolvimento do processo, incluindo a fase preliminar de seleção do próprio produto; e potenciará a manutenção da verdura ao longo da “cadeia de verdura” da Química, esquematizada na Figura 1, essencial para a montagem de uma nova Indústria Química Verde, adequada para suportar o desenvolvimento sustentável, a partir da QV de laboratório. A cadeia de verdura deve ser percorrida de modo a não se perder verdura ao longo do percurso, pelo contrário, aumentando a verdura quando se notam lacunas nesta – por exemplo, procurando soluções técnicas no equipamento que permitam colmatar deficiências de verdura a nível de reagentes, de condições de realização das reações, etc.

BREVE DISCUSSÃO DOS SEGUNDOS DOZE PRINCÍPIOS

A seguir apresenta-se alguma informação sobre cada um dos segundos 12 princípios, complementar à inserida no Quadro 1, com o objetivo fundamental de promover a sua melhor compreensão e facilitar o seu embutimento na mente dos químicos laboratoriais de síntese – particularmente quando os princípios envolvem fatores mais ligados à engenharia química e química industrial, cujo conhecimento por eles pode ser mais superficial. Esta informação é relevante por-que genericamente estes princípios adicionais são mais dirigidos ao processo industrial do que os de Anastas e Warner1 – e a avaliação da verdura no escalamento de uma síntese é muito mais fidedigna quanto ao nível final de verdura que se pode obter no processo industrial do que a realizada sobre a química de base.

Princípio 13 – Identificar e, se possível, quantificar os coprodutos (subprodutos eventuais e resíduos)

Este princípio, bem como os dois seguintes (e também o terceiro a seguir, embora de outro modo), apela aos químicos académicos para que sejam muito mais minuciosos quanto ao destino dos átomos dos reagentes que não são englobados no produto e a recolher informação sobre o que sucede com eles.

Os processos químicos raramente originam apenas o produto desejado, por mais que se aperfeiçoe a sua implementação, porque a especificidade das reações quase nunca é perfeita – em paralelo com o produto principal são quase invariavelmente obtidos produtos não desejados, os chamados coprodutos: eventuais subprodutos e/ou resí-duos. A diferença entre subproduto e resíduo é ténue: os subprodutos são os compostos que encontram aplicação noutro processo, sendo, portanto, vendáveis ou utilizáveis; os resíduos não são aproveitáveis

Quadro 1. Os segundos 12 princípios da QV

13 – Identificação e quantificação dos coprodutos (subprodutos eventuais e resíduos)Identificar os coprodutos e determinar as suas quantidades relativamente à do produto principal

14 – Obtenção de conversões, seletividades, produtividades, etc.Para além do rendimento químico das reações de síntese, determinar métricas relevantes para a QV: seletividades, produtividades (eficiência atómica e similares), etc.

15 – Estabelecimento de balanços materiais completos para o processoEspecificar, quantificar e contabilizar todos os materiais usados na obten-ção do produto final, incluindo os auxiliares, nomeadamente os solventes

16 – Determinação das perdas de catalisadores e solventes nos efluentesDeterminar as quantidades ou caudais dos fluxos de efluentes líquidos, sólidos, e gasosos e as concentrações de reagentes auxiliares neles

17 – Investigação da energética básica do processoAvaliar e relatar as variações de entalpia das reações exotérmicas com o fim de alertar para eventuais problemas de libertação de calor com a mudança de escala

18 – Identificação de limitações quanto às transferências de calor e de massaIdentificar fatores que afetem as transferências de calor e de massa no escalamento (velocidades de agitação ou de dispersão de gases, áreas de contacto gás-líquido, etc.)

19 – Visualização das reações sob a perspetiva dos engenheiros químicosIdentificar e analisar pontos de constrição para o escalamento no desenvol-vimento do processo industrial por estudo das alternativas de tecnologia disponíveis para o implementar e por meio de contactos com engenheiros químicos

20 – Consideração da globalidade do processo industrial ao seleccionar a química de baseAvaliar o impacto das alternativas possíveis de todas as variáveis de pro-cesso (matérias primas, natureza do reator, operações de separação, etc.) nas oções possíveis para a química de base; e realizar experiências com os reagentes comerciais que vão ser utilizados no fabrico

21 – Procura (desenvolvimento e aplicação) de medidas de sustentabilidade do processoAvaliar quantitativamente, na extensão possível, o grau de sustentabilidade do processo industrial

22 – Quantificação e minimização do uso de “utilidades”Dar atenção ao uso e minimização das “utilidades”, e proporcionar infor-mação que permita avaliar as respetivas necessidades, logo no início do desenvolvimento do processo, ao longo do escalamento

23 – Identificação de situações de incompatibilidade entre a segurança do processo e a minimização de resíduosDar atenção à segurança do processo a desenvolver com base na síntese laboratorial e alertar para eventuais restrições de segurança que limitem as condições da implementação desta à escala industrial

24 – Monitorização, registo e minimização dos resíduos produzidos na síntese laboratorial Dar atenção pormenorizada e quantitativa aos resíduos produzidos na rea-lização laboratorial da síntese, registando as suas quantidades e adotando procedimentos que conduzam à sua minimização

Figura 1. A cadeia de verdura da Química

Machado1252 Quim. Nova

e têm de ser depostos no ambiente, podendo exigir tratamento prévio para os tornar inócuos – só dão prejuízos! Na realidade, a separação do produto e deposição no ambiente dos coprodutos de um processo químico pode exigir recursos especiais e ser muito dispendiosa, inclusive pode impedir a viabilidade económica do processo e, portanto, do produto - mesmo quando os resíduos se formam em quantidades pequenas.

Mais concretamente, em química académica tem-se o hábito de traduzir as reações por equações estequiométricas que evidenciem a formação do produto alvo, ignorando outras reações que podem ocorrer conjuntamente. Esta atitude implica que as equações este-quiométricas sejam quase sempre uma aproximação, já que à escala industrial as reações secundárias ganham importância – e esta “impre-cisão estequiométrica” provoca diminuição da eficiência de colocação dos átomos aportados pelos reagentes no produto (perdem-se em resíduos!). Na Figura 2, um químico de síntese, quando obtém um produto P a partir de reagentes R1 e R2, traduz tradicionalmente a pre-paração pela equação estequiométrica na parte superior da figura (CP

1 representa um coproduto), quando o processo real pode ser algo mais complexo, por exemplo, o representado na parte inferior – em que se forma não só um segundo coproduto por decomposição do reagente R1, mas também um terceiro, o intermediário, I, que não se converte completamente no produto, já que a segunda reação é de equilíbrio. Na prática industrial, a formação de estes outros coprodutos significa aumento da perda de átomos disponibilizados pelos reagentes, a não ser que aqueles possam ser separados e reciclados; também, a qualidade requerida ao produto pode exigir a sua separação para purificação deste. Estas operações de separação exigem equipamento e têm custos – se a pureza exigida ao produto for muito elevada, pode suceder que a síntese laboratorial seja industrialmente inviável, por razões técnicas (inexistência ou inexequibilidade de operação unitária adequada à separação) e/ou económicas (custos proibitivos).

O caso anterior mostra que, a nível laboratorial, é importante identificar os subprodutos eventuais e resíduos e, se possível, de-terminar as suas quantidades relativamente à quantidade obtida do produto principal. Por outro lado, a ocorrência de vestígios dos coprodutos no produto pode ter variadas consequências negativas – por exemplo, pôr em causa a sua utilização quando os requisitos de qualidade são estritos (nomeadamente em produtos farmacêuticos), afetar a respetiva estabilidade, etc.

A principal barreira quanto ao cumprimento deste princípio pelos químicos académicos de síntese é provavelmente a postura reducionista com que a química de laboratório é presentemente praticada e ensinada – em particular, a cinética e a termodinâmica são tratadas como ramos distintos, não se dando suficiente atenção às implicações das respetivas interrelações. Por exemplo, muitas reações são incompletas e não dão origem a um produto puro e, portanto, facilmente isolável; quando se força o deslocamento do equilíbrio para se aumentar a eficiência da reação, podem-se estimular reações laterais por via termodinâmica (por

exemplo, variação de temperatura) ou cinética (por exemplo, aumento de concentração de reagente), incentivar a formação de coprodutos e frustrar, afinal, o aumento de eficiência atómica. Outro exemplo: quando o produto for obtido sob controlo cinético (por uma reação lenta), mas se puder formar um coproduto por uma reação secundária (paralela) favorecida termodinamicamente, o prolongamento do tempo de rea-ção para aumentar a eficiência da síntese pode acarretar a formação de mais coproduto (o mesmo pode suceder quando o produto possa intervir numa reação consecutiva). Em todos estes casos, as operações de isolamento e purificação do produto são mais complexas e podem ter impactos negativos sobre o processo, nomeadamente económicos. Normalmente, o químico de síntese procura otimizar o rendimento da síntese por ajuste das condições experimentais, sem se deter muito nestes efeitos laterais: concentra a sua atenção no produto, esquecendo a natureza não linear da química7 (a seta usada nas equações químicas é desde logo um incentivo mental à linearização da visão sobre as reações químicas!). Esta atitude mental reducionista tem de ser revista para induzir a aplicação deste princípio, que faz um apelo aos químicos para “olharem para o lado” das reações químicas, e não apenas “para a frente” – para o produto.

Princípio 14 – Obtenção de conversões, seletividades, produtividades, etc.

Este princípio apela aos químicos académicos para que comple-tem o prescrito no anterior com a obtenção de dados quantitativos sobre métricas de incorporação no produto dos átomos aportados pelos reagentes, bem como sobre grandezas cinéticas importantes para a realização industrial das reações.

A importância do primeiro aspeto resulta de o produto, mesmo que seja formado com rendimento elevado, poder ser produzido por meio de um processo globalmente ineficiente quanto à produti-vidade atómica – por dar origem a grande quantidade de resíduos. Esta situação é frequente, nomeadamente, se a via de síntese utiliza reagentes estequiométricos, isto é, reagentes usados em passos da via em que se introduzem alterações na molécula em construção, mas que não (ou quase não) aportam átomos para o produto, perdendo--se a maioria em resíduos (por exemplo, dióxido de manganês usado numa oxidação, que produz invariavelmente um sal de manganês(II) como resíduo). Os passos deste tipo são chamados estequiométricos (designação a contrastar com a de passos catalíticos, os prescritos preferencialmente pela QV – por exemplo, oxidações realizadas com oxigénio, por meio de um catalisador adequado). Os reagentes/passos estequiométricos originam invariavelmente coprodutos, que podem ser variados mas que são sempre produzidos em quantidades elevadas (estequiométricas!) e requerem frequentemente separação e tratamento posterior para poderem ser reciclados ou depostos no ambiente. Por estas razões, para ajudar ao desenho do processo in-dustrial, é desejável utilizar métricas mais informativas da “qualidade atómica” da via de síntese que o clássico rendimento químico, logo na descrição das vias laboratoriais – conversões, seletividades, pro-dutividades (eficiência atómica e similares), etc.8 – e obter e incluir os seus valores no respetivo relato em artigos.

No mesmo contexto, interessa também obter e relatar as veloci-dades das reações, porque têm um papel essencial na “velocidade” de produção que pode ser atingida no processo industrial – esta gran-deza, a chamada produtividade por unidade de tempo ou rendimento espaço-tempo, é o fator mais importante entre os que determinam o custo de produção.9 Por exemplo, no design de reatores define-se o rendimento espaço-tempo do reator em termos volúmicos, como a quantidade de produto obtida por unidade de tempo e por unidade de volume do reator. Esta grandeza é fulcral na conceção do reator quando a reação é lenta e obter um valor elevado para a velocidade

Figura 2. Exemplo da diferença entre a equação estequiométrica e o pro-cesso real


de produção implica usar reatores de grande volume – o que significa maior tamanho e maior custo; ou na avaliação da performance que pode ser obtida com um reator já disponível, quanto ao tempo de utilização necessário para obter a quantidade de produto requerida – que tem implicações nos custos (trabalho e “utilidades” de suporte – energia, água, luz). Em suma, os dados sobre velocidades de reação são essenciais para lidar com o fator tempo, crucial na atividade industrial, mas quase sempre esquecido na síntese académica.9

Princípio 15 – Estabelecimento de balanços materiais completos para o processo

Este princípio prescreve a utilização pelos químicos de síntese laboratorial de uma ferramenta tradicional da engenharia química, os balanços materiais (BM), para verificarem de modo global a manipulação e destino dos materiais em jogo numa via de síntese.

Todos os materiais usados numa reação de síntese e nas ope-rações de purificação e isolamento do produto desejado devem ser identificados, quantificados e utilizados ao realizar o BM do processo laboratorial de síntese. A descrição deste deve incluir também a quantificação de todos os materiais auxiliares, usados na obtenção do produto final no estado de pureza que se pretenda atingir, nome-adamente os solventes. Se possível, o BM global do processo deve ser decomposto em duas componentes: BM da reação e BM das operações de separação e isolamento (work-up).

O estabelecimento de BM é importante para verificar que todos os materiais entrados foram contabilizados à saída – ou, se não foram, escrutinar porquê (por exemplo, porque se formaram compostos não identificados ou ocorreram perdas físicas na manipulação, que à escala industrial podem ter impactos negativos na saúde dos trabalhadores e até no ambiente). Os BM são muito usados pelos engenheiros quími-cos ao longo do desenvolvimento do processo e o seu fornecimento pelos químicos de síntese poupará o trabalho de obter a sua primeira versão – que tradicionalmente começa quase sempre pela recolha preliminar de dados em falta.

Em suma, no contexto da avaliação e melhoria da verdura ató-mica, os dados fornecidos por BM completos são importantes para aferir a eficiência da reação quanto ao aproveitamento dos átomos e minimizar a sua perda em resíduos.

Princípio 16 – Determinação das perdas de catalisadores e solventes nos efluentes líquidos, sólidos ou gasosos

Uma situação frequente é os BM revelarem perdas inesperadas, isto é, a ocorrência de materiais que não foram contabilizados, o que vulgarmente se deve à menor atenção prestada ao destino de materiais secundários, em especial solventes e catalisadores. Consegue-se obter uma avaliação mais completa e precisa das perdas destes nas reações por determinação direta das respetivas quantidades nos fluxos de efluentes líquidos, sólidos e, eventualmente, gasosos, libertados para ou a depor no ambiente, que fornece valores de maior confiança do que a simples pesagem dos solventes e catalisadores usados inicial-mente e recuperados no fim do processo. Para isso têm também de ser determinadas as quantidades (volumes ou massas) dos referidos fluxos ou os seus caudais.

Este princípio é o último de um conjunto de quatro que global-mente visa obter, por parte dos químicos de síntese, uma visão muito mais pormenorizada do que a tradicional do que sucede aos átomos intervenientes nas reações químicas (ou que as suportam em subs-tâncias auxiliares) – com vista a maximizar a produtividade atómica. Assim, estes quatro princípios têm como objetivo a Química – em contraste, os dois seguintes dirigem-se à Física: apelam aos químicos para dar atenção à importância da física na realização das reações

químicas nas condições industriais, algo sistematicamente ignorado no laboratório, na química a pequena escala. Por exemplo, transferir uns gramas de um reagente do respetivo frasco para o balão onde se vai realizar uma reação no laboratório é uma operação física que geralmente não levanta qualquer problema logístico – mas carregar um grande reator industrial com centenas de quilos de reagentes é um problema físico (mecânico) que requer equipamento, energia e trabalho, demora tempo, etc.

Princípio 17 – Investigação da energética básica do processo para identificar reações exotérmicas potencialmente perigosas

A manipulação da energia (e seus custos) é realizada pelos quí-micos laboratoriais com total esquecimento do seu significado na prática industrial: por exemplo, quando precisam de aquecer o meio da reação, nomeadamente para aumentar a velocidade de reação, usam equipamento adequado disponível no laboratório (bico de gás, manta elétrica, etc.), não se preocupando em saber quanta energia gastam; se precisam de arrefecer, usam, por exemplo, água (nomeadamente nos condensadores empregues nas destilações), esquecendo o respetivo volume eliminado pelo esgoto (perdido!). Em ambos os casos, o custo é esquecido – quem paga as contas é o diretor do departamento ou faculdade! Em contraste, na Indústria Química é prestada cada vez mais atenção ao consumo, poupança e conservação de energia – já que esta indústria é um consumidor voraz deste importante fator de produção,10 o que implica fortes impactos negativos sobre o ambiente11 (uma situação semelhante também ocorre com a água).

Por outro lado, salvo raras exceções, a realização de reações químicas no laboratório, feita em pequena escala, não envolve grandes problemas de segurança decorrentes da libertação de calor, pelo que esta questão é também frequentemente ignorada – apenas nos casos de certas reações fortemente exotérmicas é que se presta atenção à necessidade de se proceder ao arrefecimento do meio de reação, após o período de indução inicial, para não se perder o controlo da situação. No entanto, a dissipação de calor depende fortemente da escala, pelo que as situações laboratorial e industrial podem ser completamente diferentes – este é outro aspeto frequentemente ignorado no ensino da química académica, pelo que se inclui uma abordagem sumária do assunto12 no material suplementar. Como o calor gerado num reator (QR) depende do volume (V), mas a capacidade de transferir calor para o exterior (QT) depende da área (A), o aumento de dimensão dificulta a transferência de calor – e favorece o aquecimento, o que pode afetar as métricas de massa da reação (conversões, seletividades, etc., em suma, a produtividade).

Outro aspecto deste problema diz respeito à segurança. Quando a capacidade para transferir o calor para o exterior for inferior ao calor libertado pela reação química, QT /QR < 1, o calor que se mantém no recipiente vai aquecendo o meio, a temperatura sobe, o que acelera a reação e liberta mais calor, e assim sucessivamente: estabelece-se um ciclo de retroação positiva, podendo perder-se facilmente o controlo da situação – e ocorrer uma expulsão violenta do meio de reação para o exterior ou uma explosão. Uma fração apreciável dos desastres industriais com reatores envolve situações deste tipo, que ocorrem principalmente em reações de polimerização (em que se formam muitas ligações químicas) e reações de nitração, sulfonação, etc. (em que se formam ligações químicas fortes) – em ambos os tipos, a formação de li-gações é responsável pela libertação de quantidades elevadas de calor.13

Em suma, ao aumentar a escala do laboratório para a indústria, a razão “área superficial/volume” dos reatores aumenta segundo (A/V), ou seja (1/L), isto é, a área aumenta menos que o correspondente volume e, por isso, na prática industrial, podem surgir limitações significativas quanto à transferência do calor libertado nas reações exotérmicas para o exterior que não são sentidas no laboratório. Por


isso, se o químico fornecer dados sobre a energética de uma reação exotérmica, os profissionais que realizam o escalamento do processo ficam alertados sobre eventuais problemas de libertação de calor e podem desde logo dirigir a conceção do reator para modelos com razão (A/V) elevada para evitar os impactos negativos de um aqueci-mento excessivo, não só na segurança, mas também na eficiência da formação do produto, através da deterioração das métricas de massa.

Princípio 18 – Identificação de limitações quanto às transferên-cias de calor e de massa

Além da libertação de calor intrínseca nas reações de síntese, pode haver outros fatores que afetem as transferências de calor e de massa e influenciem o decurso da reação e a qualidade do produto obtido quando do aumento de escala, por exemplo, a velocidade de agitação, a rapidez de dispersão de gases, a extensão da área de uma superfície de contacto gás-líquido (tamanho das bolhas de gás), etc. Esses fatores devem ser identificados e relatados, para que a sua influência na exequibilidade e eficácia do aumento de escala possa ser avaliada – para impedir eventuais efeitos nocivos na segurança do processo, qualidade do produto, etc.

Este princípio e o anterior visam consciencializar os químicos para o papel da Física na realização das reações químicas à escala industrial, que implica frequentemente barreiras a vencer que não se fazem sentir no laboratório – mas que têm de ser consideradas em conjunto com a Química, que foi objeto dos quatro primeiros princípios. Os três princípios seguintes envolvem facetas de natureza diferente: prescrevem atenção a factos que dizem respeito à mudança de postura mental em jogo quando se passa do laboratório para a execução do processo químico na atividade industrial.

Princípio 19 – Visualização das reações sob a perspetiva dos engenheiros químicos ou de processo

Embora o fabrico de um composto tenha como componente fun-damental a reação de síntese e o reator constitua o cerne do respetivo processo industrial, este envolve geralmente outras operações, quer a montante (aquecimento de reagentes, eliminação de impurezas que envenenam catalisadores, etc.), quer a juzante (separações, purificação do produto, etc.) – estas operações são tão importantes para o pro-cesso como as reações químicas e envolvem custos significativos. No entanto, os químicos de laboratório não lhes dão grande importância, já que tendem a restringir a sua atenção ao produto que visam obter e às respetivas reações de síntese. Também, outro aspeto geralmente esquecido é a economia do processo (diminuição dos custos para otimizar o lucro!), que tem de ser aferida repetitivamente ao longo do seu desenvolvimento – presentemente, a diminuição de custos envolve facetas que ainda não são objeto de suficiente atenção nos cursos de Química, por exemplo, a minimização da energia e dos resíduos.

A implementação da Química a nível industrial é muito mais complexa do que no laboratório, o que acarreta não só desvantagens mas também oportunidades. Em face da enorme complexidade da Química Industrial, na prática, não é possível avançar para o desen-volvimento eficaz da QV sem preparar os químicos de laboratório para uma colaboração apertada com os engenheiros químicos – o que passa também por uma maior abertura da Química, ensinada nos cursos de Química, a processos e técnicas usados na Química Industrial. Por exemplo, a realização industrial de uma reação química pode ser feita de modos muito mais versáteis do que os habitualmente usados no laboratório; estes utilizam, quase sempre, apenas reatores de carga ou partida (balões, etc.) e, quando pretendem sintetizar um composto, se uma reação em que usam um determinado conjunto de reagentes não ocorre satisfatoriamente, em geral passam a outra com

outros reagentes – não investigam processos alternativos de realizar a reação em outro tipo de equipamento, mais semelhante ao usado à escala industrial, por exemplo, reatores de fluxo com reciclagem de reagentes para operar em regime contínuo.

Os modos de realizar as reações químicas na indústria são varia-dos, em resultado, por exemplo, da diversidade da natureza, confi-guração e estrutura dos reatores e das alternativas de tratamento dos produtos na mistura produzida (separações, reciclagem de reagentes, etc.). Esta variedade de fatores tem influência no resultado final da reação ou via de síntese, traduzido pela quantidade e caraterísticas do produto obtido – e alguns destes fatores podem ser importantes para a verdura do processo industrial. Estes factos tendem a ser esquecidos pelos químicos académicos, que, em geral, não prestam atenção a vários aspetos de grande importância para os engenheiros químicos, por exemplo, o regime do processo (cargas, fluxo contínuo, etc.), o desenho do reator, os modos de mistura de reagentes, as transferências de massa entre fases e de energia (ver princípio 18), etc. Se estes aspetos não forem devidamente considerados, podem ocasionar di-ficuldades e ineficiências no desenvolvimento do processo industrial.

Por isso, os químicos, quando estudam as reações químicas para servir de base a um processo industrial, devem tentar obter a perspetiva dos engenheiros quando procedem ao aumento de escala das operações – no mínimo, devem analisar a literatura técnica referente a casos semelhantes ou, mais desejavelmente, entrar em contacto com engenheiros químicos com experiência no campo e discutir com eles a via de síntese que têm em mente. Este esforço de “saltar” para a realidade da Química Industrial é importante para que os químicos adquiram capacidades para, por exemplo, identifi-car e analisar eventuais pontos de constrição que possam surgir no escalamento das reações químicas ao desenvolver o processo – mais concretamente para tentar caraterizá-los cabalmente e, na medida do possível, resolvê-los ainda na própria investigação laboratorial. Para isso, é importante que os químicos procurem adquirir conhecimentos sobre a natureza e problemas do escalamento (decorrentes da “grande-za do salto” entre preparar umas dezenas de gramas de composto num trabalho de laboratório que dura algumas horas e fabricar, de forma consistente, uns milhares de toneladas de composto por ano numa instalação industrial), as várias alternativas de tecnologia disponíveis, os aspetos benéficos e maléficos que determinam a respetiva verdura relativa, etc. – para obter a perspetiva dos engenheiros químicos sobre as reações químicas a usar no processo industrial.

Princípio 20 – Consideração da globalidade do processo industrial ao seleccionar a química de base

Os químicos de laboratório procuram estabelecer novas vias de síntese com maior eficiência, aferida pelos critérios habitualmente usados pela química académica, por exemplo, procuram maior seletividade e conversão; no entanto, o escalamento permite novas oportunidades – o que pode implicar critérios de avaliação adicionais. Na montagem de um processo químico há quase sempre diversas possibilidades alternativas para variáveis diversas: matérias-primas de base, reagentes usados na alimentação do reator, natureza deste, operações de separação do produto e coprodutos, operações com-plementares necessárias para obter o produto com o grau de pureza requerido, utilização da energia e das “utilidades”, processos de recuperação de catalisadores e/ou solventes, tratamento e deposição de resíduos, etc. Quando no laboratório se investiga uma via de sín-tese para usar num novo processo, as alternativas possíveis de todas estas variáveis devem ser consideradas pragmaticamente com vista a determinar o seu impacto nas opções possíveis para a química de base. Também não se pode esquecer que a inovação introduzida na via laboratorial tem de ser escalada, o que na prática, se implicar um


grande afastamento das condições vigentes na atividade industrial, pode exigir um esforço proibitivo em termos de tempo, custos, incer-teza quanto à performance (por exemplo, no escalamento de um novo tipo de reator), etc. – o que tende a “travar” a inovação. Esta interação, de natureza complexa por envolver fatores económicos, logísticos, humanos, etc., condiciona fortemente a exequibilidade da inovação, um facto que o químico académico deve ter sempre em mente.

Quando se pretende inovar um processo bem estabelecido, isto é, mudar a respetiva química para melhorar a verdura, vale a pena analisar globalmente a tecnologia em uso com vista a introduzir mo-dificações. Por exemplo, considerar a redução do número de passos usados para obter um reagente de alimentação do reator principal a partir de matérias-primas de base; ou, quando é usado um álcool na alimentação, que pode ser obtido por hidratação de uma olefina, que, por sua vez, pode ser obtida por cracking ou desidrogenação de um hidrocarboneto saturado proveniente do petróleo, considerar a possibilidade de usar como reagente de alimentação o próprio hidrocarboneto saturado.

No entanto, não se deve esquecer que a substituição de matérias--primas levanta numerosas questões, por exemplo, quanto aos resíduos, forma-se um novo fluxo de resíduos ao longo da cadeia de passos que constituem o novo processo? Que problemas de tratamento e utilização ou deposição levanta esse fluxo? Quanto ao processo, qual é o efeito da pureza do reagente de alimentação no desenvol-vimento do processo – se é requerido um grau elevado de pureza, o processo tem viabilidade económica? Se tem, pode pôr-se a questão de ser acompanhada por boa performance ambiental: o que sucede quando se raciocina em ciclo de vida, isto é, quando se considera o dispêndio adicional de recursos (solventes, energia, etc.) incorridos na purificação pelo fornecedor do reagente purificado?

Por outro lado, a química laboratorial é frequentemente realizada com reagentes de pureza elevada, enquanto os processos industriais usam reagentes comerciais de menor qualidade. Por isso, quando se estuda no laboratório a química de base de um processo industrial é conveniente incluir experiências com os reagentes comerciais mais impuros que vão ser utilizados no fabrico em grande escala, para in-vestigar até que ponto os resultados são válidos em regime industrial.

Em suma, este princípio complementa o anterior: este último pressiona os químicos académicos a “olhar para a frente”, para o escalamento da síntese e desenvolvimento do processo, o presente a voltarem a “olhar para trás”, reavaliando a química de base do ponto de vista industrial – em suma, apelam à prática do raciocínio circular caraterístico da postura sistémica.

Princípio 21 – Procura (desenvolvimento e aplicação) de medidas de sustentabilidade do processo

Deve-se tentar avaliar o melhor possível, quantitativamente, mediante métodos tanto quanto possível padronizados, o grau de sustentabilidade que possa ser obtido no processo industrial, após escalamento. Esta atividade é ainda incipiente no âmbito da QV, mas é de prever que adquira interesse crescente no futuro – o que passa por desenvolver e aplicar métricas de processo com abrangência lata (de verdura química e ambiental, de sustentabilidade, etc.), mas preferivelmente de implementação mais simples do que aquelas que são já usadas pelos engenheiros químicos.14 Neste contexto, deve merecer atenção o desenvolvimento de métricas holísticas.15

Princípio 22 – Quantificação e minimização do uso de “utilidades”

O uso das “utilidades” (água, eletricidade, vapor, etc.) é quase sempre completamente ignorado nos estudos laboratoriais, mas os

químicos devem começar a pensar nas suas implicações. Por exemplo, o uso de água (para lavagem, arrefecimento, etc.) e de gases para obter atmosfera inerte (azoto, etc.) pode provocar o seu aparecimento em quantidades significativas nos efluentes. Outro exemplo: embora o uso como solvente de dióxido de carbono na forma de fluído supercrítico permita a substituição de solventes problemáticos, a sua compressão e manejamento consome quantidades elevadas de energia e pode significar custos proibitivos.

Os químicos laboratoriais devem passar a dar atenção ao uso das “utilidades” e sua minimização e, na medida do possível, proporcionar informação que permita avaliar as respetivas necessidades e custos ao longo do escalamento da síntese.

Princípio 23 – Identificação de situações de incompatibilidade entre a segurança do processo e a minimização de resíduos

Os objetivos da QV são múltiplos e, por isso, na prática, quan-do se procura aumentar a verdura dos processos, tem de se adotar frequentemente soluções de compromisso. Uma destas situações, previsivelmente vulgares, é a de não se poder trabalhar em condições ótimas para impedir a formação de resíduos e incorporar os átomos dos reagentes no produto, porque elas envolvem um acréscimo da insegurança do processo – podem conduzir a desastres, afectar o ambiente ocupacional, etc. Por exemplo, a oxidação parcial de hidro-carbonetos com oxigénio molecular (em vez de oxidantes clássicos, que são frequentemente problemáticos, ver o princípio 14) é muito apelativa sob o ponto de vista de melhorar a verdura da oxidação – mas exige cuidado para evitar composições de misturas de oxigénio com hidrocarboneto e condições que possam originar explosões. Os químicos laboratoriais, no desenho da via de síntese a nível laboratorial, devem dar atenção à segurança do processo escalado e alertar para potenciais problemas, com vista à inclusão de medidas preventivas logo no início do desenvolvimento (segurança embutida, monitorização, etc.). Por outro lado, quando é necessário satisfazer dois critérios com efeitos opostos, ambos necessários para obter um processo adequado, o compromisso passa pela análise dos respetivos custos relativos – e a decisão, sendo de natureza económica, pode ser difícil, porque elusiva.

Princípio 24 – Monitorização, registo e minimização dos resíduos produzidos na realização laboratorial da síntese

O químico laboratorial deve dar atenção pormenorizada e quanti-tativa aos resíduos produzidos na síntese laboratorial e lutar pela sua minimização logo a esta escala. Mais precisamente, deve analisar o conjunto dos fluxos de resíduos libertados para o ar e a água, bem como aos sólidos, quer em experiências relativas a reações individuais, quer no que respeita à totalidade de reações da via de síntese, para o que é importante visualizar como um todo a química de base a usar num processo industrial.

Discussão intercalar

Segundo o seu proponente, a prática dos segundos 12 princípios da QV será o suprassumo da “demonstração direta e real da menta-lidade verde do químico” – a prova cabal da sua atitude a favor da QV.3 Estes princípios, tal como os primeiros 12, por si sós, não são suficientes para garantir a montagem de processos verdes e imple-mentar uma Indústria Química Verde – porque o bom cumprimento da cadeia de verdura (Figura 1) envolve fatores tecnológicos exteriores à Química, bem como outros (económicos, etc.), não contemplados nos princípios. No entanto, este segundo conjunto de princípios de QV merece atenção – porque permite um aumento da consciencialização


dos químicos laboratoriais quer para os problemas de concretização de verdura à escala industrial, quer para a necessidade de definir áreas de investigação académica previsivelmente mais produtivas para este fim.

RELAÇÕES ENTRE OS DOIS CONJUNTOS DE PRINCÍPIOS

Para se conseguir verdura química com eficácia, é necessário que os princípios da QV sejam aplicados em conjunto, com atitude holística. Os princípios de cada um dos grupos têm intraligações entre si, havendo também interligações entre os princípios dos dois grupos, que devem ser consideradas na utilização. Nomeadamente, para se melhorar a verdura de uma síntese, não se podem aplicar os princípios um a um, isoladamente, sob pena de, quando se melhora a verdura quanto a um, se piorar quanto a outros – é preciso atender a eles como um todo, para o que se aconselha percursos de análise dos seus efeitos em ciclos iterativos, dentro de cada grupo e entre os dois, como ilustra graficamente a Figura 3.

O problema global das interligações entre os 24 princípios é muito complexo, dada a variedade de situações encontradas na Química e a diferente natureza e alcance dos princípios, e não vai ser abordado

aqui, porque alongaria muito o artigo – tanto mais que deve ser con-siderado em conjunto com outras questões relevantes sobre os prin-cípios e sua utilização, por exemplo, a respetiva hierarquização e os aspetos importantes na prática da Química que não são contemplados neles. No entanto, vai caraterizar-se sumariamente as interrelações entre os dois conjuntos de princípios, para esclarecer as diferenças de postura que lhes servem de base.

A análise sobre as interligações que se segue foi feita dos pri-meiros para os segundos 12 princípios, por estes últimos serem mais particularizantes. Ao estabelecer as interligações, foram encontradas algumas dificuldades, nomeadamente: em primeiro lugar, as relações não são necessariamente simétricas – em certos casos, um princípio dos primeiros 12 “empurra” outro dos segundos 12, noutros casos um princípio deste último grupo “puxa” outro do primeiro; em segundo, como definir relações depende da formação e experiência pessoal de quem realiza a tarefa, podem aqui não ter sido identificadas todas – assim, a análise não é garantidamente exaustiva.

Para facilitar a identificação das interligações, começou-se por agrupar os princípios de cada um dos conjuntos quanto à componente sistémica (matéria, energia e informação) a que estavam mais liga-dos, sendo os resultados apresentados na Tabela 1 (não foi possível classificar dois dos princípios – 12 e 20 – seguindo este critério, pois têm alcance abrangente). A tabela mostra que a grande maioria dos primeiros 12 princípios dizem respeito à matéria – à Química; nos segundos 12, os princípios “espalham-se” mais para a energia e informação, comprovando o facto de serem mais dirigidos ao sistema industrial – ao processo químico.

A Tabela 1 serviu de ponto de partida para identificar as conexões por análise individual dos pares de princípios (cada princípio dos primeiros 12 foi sucessivamente emparelhado com os do segundo grupo). As interrelações foram classificadas em dois níveis, fortes (F, as que foram identificadas imediatamente a partir das definições dos dois princípios emparelhados) e fracas (f, as que requereram análise mais aprofundada), mas esta classificação pode depender da experiência pessoal do agente classificador, ramo da Química que pratica, etc. Além disso, hierarquizar as “forças” das relações de cada princípio é mais fácil do que fazê-lo entre princípios diferentes, nomeadamente quando a natureza e alcance destes são diversos. Os resultados deste exercício são apresentados na Figura 4, listando-se no Quadro 2 as interligações fortes, correspondentes às setas grossas na Figura (no Quadro S1, material suplementar, apresenta-se uma lista de todas as interligações encontradas). No Quadro 2, antes de descrever cada interligação, apresenta-se a respetiva justificação (em itálico). A Figura 4 mostra como a rede de interconexões é intrincada, evidenciando que cumprir simultaneamente todos os princípios da QV pode ser uma tarefa espinhosa – e espelhando quão complexa é a verdura química. A figura confirma o espalhamento das componentes sugerido pela Tabela 1 – evidenciado por um maior emaranhamento das linhas no lado dos segundos 12 princípios. Este acentua-se nos

Tabela 1. Distribuição dos dois conjuntos de 12 princípios segundo as com-ponentes sistémicas*

Primeiros 12 Segundos 12

Matéria 1-5, 7-10 13-16, 22-24

Energia 6 17-18, 22

Informação 11 19, 21

S/ classificação 12 20

*O princípio 22 (quantificação e minimização do uso de “utilidades”) diz respeito quer às “utilidades” materiais (água, etc.), quer à energia, pelo que a sua entrada aparece duplicada.

Figura 3. Para atender às interligações entre todos os princípios e concretizar a sua aplicação cabal e eficaz é necessário proceder a iterações (percursos indicados por setas) quer dentro dos dois grupos, quer entre eles


1. PREVENÇÃO DE RESÍDUOS ◄► …

…◄► 13. Identificação e quantificação de coprodutosPara se poder prevenir a formação de resíduos é necessário o seu reconhecimento A prevenção de coprodutos das reações de síntese…exige atenção à sua formação, nomeadamente para permitir prever, à partida do escalamento, a quantidade destes resíduos, inevitáveis porque estequiométricos, e procurar a sua minimização por alteração da via de síntese

…◄► 20. Consideração da globalidade do processo industrialOs resíduos formados dependem da química de base adotada para o processoA prevenção de resíduos…passa por considerar o processo industrial em globo para procurar uma via de síntese (reações requeridas, condições de realização, etc.) adequada à sua minimização

…◄► 24. Monitorização, registo e minimização do resíduosAmbos os princípios têm como objetivo a prevenção da formação de resíduosA minimização dos resíduos no processo industrial…é facilitada pela aquisição de conhecimento sobre eles no laboratório e seu registro, com esforço si-multâneo para conseguir a respetiva minimização

2. ECONOMIA ATÓMICA ◄► …

…◄► 13. Identificação e quantificação de coprodutosA economia atómica diminui quando aumenta o número de átomos perdidos nos coprodutosA maximização da economia atómica…exige a minimização da perda de átomos, o que passa por dar atenção aos coprodutos

… ◄► 14. Obtenção de seletividades, produtividades, etc.A economia atómica depende dos valores das métricas de massaA maximização da economia atómica…passa por obter valores de variadas métricas, informativas sobre o destino dos átomos aportados pelos reagentes

…◄► 15. Estabelecimento de balanços materiais (BM) completosA inclusão preferencial no produto dos átomos aportados pelos reagentes é confirmada pelos BMA avaliação da precisão (e confiança no valor) da economia atómica…é proporcionada por BM completos realizados a partir dos caudais e composições das entradas e saídas

Quadro 2. Interligações fortes entre os primeiros 12 e os segundos 12 princípios da QV*

princípios 19 (visualizar as reações sob a perspetiva dos engenhei-ros químicos) e 21 (desenvolver medidas para a sustentabilidade do processo), o que tem a ver com o alcance mais vasto e difuso destes. Foram identificadas 17 interligações fortes e 22 fracas, num total de 39, para um máximo possível de 144 (= 12 x 12), sendo portanto a conetividade global de 27% (no entanto, a Figura 4 mostra que a conetividade é bastante heterogénea).

Figura 4. Interligações entre os primeiros e os segundos 12 princípios (Fortes, setas grossas; fracas, setas finas)

DISCUSSÃO FINAL

Os primeiros 12 princípios da QV têm sido muito úteis na divulgação desta e proporcionam um enquadramento para uma pri-meira avaliação simples da verdura de reações, vias de síntese, etc., e comparação de verdura de alternativas possíveis para cumprir um dado objetivo, com vista a escolher a mais aceitável quanto a impactos ambientais. No entanto, traduzem fundamentalmente a atitude sensata e louvável de químicos bem intencionados que pretendem reformatar a Química para eliminar os seus impactos negativos (a QV chegou a ser apresentada como um “imperativo moral”15), enquanto a atividade da Química real é muito mais complexa. Em consequência, a utilização destes princípios tem limitações diversas, por exemplo, por um lado, são algo genéricos e distantes da realidade industrial – ignoram ou, pelo menos, não explicitam, caraterísticas importantes da Química do mundo real, por exemplo, a necessidade de usar ferramentas de avaliação de largo alcance (ciclo de vida), de garantir viabilidade económica, de proporcionar uma adequada inserção societal da Química, etc.; por outro, são prescrições qualitativas – e a avaliação cabal da verdura exige o cálculo de métricas quantitativas de verdura,8 preferivelmente holísticas.16 Em consequência, as respetivas prescrições podem ser equívocas – por exemplo, o princípio 7 prescreve o uso de matérias--primas renováveis em termos gerais, mas quando se considera o ciclo de vida de obtenção de biomassa por via agrícola, a sua avaliação por métricas é muito complexa e o princípio torna-se problemático. Também, a preferência por reações catalíticas prescrita pelo princípio 9 tem de ser pesada pelos impactos da preparação do catalisador e da sua deposição final – o ciclo de vida do catalisador pode ser suficientemente problemático para subverter a escolha da via catalítica. Aliás, algo de semelhante vale para outras substâncias auxiliares, solventes, etc. – por isso é que a aplicação da análise de ciclo de vida aos compostos e processos químicos é tão espinhosa: envolve quase sempre vários ciclos de vida laterais emaranhados com o principal, o que implica muitas dificuldades na elaboração deste (mais uma consequência inevitável da complexidade intrínseca da Química!).

Os segundos 12 princípios têm por base uma atitude mais prag-mática, são mais dirigidos à implementação industrial da Química,


3. SÍNTESES MENOS PERIGOSAS ◄► …

…◄► 20. Consideração da globalidade do processo industrialA perigosidade (toxicidade, etc.) depende da química de base adotada para o processoA obtenção de benignidade…passa por considerar o processo industrial em globo para procurar uma via de síntese adequada para concretizar a minimização da perigosidade

5. SOLVENTES E SUBSTÂNCIAS AUXILIARES MAIS SEGURAS ◄► …

…◄► 20. Consideração da globalidade do processo industrialO uso e escolha de solventes, etc., dependem da química de base adotada para o processoA minimização do uso dos solventes e substâncias auxiliares e a maximização da respetiva segurança… passam por escrutinar o processo industrial em globo

6. PLANIFICAÇÃO PARA A EFICIÊNCIA ENERGÉTICA ◄► …

…◄► 17. Investigação da energética básica do processoAmbos os princípios têm como preocupação a energética do processoA obtenção de eficiência energética…exige o conhecimento da energética básica (entalpia) das reações para permitir a planificação do processo com vista à recuperação de calor e minimização do dispêndio de energia

…◄► 20. Consideração da globalidade do processo industrialUma fração apreciável do calor gasto nos processos químicos ocorre em operações unitáriasA maximização da eficiência energética…passa por considerar o processo industrial em globo para explorar oportunidades de minimizar o dispêndio e maximizar a recuperação de calor

7. USO DE MATÉRIAS-PRIMAS RENOVÁVEIS ◄► …

…◄► 20. Consideração da globalidade do processo industrialAs matérias-primas que podem ser usadas nos processos dependem da natureza destesA escolha de matérias-primas renováveis…passa por considerar o processo industrial em globo para explorar oportunidades de este ser montado com re-agentes de origem renovável

9. PREFERÊNCIA POR REAÇÕES CATALÍTICAS ◄► …… ◄► 14. Obtenção de seletividades, produtividades, etcA exequabilidade da preferência por reações catalíticas exige a existência de catalisadores eficazesA avaliação da eficiência de reações catalíticas…tem de ser comprovada por valores da seletividades e métricas de produtividade

… ◄► 16. Determinação das perdas de catalisadores e solventesA eficácia do uso de catalisadores passa pela minimização das suas perdasA performance de reações catalíticas…tem de ser comprovada pela determinação das perdas de catalisadores

11. ANÁLISE PARA A PREVENÇÃO DA POLUIÇÃO EM TEMPO REAL ◄► ……◄► 19. Visualização das reações sob a perspetiva dos engenheiros químicosA análise em tempo real permite melhorar o controlo do processoA análise para a prevenção da poluição em tempo real…está envolvida no controlo do processo industrial, uma das tarefas da responsabilidade dos engen-heiros químicos

…◄► 24. Monitorização, registo e minimização do resíduosAmbos os princípios têm como preocupação a minimização de poluentes e resíduosA análise para a prevenção da poluição em tempo real…é facilitada pela aquisição de conhecimento e seu registo, no laboratório, sobre os poluentes e resíduos

12. MAIS SEGURANÇA INERENTE QUANTO A ACIDENTES ◄► ……◄► 17. Investigação da energética básica do processoA segurança exige um controlo eficaz da libertação de calor nas reações exotérmicasA segurança inerente …usa o conhecimento da energética básica das reações da via de síntese para prevenir acidentes decorrentes da libertação de calor

…◄► 23. Identificar incompatibilidades entre segurança e minimização de resíduosAmbos os princípios têm como preocupação a segurançaA obtenção de segurança inerente…pode significar a necessidade de operar fora das condições ótimas e exigir sacrifícios quanto à minimização de resíduos

* Os princípios 4, 8 e 10 não foram incluídos por não se terem identificado interligações fortes (apenas fracas)

Quadro 2. continuação

incorporam conhecimentos aprendidos e usados trivialmente pelos engenheiros químicos ao longo do século XX17 – e procuram colma-tar algumas das limitações dos primeiros 12 princípios, embora só parcialmente o consigam (nomeadamente, por exemplo, mantêm-se as referidas no parágrafo anterior).

Quando se consideram as interligações entre os dois conjuntos de princípios da QV, verifica-se que estas são numerosas e constituem uma rede densa e intricada, o que faz sentir bem a complexidade da verdura química – e as dificuldades que se deparam ao avanço da química para a QV.

CONCLUSÕES

A aplicação dos segundos 12 princípios pelos químicos

laboratoriais, só por si, não garante desde logo o desenvolvimento posterior, à escala industrial, de processos químicos verdes e o cum-primento completo da cadeia de verdura. No entanto, eles ajudarão os químicos laboratoriais a fazer incidir a sua atenção em áreas de investigação mais produtivas quanto à QV e a seleccioná-las precoce-mente como merecedores de atividade prioritária – isto é, favorecem uma atitude proativa dos químicos com respeito à QV. Além disso, o seguimento destes princípios pode proporcionar muita informação útil aos químicos e engenheiros químicos que procedem à escolha dos produtos (isto é, dos compostos a fabricar) e se ocupam do de-senvolvimento dos processos industriais para a sua preparação em grande escala – já que o alargamento de conhecimento no início do seu trabalho facilita a maximização da verdura ao longo dele. No entanto, não se pode esquecer que as decisões de se adotarem, ou não, novos


processos químicos industriais resultantes da investigação dirigida à QV, envolvem componentes de natureza tecnológica e económica que caem fora do domínio da química de base, mas que também são importantes para a eficiência global da Indústria Química e das suas caraterísticas como suporte da sustentabilidade. Tais fatores são considerados no âmbito da Engenharia Química Verde, que tem de ser usada conjugadamente com a QV para se implementar processos industriais verdes – e se progredir incrementalmente ao longo da ca-deia de verdura para se chegar a uma Indústria Química Verde (Figura 1). A ligação da QV como a Ecologia Industrial também não pode ser esquecida.18 Em suma, a integração da Química com a tecnologia química é muito importante para a prossecução e desenvolvimento da QV e da sustentabilidade, e embora se continue a apelar aos primeiros 12 princípios para a fundamentar,19 pode ser melhor concretizada se se atender também ao segundo conjunto de princípios.

A terminar, deve-se ainda recordar, mesmo incorrendo em repe-tição,9 que o uso dos princípios da QV deve ser feito com postura sis-témica, em que eles são atendidos e aplicados globalmente, como um todo, mas este requisito contrasta com a formação tradicionalmente reducionista dos químicos académicos – sendo esta, possivelmente, a maior barreira à conceção da síntese verde (e à prática da QV em geral). Por isso, é importante que o ensino da Química passe a incluir formação em ciência sistémica.

MATERIAL SUPLEMENTAR

Está disponível em http://www.quimicqnova.sbq.org.br, na forma de arquivo PDF e com acesso livre, o seguinte material: texto com detalhes sobre a influência da escala na dissipação de calor em re-actores e Quadro 1S com lista completa das interações entre os dois conjuntos de 12 princípios da QV incluídas na Figura 4.

REFERÊNCIAS

1. Anastas, P. T.; Warner, J. C.; Green Chemistry – Theory and Practice, Oxford UP: Oxford, 1998, p. 30.

2. Lenardão, E. J.; Freitag, R. A.; Dabdoub, M. J.; Batista, A. C. F.; Sil-veira, C. C.; Quim. Nova 2003, 26, 123; Prado, A. G. S.; Quim. Nova

2003, 26, 738; Vichi, F. M.; Mansor, M. T. C.; Quim. Nova 2009, 32, 757; Farias, L. A.; Fávaro, D. I. T.; Quim. Nova 2011, 34, 1089.

3. Winterton, N.;, Green Chem. 2001, 3, G73. 4. Winterton, N.; Clean Techn. Environ. Policy 2001, 3, 62; 2003, 5, 8;

2003, 5, 154. 5. São ignorados, por exemplo, nos textos de: Ahluwalia, V. K.; Green

Chemistry – Environmentally Benign Reactions, CRC Press: Boca Raton, 2008; Lancaster, M.; Green Chemistry – An Introductory Text, 2nd ed., RSC Publishing: Cambridge, 2010.

6. O seguinte texto limita-se a referi-los no prefácio: Matlack, A. S.; Introduction to Green Chemistry, 2nd ed., CRC Press: Boca Raton, 2010, p. vii.

7. A química da síntese do carbarilo, que esteve na base do desastre de Bhopal (1984), proporciona um exemplo incisivo da natureza não linear da Química, ver Machado, A. A. S. C.; Química – Bol. S. P. Q. 2010, 118, 41.

8. Lapkin, A.; Constable, D., eds.; Green Chemistry Metrics; Wiley: Chich-ester, 2008.

9. Machado, A. A. S. C.; Quim. Nova 2011, 34, 1291 e 1862. 10. Kim, S.; Overcash, M.; J. Chem. Technol. Biotechnol. 2003, 78, 995. 11. Wernet, G.; Mutel, C.; Hellweg, S.; Hungerbuhler, K.; J. Ind. Ecol. 2011,

15, 96. 12. Clausen III, C. A.; Mattson, G.; Principles of Industrial Chemistry,

Wiley-Interscience: Nova Iorque, 1978, p. 135. 13. Starkie, A; Rowe, S.; Chem. Brit. 1966, 32, 34. 14. Allen, D. T.; Shonnard, D. R.; Green Engineering – Environmental

Conscious Design of Chemical Processes, Prentice Hall: Upper Sadddle River, 2002.

15. Hancock K. G.; Cavanaugh, M. A. Em Bening by Design – Alternative Synthetic Design for Pollution Prevention; Anastas, P. T.; Farris, C. A., eds.; ACS Symposion Series 577, ACS: Washington, 1994, chap. 2.

16. Ribeiro, M. G. T. C.; Costa, D. A.; Machado, A. A. S. C.; Quim. Nova 2010, 33, 759; Ribeiro, M. G. T. C.; Machado, A. A. S. C.; J. Chem. Educ. 2011, 88, 947.

17. Lange, J. P.; ChemSustChem 2009, 2, 587. 18. Machado, A. A. S. C.; Quim. Nova 2011, 34, 535. 19. Anastas, P. T.; ChemSustChem 2009, 2, 391.

Quim. Nova, Vol. 26, No. 5, 779-781, 2003

Educação

*e-mail: [email protected]# endereço atual: Nucat/PEQ/COPPE, Universidade Federal do Rio deJaneiro, Bl. G, 21945-970 Rio de Janeiro - RJ

INSERÇÃO DO CONCEITO DE ECONOMIA ATÔMICA NO PROGRAMA DE UMA DISCIPLINA DE QUÍMICAORGÂNICA EXPERIMENTAL

Leila Maria Oliveira Coelho Merat# e Rosane Aguiar da Silva San Gil*Departamento de Química Orgânica, Instituto de Química, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Bl. A, Ilha do Fundão, 21949-900Rio de Janeiro - RJ


INCLUSION OF ATOM ECONOMY CONCEPT IN AN EXPERIMENTAL ORGANIC CHEMISTRY UNDERGRADUATECOURSE. In this paper, the atom economy concepts are applied in a series of experiments during an experimental organic chemistryclass, to implement “green chemistry” in an undergraduate course.

Keywords: atom economy; E factor; undergraduate course.

INTRODUÇÃO

Por razões tanto econômicas quanto ambientais a Química tem aobrigação de otimizar os seus métodos de síntese, de forma a obter-se o produto desejado com o máximo de conversão e seletividade ecom geração do mínimo de subprodutos e rejeito1. Esse conceito,denominado “economia atômica” foi formulado na década de 90 porTrost2 e Sheldon3, e evidencia a importância de uma química limpa,dentro do conceito de mínima agressão ao meio ambiente (“greenchemistry”). O uso de água como solvente em algumas reações or-gânicas tradicionalmente executadas na presença de solventes orgâ-nicos é um exemplo prático da aplicação do conceito de “químicalimpa” na minimização do custo e do impacto ambiental4. Nos Esta-dos Unidos a indústria química é a maior fonte de poluição tóxica, eessa situação não é diferente em nosso país. Atualmente o conceitode química ambientalmente aceitável já é tema em disciplinas degraduação voltadas para o estudo da implementação de tecnologiade prevenção de poluição5, além de base para grandes modificaçõesnos processos industriais, de forma que seu conhecimento e aplica-ção é hoje imprescindível para os profissionais da área.

A execução de experimentos programados nas disciplinas expe-rimentais das várias áreas da Química é a grande oportunidade queos alunos dos cursos de graduação têm para consolidar o aprendiza-do de conceitos teóricos e o desenvolvimento de temas ainda poucoexplorados em sala de aula. O Departamento de Química Orgânicado Instituto de Química da UFRJ possui um elenco de disciplinasexperimentais, que são oferecidas para os cursos de Química e tam-bém para os cursos de Engenharia Química e Farmácia. Os conteú-dos programáticos encontram-se em contínua avaliação e adequa-ção, visando manter uma atualização constante com os rumos daquímica no contexto mundial. Este trabalho foi desenvolvido na dis-ciplina Química Orgânica Experimental II, que tem como objetivosgerais6: desenvolver a capacidade do aluno de reconhecer e selecio-nar utensílios de laboratório a serem empregados nas sínteses pro-postas, executar com desembaraço os procedimentos utilizados napreparação de vários compostos orgânicos, reconhecer as caracterís-ticas gerais das reações realizadas, assim como os ensaios de confir-

mação dos produtos e o cálculo do rendimento do produto obtidoem cada reação. O aluno executa uma série de sínteses, preparando ecaracterizando intermediários para um produto final (um corante), etambém sínteses de produtos em uma única etapa. A preparação decorantes é um dos temas propostos que envolve uma seqüência desínteses partindo da anilina, enquanto a preparação da acetona é umadas sínteses executadas em uma única aula. As práticas propostasforam selecionadas principalmente dos livros texto sobre experimen-tos de química orgânica de Mano e Seabra7 e Vogel8.

O objetivo deste trabalho foi fazer com que os alunos pudessemvivenciar no laboratório o conceito de economia atômica durante asíntese de alguns produtos por duas rotas distintas, através do cálcu-lo da porcentagem de utilização atômica (%A), do rendimento obti-do e do fator E.

O parâmetro economia atômica ou porcentagem de utilizaçãoatômica (representado nesta comunicação como %A) exprime quan-to dos reagentes foi incorporado ao produto, segundo a equaçãoestequiométrica da reação. É portanto um parâmetro de natureza teó-rica, que não leva em consideração o rendimento da reação ou apresença de outras substâncias além dos reagentes, tanto durante areação (por exemplo solvente) quanto na etapa de purificação doproduto. Entretanto é uma ferramenta bastante útil para uma avalia-ção rápida da quantidade de rejeitos que serão gerados pela reaçãoem pauta.

%A = P.M. do produto desejado/Σ P.M. das substâncias produzidas

O fator E, definido como a razão entre a soma das massas dosprodutos secundários e a massa do produto desejado, leva em consi-deração todas as substâncias utilizadas na reação, incluindo-se ossolventes (exceto água) e a parcela de reagentes não convertidos.Quanto maior o valor do fator E, maior a massa de rejeito gerada emenos aceitável o processo, do ponto de vista ambiental.

fator E = Σ massas dos produtos secundários/massa do produto de-sejado

Recentemente foi definido o parâmetro EQ, denominado quoci-ente ambiental9, que é calculado conhecendo-se o valor de Q, umfator arbitrário que define a toxidez (“unfriendliness quotient”) dossubprodutos obtidos9. O parâmetro EQ exprime a aceitabilidade deum determinado processo do ponto de vista ambiental, e baseia-se

780 Quim. NovaMerat e San Gil

no fato de que, mais importante do que a quantidade de rejeito gera-do é o seu impacto sobre o ambiente. Por exemplo, o fator Q docloreto de sódio é 1, enquanto sais de metais pesados (como o cromopor exemplo) tem fator Q na faixa de 100 a 1000.

Neste trabalho os parâmetros %A e fator E foram calculados,tanto para as rotas tradicionais7,8 quanto para os procedimentos alter-nativos10,11. Devido à dificuldade em inferir o fator Q de alguns dossubprodutos gerados durante as sínteses executadas, o produto EQnão foi determinado. Foram feitas algumas alterações nas quantida-des de reagentes indicadas originalmente, de forma a empregar amesma quantidade do reagente principal nas duas rotas experimen-tadas em cada síntese, para fins de comparação das eficiências dosprocessos propostos.

RESULTADOS

Inicialmente foi estudada a preparação da acetanilida a partir daacetilação da anilina. No procedimento indicado tanto por Mano eSeabra7 quanto por Vogel8 (Esquema 1, rota A), o anidrido acético éo reagente acilante e o tampão ácido acético/acetato de sódio é utili-zado para minimizar a diacetilação da anilina.

Por outro lado é sabido que o produto de diacetilação da anilinasofre decomposição em presença de água, fornecendo acetanilida eácido acético. Essa é a base do procedimento proposto por Bell ecolaboradores10: o tampão ácido acético/acetato de sódio é substituidopor água (Esquema 1, rota B). A acetilação inicial da anilina geraácido acético, que vai manter o pH da mistura reacional na faixaácida, protonando parcialmente a anilina; por outro lado, qualquerdiacetil anilina porventura formada será decomposta pela água pre-sente no meio reacional. Os rendimentos alcançados na rota B (Ta-bela 1) foram comparáveis aos obtidos na rota A, na presença dotampão, no mesmo tempo de reação. A economia atômica (%A) nãofoi alterada, porém o fator E foi menor, evidenciando ser a rota Bpreferencial (Tabela 2): há economia de reagentes (ácido acético gla-cial e acetato de sódio) e minimização de compostos no rejeito, cons-tituído prioritariamente pelo ácido acético formado estequiometri-camente. Como a purificação do produto desejado envolve apenaslavagens com água destilada gelada, não há incorporação de solventesque devam ser incluídos no cálculo do fator E.

A acetanilida é reagente de partida para a preparação de p-nitroacetanilida, através da nitração da acetanilida. A nitração da acetanilidaé normalmente feita com ácido nítrico, em presença da mistura ácidoacético glacial/ácido sulfúrico, de forma a manter no meio uma mis-tura do agente nitrante com força média7,8 (Esquema 2, rota A). Oprocedimento alternativo10 não utilizou o ácido acético glacial, e foiacompanhado do controle rigoroso do tempo de reação (Esquema 2,rota B).

A modificação do procedimento, excluindo o ácido acético econtrolando a adição de ácido sulfúrico e do tempo de nitração, pro-piciou a formação do produto nitrado de interesse em rendimentoscomparáveis aos obtidos utilizando ácido acético glacial (diminui-ção do fator E). Além disso, o tempo de reação pode ser diminuidode 60 para 20 min (Tabela 1).

A p-nitro acetanilida é usada para preparar p-nitro anilina, queem uma aula posterior será o reagente da síntese de um corante (viageração do sal de diazônio correspondente, seguido de reação comβ-naftol). A hidrólise da p-nitro acetanilida com ácido sulfúrico 70%gera o sulfato ácido correspondente como produto intermediário, quenuma etapa posterior é hidrolisado com emprego de base. A literatu-ra sugere que essa hidrólise pode ser conduzida tanto com soluçãode hidróxido de sódio (rota A) quanto com hidróxido de amônio con-centrado (rota B)7,8,10 (Esquema 3).

A necessidade de conduzir a hidrólise com NH4OH em capela

pode ser um fator limitante para o uso desse reagente em laboratório.O fator E, por outro lado, poderia ser favorecido, porém os rendi-mentos alcançados não foram comparáveis (Tabela 1) comconsequente aumento no fator E com o uso do NH

4OH. Dessa for-

ma, a substituição de hidróxido de sódio pelo hidróxido de amônionão se mostrou vantajosa.

Uma das sínteses em uma única etapa proposta na disciplina é apreparação de acetona a partir de 2-propanol. Reações de oxidaçãode álcoois são executadas usualmente com emprego da mistura dedicromato de sódio ou de potássio e ácido sulfúrico7 (Esquema 4,rota A). Esse experimento gera soluções ácidas contendo sais de cro-mo para descarte, o que torna desejável sua substituição por agentesoxidantes menos agressivos ao meio ambiente.

Hipoclorito de sódio em solução aquosa a 5% apresentou boaatividade na reação de oxidação de cicloexanol a cicloexanona, emmeio de ácido acético glacial10, com formação de cloreto de sódiocomo subproduto. Resultados similares foram obtidos por Mirafzale Lozeva11, em presença de um agente de transferência de fase. Combase nesses bons resultados, a oxidação do 2-propanol foi tentati-vamente executada substituindo-se a mistura dicromato de sódio/ácido sulfúrico por hipoclorito de sódio 4-6% (Esquema 4, rota B).O resultado obtido evidenciou a necessidade de otimização do pro-cedimento, já que os rendimentos foram inferiores a 10% (Tabela 1).Por outro lado a substituição do agente de oxidação é prioridade nadisciplina, na medida em que a porcentagem de economia atômica

Esquema 1. Preparação da acetanilida

Esquema 2. Preparação de p-nitro acetanilida

Esquema 3. Preparação de p-nitroanilina

Esquema 4. Preparação de acetona

781Inserção do Conceito de Economia AtômicaVol. 26, No. 5

(Tabela 2) e o fator Q (impacto ambiental) favorecem sobremaneiraa substituição da mistura oxidante contendo sal de cromo (que geradescarte com fator Q entre 100 e 1000) pelo hipoclorito de sódio(que gera descarte com fator Q igual a 1), ou por outros agentesoxidantes menos agressivos ao meio ambiente.

CONCLUSÃO

Os resultados evidenciaram ser possível introduzir o conceito deeconomia atômica durante as aulas práticas de química orgânica, emexperimentos de rotina, de forma a incentivar os alunos a compara-rem as rotas de síntese existentes na literatura e os rendimentos dosprocessos empregando esse conceito. Essa nos parece ser umametodologia vantajosa, porque permite que os alunos vivenciemdurante a graduação a necessidade de minimizar ao máximo a gera-ção de subprodutos durante um processo químico e o descarte desubprodutos poluentes, de forma que possam aplicar estes conceitosno futuro, como profissionais conscientes das vantagens e da neces-sidade de preservação do meio ambiente.

Tabela 2. Resultados de rendimento atômico (%A) e fator E dasrotas estudadas

% A fator EProdutos Rota A Rota B Rota A Rota B

acetanilida 69 69 1,7 0,7p-nitro acetanilida 91 91 6,3 5,6p-nitro anilina 70 70 12,7 21,6acetona 20 43 10,6 >30

Tabela 1. Condições experimentais e rendimentos obtidos nas rotas testadas

ROTA A ROTA B

tempo tempoProdutos reagentes quant. reação rend.* reagentes quant. reação rend.*

(min) (%) (min) (%)

acetanilida anilina 7,75 g anilina 7,75 ganidrido acético 9,15 g anidrido acético 9,7 gácido acético glacial 8,4 g 10 90 ácido acético glacial - 10 85acetato de sódio 2,1 g acetato de sódio -

água 60 mL

p-nitro acetanilida acetanilida 5g acetanilida 5gácido nítrico 3,8 g ácido nítrico 3,9 gácido sulfúrico conc. 26,2 g 60 84 ácido sulfúrico conc. 31,3 g 20 90ácido acético glacial 6,25 g ácido acético glacial -

p-nitro anilina p-nitro acetanilida 3,75 g p-nitro acetanilida 3,75 gácido sulfúrico 70% 20 mL 20 80 ácido sulfúrico 70% 20 mL 20 50NaOH-20% 20 mL NH

4OH conc. 20 mL

acetona isopropanol 6 g isopropanol 7 mLdicromato de potássio 11,6 g dicromato de potássio -ácido sulfúrico conc. 18 g 30 53 ácido sulfúrico conc. - 30 <10água 90 mL água -

hipoclorito de sódio 4-6% 150 mL

(*) média de pelo menos três experimentos independentes.

AGRADECIMENTOS

As autoras agradecem à Profa E. R. Lachter, pioneira na divulga-ção do conceito de economia atômica no âmbito do IQ/UFRJ e aoProf. J. A. P. Bonapace, pela cessão de amostras do reagentehipoclorito de sódio 4-6%; aos funcionários E. C. Cruz e L. S.Benevides pelo apoio técnico e aos alunos A. C. Carelli, A. L. M.Oliveira, A. R. Oliveira Filho, C. B. Conceição, C. N. Santana, D. G.Polck, D. T. Tavares e F. R. Neves, da Escola de Química da UFRJ,que cursaram a disciplina Química Orgânica Experimental II duran-te o primeiro semestre de 2002 e participaram ativamente na execu-ção dos experimentos descritos nessa comunicação.

REFERÊNCIAS

1. Dupont, J.; Quim. Nova 2000, 23, 825.2. Trost, B. M.; Science 1991, 254, 1471.3. Sheldon, R. A.; Chem. Ind. 1992, 23, 903.4. Silva, F. M. da; Jones Jr., J.; Quim. Nova 2001, 24, 646.5. Brennecke, J. F.; Stadtherr, M. A.; Comput. Chem. Eng. 2002, 26, 307.6. Faria, H. E. S. V. T.; Apostila de Práticas da Disciplina de Química Orgânica

Experimental II, Departamento de Química Orgânica, Instituto de Químicada UFRJ, 1998.

7. Mano, E. B.; Seabra, A. P.; Práticas de Química Orgânica, 3a ed., Ed.Edgard Blücher Ltda, 1987.

8. Vogel, A. I.; Química Orgânica. Análise Orgânica Qualitativa, Ed. AoLivro Técnico S. A., 1982.

9. Sheldon, R. A.; C. R. Acad. Sci., Ser. IIc: Chim. 2000, 3, 541.10. Bell, C. E.; Clark, A. K.; Taber, D. F.; Rodig, O. R.; Organic Chemistry

Laboratory, Saunders College Publishing, 1997.11. Mirafzal, G. A.; Lozeva, A. M.; Tetrahedron Lett. 1998, 39, 7263.

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Cite this: Green Chem., 2011, 13, 3333

www.rsc.org/greenchem COMMUNICATION

Fast, mild, eco-friendly synthesis of polyfunctionalized pyrroles fromb-nitroacrylates and b-enaminones†

Alessandro Palmieri,* Serena Gabrielli, Cristina Cimarelli and Roberto Ballini*

Received 17th August 2011, Accepted 26th September 2011DOI: 10.1039/c1gc16012e

The reaction of b-nitroacrylates with b-enaminones, atroom temperature and under solvent- and promoter-freeconditions, affords the one-pot synthesis of polyfunction-alized pyrroles in high yields.

Pyrroles are important N-heterocyclic compounds which arepresent in many natural products.1 Moreover, they are employedas important skeletons in organic synthesis2 and are also utilizedin other important fields such as material science,3 medicinalchemistry and pharmacology.4 In addition, it has been reportedthat half of the small molecule drugs that received FDA approvalin 2005–2007 contain at least one azole or azine ring.5 Althoughthe most frequently used methods for their preparation arethe classic Hantzsch,6 Knorr,7 and Paal–Knorr8 procedures,a variety of alternative syntheses have been developed in thepast decade.9–13 Many of these approaches are based on thetransition-metal catalyzed cyclizations10,11 and multicomponentcoupling reactions,12,13 however, the high catalyst loading in someof the above procedures causes important drawbacks such ashigher cost and potential contamination of the products that isparticularly significant in the pharmaceutical industry.14

In this context, an interesting metal free alternative isrepresented by the use of conjugated nitroalkenes, excellentMichael acceptors,15 as key starting reagents in combinationwith methyl acetoacetate,16 isocyanoacetates,17 or, mainly, withenaminoesters.18 Even the latter procedures have non-negligibledrawbacks because they require: (i) the presence of a solvent,(ii) an excess of either starting materials, (iii) the use of apromoter (mainly Lewis or Brønsted acid), (iv) the help of hightemperatures (reflux conditions), and (v) long reaction times.Thus, more eco-friendly methodologies are desirable, mainlyconsidering that in the recent years, the employment of solvent-free reactions19 and the reduction of the energy consumption, byperforming the reactions at room temperature,20 have exhibitedgreat advantages and potential in modern organic synthesis,especially from the eco-sustainable point of view.21

Green Chemistry Group, School of Science and Technology, ChemistryDivision, University of Camerino, Via S. Agostino 1, 62032, Camerino,Italy. E-mail: [email protected], [email protected];Fax: +39 0737 402297; Tel: +39 0737 402270† Electronic supplementary information (ESI) available: See DOI:10.1039/c1gc16012e

In the last few years, we have demonstrated that b-nitroacrylates are an emerging, more reactive class of function-alized nitroalkenes by which, a variety of important targets canbe obtained under easier and more efficient methodologies.22

On the basis of these experiences, we have now found that thereaction of b-nitroacrylates 1 with b-enaminones 2 gives a highlyimproved, one-pot synthesis of pyrroles 3 (Scheme 1). In fact, onthe contrary to the use of standard nitroalkenes, b-nitroacrylateswork well under solvent- and promoter-free conditions, usingjust stoichiometric amount of the compounds 1 and 2, avoidingthe need of high temperature and under short reaction times.

Scheme 1

As summarized in Table 1, the reaction affords goodyields (60–91%) of the title compounds, with a variety of b-nitroacrylates 1 and b-enaminones 2. It is important to point outthat the mildness of our method allows to introduce powerfulfunctionalities, such as tetrahydropyranyl (3da), chlorine (3hb),C,C double bond (3gc), ketones (3if, 3lg) and esters (3aa–le),giving access to a class of polyfunctionalized pyrroles that canbe easily manipulated for further chemical transformations.

An important class of pyrroles, of pharmaceutical interest,are those reported in Fig. 1 because of their antitumor activity.23

In this context, our method is particularly suitable for thepreparation of these structures, in fact by the appropriateselection of the starting materials, it’s possible to introduce boththe (i) appropriate substituents (2- and 5-positions) and (ii) esterfunctionalities (3- and 4-positions) which play a key role tothe access, through an easy manipulation, of the correspondingcarbamates.

Fig. 1

This journal is © The Royal Society of Chemistry 2011 Green Chem., 2011, 13, 3333–3336 | 3333

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2EView Online / Journal Homepage / Table of Contents for this issue

http://dx.doi.org/10.1039/c1gc16012e



http://pubs.rsc.org/en/journals/journal/GC

http://pubs.rsc.org/en/journals/journal/GC?issueid=GC013012

Table 1 Eco-friendly preparation of polyfunctionalized pyrroles 3

b-Nitroacrylates 1 b-Enaminones 2

R R1 R2 R3 R4 Yield (%)a of 3 Time (t1, h)

1a Et Et 2a Me n-C5H11 OEt 3aa 90 31b Et Me 2a Me n-C5H11 OEt 3ba 88 21c n-C5H11 Et 2a Me n-C5H11 OEt 3ca 84 21d CH3(OTHP)CH(CH2)2 Et 2a Me n-C5H11 OEt 3da 86 41e n-Bu Et 2b Me PhCH2 OEt 3eb 89 2.51f Ph(CH2)2 Et 2b Me PhCH2 OEt 3fb 78 2.51g Me Me 2b Me PhCH2 OEt 3gb 76 2.51h Cl(CH2)3 Et 2b Me PhCH2 OEt 3hb 70 2.51g Me Me 2c n-Pr CH2 CHCH2 OEt 3gc 91 2.51c n-C5H11 Et 2d Me Ph OMe 3cd 60b 61i n-Pr Bu 2d Me Ph OMe 3id 65b 71l Me Et 2e Me Me OEt 3le 70 31i n-Pr Bu 2f Et Me Et 3if 66 71l Me Et 2g Me Me Ph 3lg 78 3

a Yield of pure isolated product. b The reaction was not cooled at 0 ◦C, but directly performed at room temperature.

In this sense, as a representative use of our procedure, wesynthesized the pyrrole 3gd (Scheme 2), key intermediate for thepreparation of the anti-leukemic compound 4.23a

Scheme 2

From a mechanistic point of view, the process can berationalized as reported by Revial et al. (Scheme 3).18a In fact, theprocess starts from the conjugate addition of the b-enaminones 2to the b-nitroacrylates 1, giving the Michael adduct A. Then, Atautomerizes into the reactive species B (aci-nitro tautomer),which is promptly attacked by the nitrogen atom, with the

Scheme 3

formation of the five member ring C. Finally, the elimination ofwater and nitroxyl (which probably dimerizes into hyponitrousacid H2N2O2) molecules, lead to the formation of the targetpyrroles 3.

Moreover, in order to test the eco-sustainability of ourprocedure, we calculate the environmental factor (E-factor)process testing the reaction of 1a with 2a (10 mmol scale),developing two different protocols (Scheme 4).

Scheme 4

The way a can be extended to all products 3, and consistsin a classic flash chromatography column, in which the eluentmixture was recovered by distillation (40 ◦C/135 torr) andreused. In this context, the closeness of the boiling points of the

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selected solvents, permits to maintain, practically unchanged,the polarity of the eluent mixture.

Way b can be applied to the products obtained in high yields,such as 3ba, 3ca, 3da, 3eb, 3gc and 3gd. In these cases, the highpurity of products (3aa GC ≥ 94%), gives the opportunity toinvolve, directly, the pyrroles for further reactions.

The E-factor for the testing reaction, was calculated consid-ering all the used materials (way a: silica and the eluent mixture;way b: florisil R©, MgSO4 and EtOAc). The amount (grams) of by-products was calculated by the difference between the amountof starting materials (3.720 g for 1a + 2a) and amount ofthe obtained product 3aa (2.997 g way a and 3.173 g way b,considered pure). On the basis on these considerations we obtainthe following E-factors:

E-factorway a = 166.723 g (waste)/2.997 g = 55.63;

waste = silica + eluent mix + by products (HNO + H2O+ others)

E-factorway b = 17.547 g (waste)/3.173 g = 5.53;

waste = florisil R© + MgSO4 + EtOAc + by products (HNO+ H2O + others)

As reported above, the E-factor of the way a can be consideredacceptable24 while, much more effective is the E-factor obtainedby the way b.

Conclusions

In conclusion, we have reported a highly improved procedurefor the synthesis of polyfunctionalized pyrroles under environ-mentally benign manner showing acceptable to good E-factor.In fact, this method is general, affords good to excellent yields ofthe products, tolerates the presence of a variety of functionalitiesand is performed under solvent- and promoter-free conditions,avoiding the need of high temperature and of any excess of thereagents.

Experimental

Compounds 3gb,9e 3gd,23a 3le,25 are known, and their spectro-scopic data are in agreement with those reported in literature. b-Nitroacrylate 1a–l were synthesized according to our previouslyreported procedure,22a the b-enaminoester 2a–e were synthesizedby Dong et al. methodology26 and the b-enaminoketones 2f–gwere prepared by Stefani et al. procedure.27

General procedure for the synthesis of compound 3

The b-nitroacrylate 1 (1 mmol) and b-enaminone 2 (1 mmol)were slowly mixed at 0 ◦C (ice/water bath). The reaction wasstirred for 15 min at the same temperature, after that, thebath was removed, and temperature was left up increase toroom temperature, then reaction was stirred for the neededtime (monitored by TLC, see Table 1). After the reaction wascompleted, the crude product 3 was directly purified by flashchromatography column (hexanes : EtOAc = 80 : 20).

Large scale synthesis of compound 3aa

To a stirred b-nitroacrylate 1a (10 mmol) maintained a 0 ◦C(ice/water bath), the b-enaminone 2 (10 mmol) was slowly addedover 30 min, then the reaction was stirred at room temperaturefor 3.5 h. After the reaction was completed (TLC), the crudeproduct 3aa was subjected to the way a or the way b.

Way a: the product was directly purified by flash chromatog-raphy column, using 25 g of silica (60 A, 40–63 mm) and 180 mlof eluent mixture (cyclohexane : EtOAc = 95 : 5). The eluate wascontinuously monitored by TLC and, the eluent mixture wasrecovered by distillation (40 ◦C/135 torr) and reused. The pureproduct 3aa was obtained in 93% yield.

Way b: 3.5 mL (~3 g) of EtOAc and 2 g of dry MgSO4 wereadded to the crude 3aa, then the mixture was stirred 15 min andfiltered through a pad of florisil R© (1.5 g, 100–200mesh) whichwas washed with fresh EtOAc (12 ml, ~10.5 g). The product 3aawas obtained in 98% yield (GC purity ≥ 94%).

Acknowledgements

The authors thank the University of Camerino and MIUR-Italy(FIRB National Project “Metodologie di nuova generazionenella formazione di legami carbonio-carbonio e carbonio-eteroatomo in condizioni eco-sostenibili”, e PRIN NationalProject “Sintesi organiche ecosostenibili mediate da nuovisistemi catalitici”) for financial support.

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Quim. Nova, Vol. 26, No. 3, 425-427, 2003

Educa

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* e-mail: [email protected]/endereço atual: Instituto de Química, Universidade Federal da Bahia, Campus de Ondina, 40170-290 Salvador - BA

SÍNTESE DO ISOBUTILENO E SEU EMPREGO EM REAÇÕES DE ESTERIFICAÇÃO: PROPOSTAS DE AULASPRÁTICAS DE QUÍMICA ORGÂNICA PARA A GRADUAÇÃO

Silvio Cunha*, Luciano M. Lião, Ricardo R. Bonfim, Rodrigo M. Bastos, Ana Paula M. Monteiro e Kelly S. AlencarInstituto de Química, Universidade Federal de Goiás, CP 131, 74001-970 Goiânia - GO


SYNTHESIS AND ESTERIFICATION REACTIONS OF ISOBUTYLENE: AN UNDERGRATUATE ORGANIC CHEMISTRYEXPERIMENT. An experiment for the synthesis of isobutylene from tert-butanol dehydratation using oxalic acid as catalyst,followed by preparations of tert-butyl benzoate and tert-butyl cinnamate is described. The synthesis are simple, requiring twoperiods of 4 hours and are suitable for undergraduate organic chemistry experimental courses.

Keywords: chemical education; isobutylene; tert-butyl benzoate; tert-butyl cinnamate.

Nos cursos de química orgânica experimental da graduação oaluno é introduzido às técnicas básicas de laboratório, bem como àsíntese de moléculas orgânicas simples, mediante a interconversãode grupos funcionais e/ou a formação de ligação carbono-carbono ecarbono-heteroátomo. Durante quase todo o treinamento laboratorialem química orgânica o graduando manipula substâncias nos estadoslíquido e sólido. O contato com substâncias gasosas limita-se, emgeral, à observação do desprendimento de gás numa reação, na maioriadas vezes de natureza inorgânica. Dessa forma, o aluno tende a in-corporar a noção de que substâncias orgânicas gasosas não são mui-to utilizadas em síntese orgânica, a não ser como combustíveis nobico de Bunsen. Esta situação está em franco contraste com os inú-meros exemplos de reações recursivamente empregados nos cursosteóricos, em que o substrato orgânico encontra-se no estado gasosono ambiente do laboratório (como os hidrocarbonetos e os haloalcanosde massa molecular pequena), e também com a síntese orgânica in-dustrial, onde vários gases orgânicos são empregados1.

Motivados por estes fatos, por relatos recentes de inovações noensino de química orgânica experimental2, e pela inexistência, noslivros textos tradicionalmente adotados3, de práticas envolvendo ga-ses orgânicos como reagentes, decidimos elaborar um experimentopara o curso de graduação da nossa instituição, onde o gás isobutileno(metil-propeno) foi sintetizado, submetido a teste químico de carac-terização funcional e empregado em reações de esterificação, englo-bando mecanismos de reações de eliminação e de adição.

Estratégia das aulas: o experimento compreende duas aulas de4 h e aborda uma diversidade de técnicas de laboratório bem comode métodos de caracterização do produto, de acordo com o Quadro1. Na primeira aula, o gás isobutileno é gerado e inicia-se uma rea-ção específica (vide infra), cujo tratamento, isolamento e caracteri-zação do produto é realizado na aula semanal seguinte. Dependendo

da disponibilidade dos ácidos carboxílicos, metade da turma podepreparar o benzoato de terc-butila e a outra metade o cinamato deterc-butila.

Síntese do gás isobutileno: o isobutileno é preparado através dadesidratação do terc-butanol utilizando a aparelhagem apresentadana Figura 1. Emprega-se o ácido oxálico como catalisador desta re-ação, e o mesmo é facilmente recuperado por meio de umarecristalização em água. Outro diferencial é o fato deste promotorser um ácido orgânico, não gerando, assim, resíduo inorgânico como

Quadro 1

Aula Experimento Tipo de reação Tipo de mecanismo Técnicas experimentais Técnicas de identificação

1 e 2 Síntese do benzoato Desidratação Eliminação Refluxo Análise funcionalou do cinamato Esterificação Adição Extração Infra-vermelhode terc-butila Recristalização

Figura 1. Equipamento para geração do gás isobutileno

426 Quim. NovaCunha et al.

descarte, em contraste com os experimentos clássicos descritos noslivros textos, que empregam ácidos minerais, como o H

2SO

4 e H

3PO

43.

Uma vez iniciada a formação do gás isobutileno, percebe-se umfluxo constante de bolhas no frasco de reação onde a pipeta de Pasteurencontra-se submersa. Para certificar que o borbulhamento observadoé devido à formação do alceno e não à expansão do ar do interior daaparelhagem, deixa-se, inicialmente, que o borbulhamento se dê numtubo de ensaio contendo 2-3 mL de solução 1% de KMnO

4 (teste de

Bayer). Tão logo se observe a mudança da coloração de violeta paracastanha, troca-se o tubo de ensaio pelo frasco de reação.

Para garantir o fluxo regular do gás isobutileno na etapa deborbulhamento é necessário aquecer o banho de óleo de forma que ataxa de refluxo seja de 1-2 gotas por segundo (~90 °C), e tambémmanter a solução do ácido oxálico em terc-butanol sob forte agita-ção magnética. Nestas condições é desnecessário o uso de um frascode segurança (“trap”) entre o condensador e o frasco de reação. Aocontrário, a presença do frasco de segurança prolonga excessivamenteo início e a velocidade do borbulhamento. Se porventura ocorrerextinção do borbulhamento regular e inversão de pressão, isto é con-venientemente contornado removendo-se rapidamente a pipeta dePasteur do seio da solução, deixando o líquido contido na pipetaretornar para o frasco de reação (a pipeta deve medir não menos que15 cm, e não se deve deixar o líquido do frasco de reação subir maisque um terço do comprimento da mesma). O borbulhamento é, en-tão, reiniciado. Vale notar que, das várias vezes que o sistema degeração do isobutileno foi empregado, apenas numa única foi preci-so lançar mão deste artifício.

O isobutileno é considerado não tóxico5,6 e seu cheiro é bemmenos penetrante e irritante que o do cicloexeno (que é o alcenoclassicamente sintetizado para exemplificar a reação de eliminaçãoenvolvendo álcoois3) sendo, portanto, uma alternativa mais agradá-vel de procedimento de síntese de alcenos por meio da desidrataçãodo álcool. Todavia, como se trata de um hidrocarboneto gasoso, deve-se evitar chama e reforçar a proibição de não fumar no laboratório.

Reação de esterificação: o ácido benzóico e o cinâmico sãoconvertidos no benzoato e cinamato de terc-butila em 52 e 55% derendimento, respectivamente, através do borbulhamento doisobutileno numa solução dos ácidos carboxílicos em diclorometanocontendo H

2SO

4 catalítico (Esquema 1). Estas reações exemplificam

o comportamento nucleofílico do ácido carboxílico, diferindo do com-portamento eletrofílico destes nas esterificações de Fischer descritasnos livros textos de química orgânica experimental3. Adicionalmen-te, as sínteses dos ésteres aqui apresentadas envolvem a adição donucleófilo ácido carboxílico à dupla ligação, catalisada por ácido. Acomparação dos espectros na região do infra-vermelho dos reagentese dos produtos (Figura 2) permite avaliar as mudanças estruturais.

CONCLUSÃO

O experimento proposto, inexistente nos livros textos destina-dos à graduação, contempla o treinamento do graduando em diver-sas técnicas de laboratório, bem como na síntese, manuseio ereatividade de substância orgânica gasosa, e envolve os mecanismosiônicos de eliminação e adição. Entretanto, não se limita ao merotreinamento laboratorial pois incorpora elementos que proporcio-nam: a) inter-relação com aspectos teóricos e também com a sínteseorgânica industrial, onde gases orgânicos são usados como reagentes;b) discussão da estabilidade de carbocátions; c) reutilização docatalisador da desidratação, gerando menor quantidade de resíduo,introduzindo a temática de impacto ambiental.

PROCEDIMENTO EXPERIMENTAL

Geração do gás isobutileno: num balão de fundo redondo de100 mL com barra magnética coloque 15 g de ácido oxálico diidratadoe 40 mL de terc-butanol. Conecte um condensador de refluxo e adapteuma rolha de borracha com tubo de vidro conectado a uma manguei-ra contendo uma pipeta de Pasteur de aproximadamente 15 cm naoutra extremidade, de acordo com a Figura 1. Aqueça o balão embanho de óleo (~90 °C) mantendo uma taxa de refluxo de 1-2 gotaspor segundo, sob forte agitação magnética. Mantenha a ponta dapipeta submersa em 2-3 mL de solução 1% de KMnO

4 até que des-

core. Remova a pipeta, limpe-a com papel absorvente e a introduzano frasco de reação previamente preparado.

Reação de esterificação: em um erlenmeyer de 125 mL pese1,392 g de ácido benzóico (ou 1,630 g de ácido cinâmico), adicione50 mL de diclorometano e 0,10 mL de ácido sulfúrico concentrado, ehomogeneize. Introduza a ponta da pipeta de Pasteur do equipamentode geração do isobutileno (Figura 1) e deixe o gás borbulhar nestasolução por 3 h (o volume aumenta), resfriada em banho de gelo. Tampeo erlenmeyer com uma rolha de borracha e deixe em repouso à tempe-ratura ambiente por 7 dias. Após este período de repouso, resfrie asolução em banho de gelo para, só então, abrir o erlenmeyer. Em se-guida, transfira a solução para um funil de separação e extraia sucessi-vamente com 30 mL de solução 10% de Na

2CO

3 (duas vezes) e 50 mL

de água destilada. Seque a camada orgânica com Na2SO

4 anidro, filtre

e evapore o solvente em um rotaevaporador. Obtém-se o éster na for-ma de óleo amarelo pouco viscoso suficientemente puro, que é carac-terizado por espectroscopia na região do infra-vermelho (Figura 2). Oácido carboxílico que não reagiu pode ser facilmente recuperado dafase aquosa da etapa de extração, acidificando-se o meio.

Recuperação do ácido oxálico por meio da recristalização:deixe o balão contendo o resíduo de ácido oxálico esfriar e, então,

Esquema 1

427Síntese do Isobutileno e seu Emprego em Reações de EsterificaçãoVol. 26, No. 3

Figura 2. Espectros na região do IV dos ácidos carboxílicos e dos ésteres

fragmente a massa sólida com o auxílio de uma espátula. Adicione15 mL de água, agite o balão e verta a mistura para um erlenmeyerde 125 mL. Repita esta operação 2 vezes, somando um volume de45 mL de água. Aqueça o erlenmeyer numa chapa de aquecimentoaté completa solubilização, deixe esfriar para cristalização do ácido.Filtre o sólido em um funil de Buchner e deixe secando ao ar duranteuma semana. Recuperam-se 80% da massa do ácido empregado, quepode ser reutilizado na síntese do isobutileno.

AGRADECIMENTOS

Os autores agradecem aos alunos dos cursos de química orgâni-ca experimental I (1998) e II (2001) do IQ-UFG, que realizaram osexperimentos propostos nas suas versões preliminares, aprimoran-do-os. Alguns deles se envolveram tanto que se tornaram co-autoresdeste trabalho (R. R. Bonfim, R. M. Bastos, A. P. M. Monteiro e K.S. Alencar).

REFERÊNCIAS

1. Weissermel, K.; Arpe, H.-J.; Industrial Organic Chemistry, 2nd. ed., VCHVerlagsgesellschaft mbH: Weinhein, 1993.

2. Ferreira, V. F.; Silva, F. C.; Perrone, C. C.; Quim. Nova 2001, 24, 905;Imamura, P. M.; Baptistella, L. H. B.; Quim. Nova 2000, 23, 270; Bieber,L. W.; Quim. Nova 1999, 22, 605.

3. Soares, B. G.; Souza, N. A.; Pires, D. X.; Química Orgânica: Teoria eTécnicas de Preparação, Purificação e Identificação de CompostosOrgânicos, Ed. Guanabara S.A.: Rio de Janeiro, 1988; Pavia, D. L.;Lampman, G. M.; Kriz, G. S.; Organic Laboratory Techniques, 2nd ed.,Saunders C. Publishing: Phyladelphia, 1982; Furniss, B. S.; Hannaford,A. J.; Smith, P. W. G.; Tactchell, A. R.; Vogel’s Textbook of Pratical OrganicChemistry, 5th ed., Longman Scientific & Technical: Singapore, 1989;Harwood, L. M.; Moody, C. J.; Experimental Organic Chemistry:Principles and Practice, Blackwell Science: Great Britain, 1989; Pavia, D.L.; Lampman, G. M.; Kriz, G. S.; Engel, R. G.; Introduction to OrganicLaboratory Techniques: a Small Scale Approach, Saunders CollegePublishing: Phyladelphia, 1998; Roberts, M. R.; Gilbert, J. C.; Martin, S.F.; Experimental Organic Chemistry: a Miniscale Approach, SaundersCollege Publishing: Phyladelphia, 1994.

4. Hund, C.; Spence, L. U.; J. Am. Chem. Soc. 1929, 51, 3561.5. Luxon, S. G.; Hazards in the Chemical Laboratory, 5th ed., Royal Society

of Chemistry: Great Britain, 1992.6. É recomendável que se trabalhe em capela, mas temos usado estes

experimentos em turmas de 12-14 alunos trabalhando em duplas,empregando 6-7 montagens simultâneas em bancadas sem capelas, emlaboratório com ventilação adequada, e nunca foi registrado incômodo pornenhum dos alunos.


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BIOMASSA EM AULA PRÁTICA DE QUÍMICA ORGÂNICA VERDE: CRAVO-DA-ÍNDIA COMO FONTE SIMULTÂNEA DE ÓLEO ESSENCIAL E DE FURFURAL

Silvio Cunha*, Danilo Machado Lustosa e Nathan Dias ConceiçãoInstituto de Química, Universidade Federal da Bahia, Campus de Ondina, 40170-290 Salvador – BA / Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia - INCT em Energia e Ambiente, Universidade Federal da Bahia, Campus de Ondina, 40170-290 Salvador - BA, BrasilMiguel Fascio e Vinícius MagalhãesUnião Metropolitana para o Desenvolvimento da Educação e Cultura, Av. Luis Tarquinio Pontes, 600, 42700-000 Lauro de Freitas - BA, Brasil


BIOMASS IN UNDERGRADUATE GREEN ORGANIC CHEMISTRY EXPERIMENT: ESSENTIAL OIL AND FURFURAL FROM CLOVE BUD. This work presents an optimized integrated experiment for isolation of clove bud essential oil, rich in eugenol, and subsequent utilization of the solid residue for furfural synthesis. The operationally simple laboratory protocols and utilization of water as a solvent in both operations, plus the use of biomass as the starting material for preparation of versatile intermediates in organic synthesis, make the experiments attractive for undergraduate experimental organic chemistry courses in the context of green chemistry. In addition, this is the first description of the use of biomass (clove bud) in the simultaneous preparation of two chemical feedstocks, eugenol and furfural, on experimental organic chemistry courses.

Keywords: green chemistry; undergraduate organic chemistry experiment; clove bud.

INTRODUÇÃO

“Pensar como Cientista e Atuar como Professor”1 é, para os da academia, o paradigma do nosso século que deve permear todas as ações do professor-pesquisador. Transpô-lo para atividades didáticas que impactem na formação das novas gerações de profissionais da Química, mais que desafiador, é necessário para formar os profissio-nais aptos à compreensão das demandas sociais relativas à energia, ao ambiente e à saúde, fomentando estes profissionais a atuarem no con-texto da interdisciplinaridade, sustentabilidade e inovação.2-5 O ensino em torno de um tema, mais que na disciplina, ainda que contido em um arcabouço disciplinar, é que melhor formará as novas gerações.2

Nesse contexto, o tema biomassa é um bom exemplo que pode ser explorado na formação experimental dos profissionais da Química. Existem vários relatos neste sentido, e não é novo o emprego de bio-massa como matéria-prima para aulas de Química Orgânica. Todavia, a maioria das abordagens é estanque, sendo a biomassa empregada para produzir um único produto, quer seja um óleo essencial, quer seja um intermediário químico.6,7 Experimentos desta natureza, de-monstrando o aproveitamento de biomassa, cumpriram relativamente bem seu papel até o século passado, mas insistir em propostas cen-tradas apenas na obtenção de um único produto a partir de uma dada biomassa é de pouco valor pedagógico, pois subestimam o potencial desta importante fonte renovável de insumos químicos valiosos e não proporcionam o aprendizado pleno dos princípios da Química Verde, essenciais à formação das novas gerações de profissionais.8-10

Em função dos cenários acima e do nosso envolvimento com o desenvolvimento de experimentos e estratégias para o ensino de Quí-mica Orgânica na graduação,11 descrevemos aqui uma contribuição que revisita o procedimento de obtenção do óleo essencial do cravo-da-índia (Syzygium aromaticum), rico em eugenol - valioso tanto in natura quanto como fonte de intermediários químicos, Figura 1.12 As modificações consistem na otimização da etapa de hidrodestilação para que ocorra em tempo adequado a uma aula experimental de 2-3

h e ainda guarde relação adequada entre quantidade de óleo essencial obtido versus energia empregada e, mais importante, aproveitamos o resíduo sólido da hidrodestilação do cravo-da-índia para a prepara-ção de mais um insumo químico, o furfural, que é um intermediário químico muito versátil em síntese orgânica, Figura 2.13

Revisitando o procedimento de obtenção do óleo essencial do cravo-da-índia

A obtenção do óleo essencial do cravo-da-índia em aulas experi-mentais de química orgânica é bem conhecida, e alguns procedimen-tos clássicos estão disponíveis em livro texto e apostilas de cursos práticos disponíveis na internet.6,7 Estes procedimentos diferem na massa inicial de cravo e no tempo total do experimento. Todavia, as

Figura 1. Intermediários preparados a partir do eugenol

Biomassa em aula prática de Química Orgânica Verde 639Vol. 35, No. 3

propostas de aproveitamento do cravo-da-índia envolvem apenas a obtenção do óleo essencial, sendo descartado o resíduo sólido final. Como a aula aqui proposta engloba a utilização do cravo-da-índia para a preparação do óleo essencial e, em seguida, do furfuraldeído, foi necessário reavaliar a massa inicial de biomassa a ser empregada e o tempo de experimento, adequando o tempo total dos dois expe-rimentos, Figura 3. Na Tabela 1 encontra-se a variação da massa de óleo essencial obtida em função do volume de destilado extraído para diferentes amostras do cravo-da-índia adquiridas em mercado popular local. Assim, pode-se avaliar a influência da amostra na exequibilidade dos experimentos propostos.

O emprego de massa superior a 10 g mostrou-se inviável para a realização dos experimentos sequenciais em apenas um período de aula. Dessa forma, fixando a massa do cravo-da-índia em 10 g, pode-se tanto recolher 400 mL de destilado em aproximadamente 3 h de experimento, quanto cerca de 100 mL em 1 h, sendo obtido sempre mais que 1 g do óleo essencial rico em eugenol, Tabela 1.14 A vantagem em recolher apenas os primeiros 100 mL consiste em em-pregar um volume de solvente orgânico extrator quatro vezes menor e a massa de óleo essencial obtida não é seriamente comprometida para os fins de uma aula experimental, como indicado na Tabela 1. Neste ponto, cabe ao instrutor adotar a melhor estratégia em função da natureza do curso, bem como incentivar a discussão sobre os princípios da química verde, como o cálculo do Fator E, para que os alunos discutam as implicações dos dois procedimentos.8,10

O óleo essencial foi analisado através das técnicas espectroscopia na região do infravermelho (IV) e cromatografia gasosa (CG). O es-pectro de IV obtido (Figura 1S, material suplementar) foi comparado com o espectro de amostra original do eugenol. Na cromatografia gasosa identificaram-se dois picos (Figura 2S, material suplementar), um mais intenso com tempo de retenção 5,4 min e outro com apro-ximadamente um décimo da intensidade do primeiro, com tempo de retenção de 7,5 min (este pico pode ser relacionado ao β-cariofileno ou ao acetato de eugenila, que são os dois outros componentes mi-noritários mais comuns, cerca de 7%, do óleo essencial do cravo-da-índia).12 Comparando este cromatograma com os dados disponíveis na literatura,12 e em concordância com a análise do espectro de IV, atribuiu-se ao eugenol o pico de maior intensidade, comprovando que este é o componente majoritário, confirmado por coinjeção.

Com o procedimento otimizado aqui descrito é possível associar a obtenção do óleo essencial com a síntese do furfural, pois o estudante pode preparar a próxima etapa do aproveitamento do resíduo sólido do cravo-da-índia na mesma aula. Durante o período de maceração deste resíduo (ver abaixo) é feita a caracterização do óleo essencial, como descrito no parágrafo anterior.

Preparação de furfural a partir do resíduo sólido da hidrodestilação do cravo-da-índia

Nos procedimentos de obtenção do furfural destinados a aulas ex-perimentais de química orgânica na graduação, a biomassa empregada é sempre o sabugo de milho.6 Dessa forma, reforça-se no estudante a noção limitada de aproveitamento da diversidade de biomassa, bem como sua utilidade na preparação de apenas um intermediário químico. Ao empregarmos o cravo-da-índia, adotamos a estratégia de aproveitar o resíduo sólido, que seria normalmente descartado, desenvolvendo um procedimento adequado para a síntese de furfural. Assim, utilizando a mesma biomassa de partida, dois intermediários passam a ser produzidos, Figura 3.

Foram desenvolvidos dois procedimentos para a síntese do furfural, que podem ser aplicados em aulas experimentais de curto ou longo pe-

Figura 2. Intermediários preparados a partir do furfural

Tabela 1. Massa de óleo essencial do cravo-da-índia em função da amostra (10 g) e volume de destilado coletado

Destilação Volume coletado (mL) Massa obtida (g)

1 400 1,4774

2 400 1,6120

3 400 1,1458

4 100 1,0500

5 100 0,9303

6 100 1,0221

Figura 3. Representação esquemática da preparação dos intermediários químicos

Cunha et al.640 Quim. Nova

ríodos, de forma que a obtenção do óleo essencial e do furfural podem ser realizados na mesma aula ou em aulas consecutivas. Em ambos os procedimentos é necessário lavar o resíduo sólido da primeira etapa sucessivamente com água (ver Parte Experimental), caso contrário o furfural é obtido contaminado com o óleo essencial. Em seguida, o resíduo do cravo-da-índia é tratado com solução de ácido clorídrico 4 mol L-1, podendo ser empregado dois tempos diferentes de maceração. No primeiro método deixa-se o resíduo macerar por 30 min na solução de HCl antes de iniciar a destilação para obter a solução aquosa do furfural. Este é o procedimento indicado para aulas experimentais de maior duração, onde a obtenção do óleo essencial e a preparação do furfural podem ser realizadas no mesmo dia. Para aula de menor dura-ção a maceração ocorre por uma semana na solução de HCl.

Para extrair o furfural do destilado, dois solventes foram avalia-dos para os dois tempos de maceração, Tabela 2. O emprego de éter etílico mostrou-se mais eficiente que diclorometano para o tempo de maceração maior, enquanto o uso de diclorometano proporcionou a obtenção de maior massa de furfural para o tempo de maceração menor. Todavia, cabe ao professor decidir qual solvente extrator empregar, levando em conta a disponibilidade do mesmo e a infraes-trutura do laboratório, uma vez que ambos os solventes se mostraram adequados aos objetivos do experimento de aula de graduação e a variação da massa obtida é função da destreza do estudante e da na-tureza da amostra de biomassa empregada, pois amostras adquiridas de diferentes fornecedores renderam massas também diferentes.

A presença do furfural no destilado foi comprovada através do teste com a 2,4-dinitrofenil-hidrazina, cujo produto foi isolado e ca-racterizado por comparação do espectro na região do infravermelho (Figura 4S, material suplementar) e determinação do ponto de fusão com os dados da 2,4-dinitrofenil-hidrazona preparada de amostra autêntica de furfural. Adicionalmente, a partir do furfural isolado, foram obtidos os espectros na região do infravermelho (Figura 3S, material suplementar) e de absorção molecular na região do UV-Vis (absorções máximas em 226 e 276, Figura 5S, material suplementar) e comparados com aqueles obtidos de uma amostra autêntica. É necessário destacar que esta é a primeira descrição de obtenção de furfural empregando cravo-da-índia.

Com a proposta de ampliar o escopo do experimento desenvolvi-do, o professor pode optar por quantificar o teor de furfural presente no destilado medindo a absorção de uma amostra na região do UV-Vis, empregando a equação da reta obtida da curva analítica construída com furfural padrão (Figura 6S, material suplementar).

CONCLUSÃO

Os experimentos aqui propostos abrangem diversas técnicas experimentais abordadas em disciplina experimental de química

orgânica, tais como destilação, extração, filtração, cromatografia em camada delgada e determinação de ponto de fusão, contemplado ainda elucidação estrutural por teste químico de caracterização de grupo funcional, preparação de derivado e espectroscopia na região do infravermelho, bem como quantificação de analito orgânico por cromatografia gasosa e/ou absorção molecular.

A flexibilidade de execução permite adotar a preparação dos dois intermediários numa mesma aula ou em duas aulas consecutivas. Dessa forma, dependendo dos objetivos específicos da disciplina, o professor pode adaptar o experimento para atender a diversos aspectos pedagógicos, mesmo que disponha de aulas experimentais de 2-3 h de duração.

Tão importante quanto as características acima mencionadas, os experimentos associados de produção sequencial de mais que um insumo químico a partir da mesma biomassa com rendimentos satisfatórios (no experimento aqui desenvolvido, o furfural e o óleo essencial rico em eugenol, Figura 4), integrando os conhecimentos teóricos desenvolvidos na sala de aula, contribuem para inserir os princípios da química verde na formação experimental dos graduan-dos. Esta abordagem é, até onde sabemos, inédita em nossos cursos experimentais, o que reforça a necessidade de se desenvolver novos experimentos com este aspecto.


Cromatogramas e espectros nas regiões do infravermelho e do UV-Vis do óleo essencial e do furfural padrão, e curva analítica para o furfural encontram-se disponíveis gratuitamente em http://quimi-canova.sbq.org.br, na forma de arquivo PDF.

PARTE EXPERIMENTAL

Os pontos de fusão foram determinados em um aparelho placa aquecida Microquímica MQAPF 301 e não foram corrigidos. Os espectros na região do infravermelho foram obtidos em disco de KBr ou filme, em um aparelho Shimadzu IR Affinity-1 ou FT-IR Bomem MB100. Os cromatogramas foram obtidos em aparelho GC-HP-5890, coluna DB-5, 30 m x 0,25 mm x 0,25 µm, detetor de ionização de chama (temperatura 250 °C, H2 30 mL/min, N2 30 mL/min, ar sintético 300 mL/min). Condições da análise: temperatura do injetor 250 °C, detetor 270 °C, inicial da coluna 120 °C, final 250 °C, gradiente 10 °C/min – 120 °C, 2’/10° C’/250 °C, 5’. Tempo total de análise de 20 min. Gás de arraste H2 1 mL por min. Amostras injetadas com divisor 1:100. Os espectros de absorção molecular na região do ultravioleta foram determinados em solução aquosa, em aparelho Shimadzu UV Mini 1240. A 2,4-dinitrofenil-hidrazona do furfural foi preparada

Tabela 2. Massa de furfural em função de diferentes amostras de cravo (10 g), tempo de maceração e solvente de extração

AmostraTempo de maceração

SolventeMassa obtida

(mg)

1 30 min Et2O 343,4

2 30 min Et2O 100,0

3 30 min CH2Cl2 728,7

4 30 min CH2Cl2 547,1

5 7 dias Et2O 356,0

6 7 dias Et2O 100,2

7 7 dias CH2Cl2 189,6

8 7 dias CH2Cl2 81

Figura 4. Óleo essencial e furfural obtidos da mesma amostra (10 g) do cravo-da-índia

Biomassa em aula prática de Química Orgânica Verde 641Vol. 35, No. 3

através do procedimento conhecido e suas propriedades comparadas com os dados da literatura.6,15

Obtenção do óleo essencial do cravo-da-índia

Em um balão monotubular de 250 mL adicionar 10 g de cravo-da-índia e 100 mL de água destilada. Conectar ao balão um adaptador de Claisen e um condensador de tubo reto e aquecer a mistura até iniciar a destilação simples, recolhendo o líquido que destila a 99 °C. Para cada 50 mL de líquido recolhido na destilação adicionar, pelo adaptador de Claisen, 50 mL de água destilada ao balão contendo a mistura cravo/água. Alternativamente, a reposição de água ao balão de destilação pode ser feita à medida que ocorre a destilação, através de um funil de adição com água previamente conectado ao adaptador de Claisen7. Interromper o experimento quando forem recolhidos 400 mL do líquido destilado e extrair com éter etílico (3 x 90 mL). Alternativamente, reservar os primeiros 100 mL, deixando prosseguir a destilação até coletar mais 300 mL de líquido; os 100 primeiros mL recolhidos são extraídos com éter etílico (3 x 30 mL). Reunir as fases orgânicas e secar o éter com sulfato de magnésio anidro, filtrar e eliminar o solvente em evaporador rotatório. Recolher e pesar a fração orgânica obtida. Alternativamente, pode-se pesar o balão que irá para a evaporação e, assim, determinar a massa obtida por diferença das massas do balão antes e depois da evaporação do éter. Caracterizar o óleo essencial.

Obtenção do furfural empregando o resíduo do cravo-da-índia da hidrodestilação

Após recolher 400 mL do hidrodestilado, lavar o resíduo do balão contendo o cravo-da-índia cinco vezes com 30 mL de água destilada e adicionar 50 mL de solução de HCl 4 mol L-1. Deixar a mistura fechada, em repouso, à temperatura ambiente por 30 min ou 7 dias (este tempo deve ser previamente definido pelo professor). Após este período, conectar ao balão um adaptador de Claisen e um condensa-dor de tubo reto e aquecer a mistura até iniciar a destilação simples. Quando forem recolhidos 20 e 70 mL de líquido destilado, adicionar, pelo adaptador de Claisen, 50 mL de água destilada. Alternativamente, a reposição de água ao balão de destilação pode ser feita à medida que ocorre a destilação, através de um funil de adição com água previamente conectado ao adaptador de Claisen. Interromper a destilação quando 100 mL de líquido forem destilados. Submeter o líquido recolhido à extração com éter etílico ou diclorometano, empregando 3 extrações de 30 mL do solvente selecionado. Secar a fase orgânica com sulfato de magnésio anidro, filtrar e eliminar o solvente em evaporador rotatório. Recolher e pesar a fração orgânica obtida. Alternativamente, pode-se pesar o balão que irá para a evaporação e, assim, determinar a massa obtida por diferença das massas do balão antes e depois da evapora-ção do solvente. Caracterizar o furfural e preparar como derivado a 2,4-dinitrofenil-hidrazona e caracterizar (PF 226-228 °C. Lit.15 229 °C).

AGRADECIMENTOS

Ao suporte financeiro do Conselho Nacional de Desenvolvimento

Científico e Tecnológico – CNPq, da Coordenação de Aperfeiçoamen-to de Pessoal de Nível Superior – CAPES e da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado da Bahia – FAPESB. Agradecemos ao CNPq pelas bolsas de PIBIC de D. M. Lustosa e N. D. Conceição e à bolsa de produtividade em pesquisa de S. Cunha.

REFERÊNCIAS E NOTAS

1. de Andrade, J. B.; J. Braz. Chem. Soc. 2009, 20, 575. 2. Pinto, A. C.; Zucco, C.; de Andrade, J. B.; Vieira, P. C.; Quim. Nova

2009, 32, 567. 3. Galembeck, F.; Barbosa, C. A. S.; Sousa, R. A.; Quim. Nova 2009, 32,

571. 4. Ferreira, V. F.; Rocha, D. R.; Silva, F. C.; Quim. Nova 2009, 32, 623. 5. Mota, C. J. A.; Silva, C. X. A.; Gonçalves, V. L. C.; Quim. Nova 2009,

32, 639. 6. Soares, B. G.; Souza, N. A.; Pires, D. X.; Química Orgânica: Teoria

e Técnicas de Preparação, Purificação e Identificação de Compostos Orgânicos, Ed. Guanabara S.A.: Rio de Janeiro, 1988; Pavia, D. L.; Lampman, G. M.; Kriz, G. S.; Engel, R. G.; Organic Laboratory Techniques Small-Scale Approach, Saunders College Publishing: New York, 1988.

7. Berci Filho, P.; Porto, A. L. M.; Berlinck, R. G. S.; Laboratório de Química Orgânica II. Normas de Segurança e Práticas de Laboratório, disponível em graduacao.iqsc.usp.br/files/atualizaopraticaslabqumicaorganicaII.pdf, acessada em Junho 2011.

8. Corrêa, A. G.; Zuin, V. G.; Química Verde: Fundamentos e Aplicações, EdUFSCar: São Carlos, 2009.

9. Centro de Gestão em Estudos Estratégicos, Brasília, 2010; Química Verde no Brasil 2010-2030, disponível em http://www.cgee.org.br, acessada em Junho 2011.

10. Lenardão, E. J.; Freitag, R. A.; Dabdoub. M. J.; Batista, A. C. F.; Silveira, C. C.; Quim. Nova 2003, 26, 123; Dupont, J.; Quim. Nova 2000, 23, 825; Prado, A. G. S.; Quim. Nova 2003, 26, 738; Merat, L. M. O. C.; Gil, R. A. S.; Quim. Nova 2003, 26, 779.

11. Cunha, S.; Quim Nova 2008, 31, 906; Cunha, S.; Beretta, M.; Fascio, M.; Santos, A. O.; Rodrigues Jr., M. T.; Bastos, R. M.; Quim. Nova 2005, 28, 364; Cunha, S.; Lião, L. M.; Bonfim, R. R.; Bastos, R. M.; Monteiro A. P. M.; Alencar, K. S.; Quim. Nova 2003, 26, 425; Cunha, S.; Quim Nova 2003, 26, 948; Lopes, W. A.; Fascio M.; Quim. Nova 2004, 27, 670.

12. Arenas, D. R. M.; Ruíz, F. A. R.; Kouznetsov, V. V.; Tetrahedron Lett. 2011, 52, 1388; Bizzo, H. R.; Hovell, A. M. C.; Rezende, C. M.; Quim. Nova 2009, 32, 588; Craveiro, A. A.; de Queroz, D. C.; Quim. Nova 1993, 16, 224.

13. Corma, A.; Iborra, S.; Velt, A.; Chem. Rev. 2007, 107, 2411. 14. Se o professor optar por recolher os 100 mL iniciais da etapa da

hidrodestilação é necessário deixar a destilação continuar até recolher mais 300 mL, para que o resíduo do cravo-da-índia possa ser empregado na próxima etapa de síntese do furfural. Este procedimento proporciona a obtenção do furfural não contaminado com eugenol.

15. Shriner, R. L.; Fuson, R. C.; Curtin, D. Y.; Morrill, T. C.; Identificação Sistemática dos Compostos Orgânicos, 6ª ed., Editora Guanabara Dois S.A.: Rio de Janeiro, 1983.


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CONDENSAÇÃO DE KNOEVENAGEL DE ALDEÍDOS AROMÁTICOS COM O ÁCIDO DE MELDRUM EM ÁGUA: UMA AULA EXPERIMENTAL DE QUÍMICA ORGÂNICA VERDE

Silvio Cunha* e Lourenço Luis Botelho de SantanaInstituto de Química, Universidade Federal da Bahia, Campus de Ondina, 40170-290 Salvador - BA / Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia - INCT em Energia e Ambiente, Universidade Federal da Bahia, Campus de Ondina, 40170-290 Salvador - BA, Brasil


KNOEVENAGEL CONDENSATION OF AROMATIC ALDEHYDES WITH MELDRUM’S ACID IN WATER: AN EXPERIMENTAL CLASS ON GREEN ORGANIC CHEMISTRY. This work describes an undergraduate experiment for the synthesis of Knoevenagel adduct of Meldrum’s acid with nine aromatic aldehydes, using water as the solvent, in an adaptation of a previously reported synthetic protocol. The synthesis was straightforward, requiring a period of two hours, and is suitable for undergraduate experimental courses on green chemistry. In addition, quantitative analyses of the relative reactivity of p-nitro-benzaldehyde and p-metoxi-benzaldehyde was evaluated through the competitive reaction of equimolar amounts of these aldehydes with one equivalent of Meldrum’s acid, using gas chromatography to quantify the composition of the reaction mixture.

Keywords: arylidene Meldrum’s acid; undergraduate organic chemistry experiment; green chemistry.

INTRODUÇÃO

O advento da Química Verde (QV) influenciou a estratégia de pesquisa dos químicos orgânicos sintéticos, e o desempenho do Brasil é promissor, pois quando pesquisamos o cenário mundial da QV na web of science verificamos que a contribuição do Brasil está entre 2-3% da participação total (dependendo da forma como se faz a entrada da palavra-chave green chemistry - Tabela 1) com participação significativa da área de química orgânica.1 O cenário é de destaque quando compa-rado com a participação da Química do Brasil na produção científica mundial (1,95%),2 ainda mais se tratando de uma área de pesquisa relativamente jovem. Dessa forma, a pesquisa em QV no Brasil repre-senta uma janela de oportunidade que não pode ser desconsiderada.3-6 Todavia, para o seu aprofundamento, é necessário intensificar a adesão de mais químicos brasileiros à QV, principalmente em ações voltadas ao seu ensino. São contribuições recentes a publicação do primeiro livro didático dedicado ao tema, editado por Correa e Zuin,7 do livro editado pelo Centro de Gestão em Estudos Estratégicos - CGEE,8 bem como o pioneirismo de Lenardão e colaboradores na difusão da QV entre nós,9 inclusive com a manutenção da única página brasileira na internet dedicada inteiramente ao assunto.10 A publicação de artigos na primeira década deste século, principalmente em Química Nova, representa os esforços dos nossos cientistas na difusão e ensino da QV.11- 13

Apesar do cenário otimista, ainda são escassos os relatos de aulas desenvolvidas ou adaptadas para o ensino experimental de QV na graduação.14-17 Em função da nossa preocupação com o ensino de química orgânica,18-21 descrevemos aqui uma aula prática de química orgânica verde onde são explorados aspectos sintéticos e mecanísticos da condensação de Knoevenagel de aldeídos aromáticos com o ácido de Meldrum, adaptando um procedimento já descrito que emprega água como solvente desta reação, reforçando os aspectos teóricos dos cursos básicos de química orgânica, bem como os princípios de química verde.

A CONDENSAÇÃO DE KNOEVENAGEL

Esta transformação consiste na reação entre um composto carbonílico e outro contendo o grupo metileno ativado, resultando

na formação do aduto com uma ligação dupla carbono-carbono, Equação 1 do Esquema 1, podendo formar ácidos acrílicos beta-substituídos quando o ácido malônico é o componente dicarboxílico, Equação 2.22 A formação da olefina contida no aduto de Knoevenagel é uma transformação comumente ensinada nos cursos básicos de química orgânica teórica,23-32 mas raramente realizada em aulas experimentais,33 em franco contraste com a sua aplicação em síntese orgânica.34-36 Quando empregada em aulas práticas é, geralmente, limitada à reação do benzaldeído com o ácido malônico para pre-parar o ácido cinâmico.37

Tabela 1. Panorama da Química Verde no Brasila

Parâmetro Ocorrênciasb

Pesquisa com a palavra-chave green chemistry 6063 -

Pesquisa com a palavra-chave green chemistryc - 3050

Refinamento da pesquisa por país - Brazil 186 111

Ocorrências das áreas com a palavra chemistryd 132 97

Citações em Química: Multidisciplinar 55 46

Citações em Química Orgânica 27 24

Citações em Química Analítica 26 15

Citações em Físico-Química 15 9

Citações em Química Aplicada 5 3

Citações em Química Inorgânica 2 -

Citações em Química Medicinal 1 -

Citações de Química Orgânica em Multidisciplinare 30 28

Total da participação Química Orgânica na QV-Brasil 57 52

Participação da Química na QV-mundo 2,2% 3,2%

Participação da Química Orgânica na QV-mundo 0,9% 1,7%

Participação da Química Orgânica na QV-Brasil 43% 55%aDe acordo com pesquisa realizada no web of science. Ver detalhes no Material Suplementar. bA primeira coluna corresponde à pesquisa com green chemistry e a segunda com ‘green chemistry’ .cAs aspas limitam a pesquisa a ocorrências das palavras/temas juntas no web of science. dExceto engenharia química. eDe acordo com o julgamento dos autores.

Condensação de Knoevenagel de aldeídos aromáticos com o ácido de Meldrum 643Vol. 35, No. 3

O ácido de Meldrum é um derivado cíclico do ácido malônico, muito empregado em síntese orgânica, que é disponível comercial-mente e também objeto de aula experimental de química orgânica.38,39 Há relatos da condensação de Knoevenagel entre aldeídos e o ácido de Meldrum formando os respectivos arilidenos, catalisada por bases como piridina,40 amônia ou etóxido de sódio em solventes orgânicos, ou mistura de piperidina e acido acético glacial em benzeno com re-moção de água.41 São recorrentes as descrições de aperfeiçoamentos na síntese destes intermediários sintéticos, pois a versatilidade dos arilidenos do ácido de Meldrum inclui a aplicação como aceptores de Michael e em reações de cicloadição, atuando tanto como dienófilos quanto como heterodienos.34-36 Dessa forma, o método que emprega água como solvente é o mais adequado para o ensino de QV, pois não necessita de catálise, solvente orgânico ou outros aditivos, con-templando diversos princípios da QV, Esquema 2.

Para a aula aqui proposta, duas etapas independentes foram desenvolvidas, sendo a primeira a síntese dos adutos de Knoevena-gel empregando vários aldeídos aromáticos e, na segunda etapa, é avaliada a reatividade relativa de dois aldeídos aromáticos na reação em questão, para que o estudante correlacione quantitativamente o efeito do substituinte do anel aromático na distribuição dos produ-tos. As duas etapas podem ser executadas em uma única aula de 4 h de duração, iniciando com a investigação da reatividade relativa, seguida da síntese dos arilidenos. Para aulas de menor duração (2-3 h), recomenda-se a execução de uma das etapas, ficando a decisão de qual a ser executada dependente da natureza do curso experi-mental. Entretanto, a etapa de síntese é mais simples com relação à infraestrutura e tem maior caráter pedagógico no que diz respeito aos princípios da QV.

SÍNTESE DE ALQUILIDENOS DO ÁCIDO DE MELDRUM

A síntese dos alquilidenos foi adaptada do procedimento des-crito por Bigi e colaboradores,34 sendo preparados os adutos 3a-f já descritos. Para proporcionar maior versatilidade e ampliar o escopo do método, os produtos 3g-i derivados dos aldeídos 2g-i foram aqui sintetizados pelo mesmo procedimento, Esquema 2. Assim, o professor pode optar pelo aldeído que for mais conveniente à sua realidade, dentre os exemplos aqui apresentados, levando-se em conta a sua disponibilidade para a aula, pois o tempo de reação é o mesmo para todos os aldeídos investigados e os rendimentos obtidos são excelentes, exceto para o aduto 3i derivado do orto-anisaldeído, não sendo, portanto, adequado o emprego deste aldeído para a realização do experimento. Outros aldeídos orto substituídos também não são adequados, pois verificamos a formação de mistura complexa com o orto-nitro-benzaldeído. Com o benzaldeído o produto da reação não é o aduto de Knoevenagel e sim o bis-aduto resultante da reação de Michael entre o ácido de Meldrum e o arilideno inicialmente formado, mesmo empregando-se quantidades equimolares do ácido de Meldrum e do benzaldeído.34,36

Diversos princípios da química verde podem ser discutidos na aula, tais como economia atômica, cálculo do fator E, natureza do

solvente, etc., sendo indicada a leitura da bibliografia pertinente, e aqui sugerimos o livro de Corrêa e Zuin, os artigos de Lenardão e colaboradores e de Merat e Gil.7,9,13

AVALIAÇÃO DA REATIVIDADE RELATIVA DE ALDEÍDOS AROMÁTICOS

Nos cursos teóricos de química orgânica ministrados na gradu-ação, um dos temas mais ricos é a química das substâncias carbo-niladas, onde os aldeídos e cetonas ocupam lugar de destaque. A relação entre a estrutura e a reatividade é recursivamente empregada

Esquema 1. Exemplos de condensações de Knoevenagel

Esquema 2. Síntese dos adutos de Knoevenagel

Cunha e Santana644 Quim. Nova

para avaliar a reatividade entre os membros de uma mesma família de compostos. Quando a variação na estrutura envolve a modifica-ção do substituinte do anel aromático, por exemplo, o estudante é treinado a correlacionar o efeito eletrônico com a variação da reati-vidade. Todavia, raros são os experimentos executados por nossos estudantes onde a influência do substituinte é avaliada. Os motivos são diversos, podendo ser aventados, entre outros, a valorização das aulas experimentais com enfoque preparativo, necessária ao treina-mento nas técnicas clássicas de laboratório de química orgânica; a disponibilidade de infraestrutura para realizar as medidas necessárias à correlação entre a estrutura e a reatividade e, mesmo, a carga horária da aula experimental, que impõe um balanço delicado entre a duração da aula e a seleção do experimento a ser realizado.

Aldeídos reagem principalmente por adição nucleofílica à carbonila, e tanto a velocidade quanto a posição de equilíbrio das reações são fortemente afetadas pelos substituintes, seja por efeitos estéricos ou por efeitos eletrônicos.22 As condensações de Knoeve-nagel entre os aldeídos aromáticos e o ácido de Meldrum, descritas no Esquema 2, representam uma boa oportunidade para investigar a reatividade relativa de aldeídos aromáticos, pois as reações são rápidas e seletivas, uma vez que na etapa das sínteses os produtos foram obtidos em altos rendimentos. Entretanto, não é adequado o emprego dos rendimentos da etapa de síntese descritos no Esquema 2, para verificar a diferença de reatividade dos aldeídos estudados, já que a quantificação da massa obtida resulta de diferenças na solubilidade dos produtos, entre outros fatores, sendo influenciada também pelas operações unitárias inerentes às etapas de separação e purificação.

Motivados pela simplicidade experimental do método de síntese e pelas características das reações acima mencionadas, desenvol-vemos um experimento onde a reatividade relativa entre o para-nitro-benzaldeído 2a e o para-metóxi-benzaldeído 2b foi avaliada através de uma reação de competição entre estes aldeídos e o ácido de Meldrum (Esquema 3). Assim, quantidades equimolares destas três substâncias são reagidas em água nas mesmas condições das reações de síntese, mas a escala da reação é reduzida em 50 vezes em relação às massas empregadas, e 4 vezes em relação à concentração dos reagentes. Ao final, a quantidade de cada componente presente na mistura reacional é medida através de cromatografia a gás (CG), e a proporção entre os componentes da mistura é empregada como indicativo da reatividade relativa. Para que a amostra analisada por CG fosse representativa, desenvolvemos uma composição de solventes que solubiliza a mistura heterogênea bifásica formada (ver Parte Experimental), tornando uma solução esta dispersão/suspensão obtida ao término da reação de competição.

O cromatograma típico da reação de competição está apresen-tado na Figura 1 (ver Figuras 8S a 10S, material suplementar, para as análises em triplicata), bem como o cromatograma da mistura padrão contendo os aldeídos 2a-2b e os produtos 3a-3b, cuja determinação do tempo de retenção (tr) de cada componente foi realizada separadamente (Figuras 1S a 4S, material suplementar). Na condição de análise aqui investigada, a ordem de eluição é para-metóxi-benzaldeído, para-nitro-benzaldeído e seus respecti-vos adutos (sequência de eluição do menor para o maior tempo de retenção: 2b, 2a, 3b, 3a; Figuras 5S a 7S, material suplementar). Adicionalmente, para avaliar a proporção dos componentes na mistura reacional, o fator de resposta relativa de cada constituinte foi determinado através da análise cromatográfica em triplicata (Figuras 5S a 7S, material suplementar) de uma solução padrão (0,1 M) contendo quantidades equimolares de 2a-2b e 3a-3b. Assim, a relação entre as áreas (A) dos aldeídos resulta que a área de 2b é 1,3 vezes a área do aldeído 2a (A2b = 1,3A2a), enquanto a relação entre as áreas dos adutos de Knoevenagel resulta que a área de 3b

é 3,5 vezes a área do aduto 3a (A3b = 3,5A3a, dados para os cálcu-los nas Tabelas 1S a 3S, material suplementar). Estas relações são empregadas na análise do cromatograma da reação de competição para corrigir as áreas medidas e calcular a quantidade molar relativa dos adutos presentes ao término da reação.

De posse dos dados acima, é possível aplicá-los ao cromato-grama da reação de competição da Figura 1. O sinal referente ao para-nitro-benzaldeído é muito próximo da linha base, não sendo assinalado com precisão, e o sinal referente ao ácido de Meldrum não foi detectado (tr 2,222 min), o que indica que foi praticamente consumido na totalidade. Como foram reagidas quantidades equimo-lares dos aldeídos 2a, 2b e do ácido de Meldrum 1, a não detecção de 2a já indica a sua maior reatividade. Para avaliar quão mais reativo 2a é em relação a 2b na reação com 1, faz-se necessário corrigir as áreas medidas referentes aos picos dos produtos 3b-3a, aplicando a correção dos fatores de resposta relativas. Dessa forma, a relação 3,5A3a/A3b indica a reatividade relativa, o que leva a concluir que, nas condições investigadas, o para-nitro-benzaldeído é cerca de 4 vezes mais reativo que o para-metóxi-benzaldeído. Se o professor empregar outros aldeídos é necessário determinar o fator de resposta dos correspondentes adutos de Knoevenagel para corrigir as áreas relativas e determinar a reatividade relativa (Esquema 3).

Figura 1. Cromatogramas (acima) da mistura padrão com tempos de reten-ção (min) em ordem crescente para 2b, 2a, 3b, 3a; e (abaixo) da reação de competição dos aldeídos com o ácido de Meldrum 1


CONSIDERAÇÕES MECANÍSTICAS

No mecanismo da condensação de Knoevenagel estão envol-vidas as etapas de adição nucleofílica à carbonila seguida da etapa de eliminação de uma molécula de água, formando a ligação dupla carbono-carbono. Nos procedimentos clássicos que empregam catá-lise básica, este mecanismo está bem estabelecido.22-32

Nas reações de condensação de Knoevenagel do ácido de Mel-drum em água, o ânion resultante da sua ionização é o nucleófilo, uma vez que o ácido de Meldrum se encontra parcialmente ionizado em água, pois seu pKa é 4,83 neste solvente (comparável ao do ácido acético, pKa 4,75).42 Adicionalmente, o aldeído e sua forma protonada também devem ser levados em consideração, Esquema 4. Os dados da reação de competição indicam que o efeito retirador de elétrons do substituinte NO2 do aldeído 2a o faz mais reativo que o aldeído 2b, com o substituinte OCH3 doador de elétrons. Dessa forma, pro-

vavelmente a etapa de adição do nucleófilo à carbonila deve ocorrer nos aldeídos neutros, e não nas suas formas protonadas, pois se estas últimas participassem da etapa lenta, seria esperado que a adição à carbonila fosse mais rápida para a forma protonada do aldeído subs-tituído por OCH3, que poderia estabilizar melhor a carga positiva em função da presença do grupo doador de elétrons.

Apesar da reversibilidade da reação de Knoevenagel e do aparente desfavorecimento à reação de condensação realizada em água como solvente onde água é um dos produtos, as razões para os altos rendi-mentos da síntese e do deslocamento do equilíbrio para os produtos residem na insolubilidade em água dos produtos da condensação, que precipitam à medida que são formados, deslocando o equilíbrio.

CONCLUSÃO

A aula proposta é passível de aplicação imediata como parte integrante de disciplinas experimentais de química orgânica, uma vez que emprega procedimentos rápidos, simples e de fácil execução, vidrarias e equipamentos rotineiros, possibilitando, assim, o ensino da Química Verde logo nos estágios iniciais da formação dos futuros profissionais. As implicações sintéticas e mecanísticas da reação de Knoevenagel podem ser discutidas de forma integrada, mesmo que a parte referente à investigação da reatividade dos aldeídos não seja executada, o que contribui para a consolidação dos ensinamentos dos cursos teóricos.

Tão importantes quanto os aspectos acima, a execução deste ex-perimento contribui para a formação de novas gerações de químicos treinados na forma moderna de fazer Química. Para o professor-pesquisador, tal atitude está em consonância com o paradigma de Pensar como Cientista e Atuar como Professor.43


Cromatogramas e tabelas com áreas relativas dos aldeídos e dos adutos de Knoevenagel, de soluções padrões e da reação de compe-tição encontram-se disponíveis gratuitamente em http://quimicanova.sbq.org.br, na forma de arquivo PDF.

PARTE EXPERIMENTAL

Os aldeídos sólidos foram empregados nas reações sem trata-mento prévio, e os aldeídos líquidos foram destilados antes do uso. Os pontos de fusão foram determinados em um aparelho de placa aquecida Microquímica MQAPF 301 e não foram corrigidos. Os espectros na região do infravermelho foram de obtidos na forma de discos de KBr em um aparelho Shimadzu IR Affinity-1.

Análise cromatográfica

Os cromatogramas foram obtidos em aparelho GC-HP-5890. Empregou-se coluna DB-5, 30 m x 0,25 mm x 0,25 µm, detector de ionização de chama (temperatura 250 °C, H2 30 mL/min, N2 30 mL/min, ar sintético 300 mL/min). Condições da análise: temperatura do

Esquema 4. Proposta mecanística para a condensação de Knoevenagel entre aldeídos aromáticos e o ácido de Meldrum

Esquema 3. Reação de competição entre aldeídos aromáticos na condensação de Knoevenagel

Cunha e Santana646 Quim. Nova

injetor 250 °C, detector 270 °C, inicial da coluna 120 °C, final 250 °C, gradiente 10 °C/min – 120 °C, 2´/10 °C´/250 °C, 5´. Tempo total de análise - 20 min. Gás de arraste H2 1 mL por minuto. Amostras injetadas conforme descrito anteriormente (divisor 1:100).

Para a realização da aula, pode ser empregada uma coluna cromatográfica equivalente, que é uma das mais comumente usadas em rotinas de laboratório de química orgânica e a que geralmente é adquirida para laboratórios de graduação. No aparelho de CG em que desenvolvemos o experimento, o detetor selecionado foi o de ionização de chamas, que é também um dos mais comuns. Depen-dendo da duração da aula, os parâmetros cromatográficos podem ser previamente ajustados, ou fazerem parte do próprio experimento. As medidas dos tempos de retenção e dos fatores de respostas relativos acima indicados (ver material suplementar) também podem ser previa-mente determinadas ou serem parte integrante do experimento. Para turmas numerosas, a determinação prévia é a estratégia recomendada. Se o professor empregar um aparelho de CG com as configurações semelhantes às aqui descritas, os dados de tempos de retenção e fato-res de respostas relativos aqui apresentados podem ser utilizados na aula, sem prejuízo para a análise dos dados da reação de competição.

Procedimento geral para a síntese dos arilidenos do ácido de Meldrum

Em um balão de fundo redondo monotubular de 50 mL adicionar sequencialmente 5,0 mmol do aldeído, 10 mL de água destilada e 5,0 mmol do ácido de Meldrum. Introduzir uma barra de agitação magnética e conectar o balão a um condensador de refluxo e aquecer a mistura reacional heterogênea a 75 °C por 2 h, com forte agitação magnética. O progresso da reação é percebido pelo aumento da quan-tidade de sólido em suspensão (para todos os aldeídos) e mudança de cor da solução (apenas para os aldeídos 2b, 2f, 2h e 2i). Após este período, resfriar o balão até alcançar a temperatura ambiente e o sólido formado deve ser filtrado a vácuo num funil de Buchner e lavado com água destilada. Secar o sólido ao ar, determinar o ponto de fusão e obter o espectro na região do infravermelho.

3a: 2,2-Dimetil-5-(4-nitro-benzilideno)-1,3-dioxano-4,6-diona: sólido amarelo. Pf 213,5-214,5 °C (Lit44 203-204 °C). IV (KBr) 2988, 1761, 1729, 1601, 1367, 1232, 832 cm-1 (Lit.44 3000, 1758, 1728, 1600, 1367, 1231, 830 cm-1).

3b: 2,2-Dimetil-5-(4-metóxi-benzilideno)-1,3-dioxano-4,6-diona: sólido amarelo. Pf 122-123 °C (Lit.44 125-127 °C). IV (KBr) 2997, 1746, 1714, 1575, 1389, 1284, 836 cm-1 (Lit.35 3000, 1747, 1714, 1574, 1389, 1234, 836 cm-1).

3c: 2,2-Dimetil-5-(4-hidróxi-benzilideno)-1,3-dioxano-4,6-diona: sólido marrom. Pf 193-194 °C (Lit.44 192-193 °C). IV (KBr) 3273, 1747, 1695, 1586, 1450, 1278, 1198, 841 cm-1 (Lit.44 3270, 1750, 1690, 1590, 1450, 1270, 1200, 840 cm-1).

3d: 2,2-Dimetil-5-(4-cloro-benzilideno)-1,3-dioxano-4,6-diona: sólido branco. Pf 159,1-160,0 °C (Lit.44 160-161 °C). IV (KBr) 2863, 1770, 1737, 1746, 1714, 1575, 1389, 1284, 836 cm-1 (Lit.44 3000, 1770, 1740, 1380, 1320, 1200, 1020, 820 cm-1).

3e: 2,2-Dimetil-5-(3-fenil-2-propen-1-ilideno)-1,3-dioxano-4,6-diona: sólido amarelo Pf 105,6-105,7 °C (Lit.44 108-109 °C). IV (KBr) 1709, 1573, 1374, 1286, 924 cm-1 (Lit.44 1709, 1570, 1375, 1286, 924 cm-1).

3f: 2,2-Dimetil-5-(furil-metileno)-1,3-dioxano-4,6-diona: sólido

verde. Pf 91,7-93,2 °C (Lit.44 93-95 °C). IV (KBr) 3117, 1743, 1706, 1584, 1362, 784 (Lit.44 3020, 1770, 1720, 1620, 1390, 770 cm-1).

3g: 2,2-Dimetil-5-(4-dimetil-benzilideno)-1,3-dioxano-4,6-diona: sólido laranja. Pf 165,1-165,2 °C (Lit.44 166-168 °C). IV (KBr) 1730, 1700, 1611, 1506, 1371, 1290, 1161, 1130, 819 cm-1 (Lit.44 1730, 1700, 1620, 1510, 1370, 1290, 1160, 1130, 820 cm-1).

3h: 2,2-Dimetil-5-(dioximetileno-benzilideno)-1,3-dioxano-4,6-diona: sólido amarelo. Pf 158,9-162,6 °C (Lit.44 168-169 °C). IV (KBr) 3126, 1743, 1706, 1584, 1457, 1262, 1171, 887 cm-1 (Lit.44 3125, 1740, 1710, 1560, 1450, 1265, 1180, 836 cm-1).

3i: 2,2-Dimetil-5-(2-metóxi-benzilideno)-1,3-dioxano-4,6-diona: sólido amarelo. Pf 101,1-101,7 °C (Lit.45 98-100 °C). IV (KBr) 1763, 1728, 1612, 1598, 1290, 1192, 1162, 1027, 922, 800, 754 cm-1 (Lit.45

1765, 1728, 1610, 1573, 1290, 1192, 1163, 1027, 925, 801, 754 cm-1).

Procedimento para avaliação da reatividade relativa dos aldeídos

Em um balão de fundo redondo monotubular de 20 mL adicionar sequencialmente 0,1 mmol do para-nitro-benzaldeído e 0,1 mmol do para-metóxi-benzaldeído, 2 mL de água destilada e 0,1 mmol do ácido de Meldrum. Introduzir uma barra de agitação magnética e conectar o balão a um condensador de refluxo e aquecer a mistura reacional heterogênea a 75 °C por 2 h, com forte agitação magnética. Após este período, resfriar o balão até alcançar a temperatura ambiente e adicionar 10 mL de uma solução 1:1 de CHCl3 e CH3CN previamente preparada, agitando para que a mistura heterogênea se torne uma solução. Efetuar a análise cromatográfica tomando uma alíquota de 2 mL desta mistura e aplicar no cromatográfo a gás com detector de ionização de chama. Realizar a análise em duplicata ou triplicata.

AGRADECIMENTOS

Ao suporte financeiro do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico – CNPq, Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior – CAPES e Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado da Bahia – FAPESB. Também agradecemos à CAPES pela bolsa de doutorado de L. L. B. de Santana e ao CNPq pela bolsa de produtividade em pesquisa de S. Cunha.

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Multicomponent ReactionsDOI: 10.1002/anie.201006515

Multicomponent Reaction Design in the Quest forMolecular Complexity and DiversityEelco Ruijter, Rachel Scheffelaar, and Romano V. A. Orru*

AngewandteChemie

Keywords:chemoselectivity · molecular complexity ·molecular diversity ·multicomponent reaction ·synthesis design

R. V. A. Orru et al.Reviews

6234 www.angewandte.org � 2011 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 6234 – 6246

http://www.angewandte.org

1. Introduction

The importance of small organic molecules in contempo-rary chemical biology and medicinal research is undisputed.Studying the interaction of such small molecules withbiological systems and the perturbation of a certain biologicalground state they may cause is crucial for understanding allthe fundamental processes in health and disease. Syntheticorganic chemists provide access to structurally complex andfunctionally diverse sets of compounds and thus supply thefeedstock for advanced research in chemical biology. The goalis to identify potent and selective molecular modulators of allcellular processes, including the growing number of non-classical biological targets considered “undruggable”—that is,cannot be addressed with medication.[1]

It is, however, an arduous task to find even a single one ofthese modulators in the vastness of chemical space. Chemicalspace can be described as a representation of all (small)molecules in a multidimensional space in which the descrip-tors can be any property other than the molecular structure.[2]

These can include for example, molecular weight, polarity,solubility, membrane permeability, binding constants, hydro-gen-bonding properties, etc. The molecular diversity within aset of compounds is consequently reflected in the dispersionin chemical space. Estimates of the total number of smallmolecules (MW< 500) that can in theory be prepared from ahandful of elements (C, H, N, O, S) range from 1060 to 10200—numbers that vastly exceed our comprehension.[3] Fortu-nately, compounds with biological activity are not spread outevenly throughout chemical space, but rather concentrated ina confined section (“biological activity space”).[4] However,finding compounds with novel biological activity in this vastspace is like finding a needle in a haystack. To increase the

odds, the molecular diversity between the library membersshould be as great as possible within the boundaries ofbiological activity space. To break down the complex notionof molecular diversity we can distinguish three fundamentallevels of diversity: a) appendage diversity (combinatorialchemistry), b) stereochemical diversity, and c) scaffold diver-sity (Figure 1).

Appendage diversity (Figure 1a) involves the introduc-tion of different appendages to a common molecular skeleton(scaffold). However, since all the compounds have the samemolecular skeleton, they have very similar molecular shapesand display relevant chemical information in a narrow rangeof 3D space (same molecular shape). This results in limitedoverall diversity. Stereochemical diversity (Figure 1b)involves the selective generation of as many stereoisomersof the same molecule as possible. For this, stereospecificreactions are required. Different stereoisomers are selectivelyaccessible, for example, by changing the stereochemistry ofthe catalyst and/or chiral starting materials. Scaffold diversity(Figure 1c) is probably the most important element ofdiversity; it involves the generation of a collection ofcompounds with different molecular skeletons (scaffolds).This can be realized by changing the reagents added to acommon substrate (reagent-based approach) or by trans-forming a collection of substrates having suitable pre-encodedskeletal information under similar reaction conditions (sub-strate-based approach).

Unlike molecular diversity, which can be readily quanti-fied on the basis of structural and physicochemical properties,molecular complexity is a less tangible property that is hard toquantify. It involves not only the number and types of atomsin the molecule, but also their connectivity. A prominentfactor in molecular complexity is stereochemical (3D) struc-tural information. Classical combinatorial chemistry productsare flat, aromatic heterocyclic compounds, which contain no3D structural information. In contrast, compounds isolatedfrom natural sources (natural products) have more macro-

[*] Dr. E. Ruijter, Dr. R. Scheffelaar, Prof. Dr. R. V. A. OrruDepartment of Chemistry & Pharmaceutical Sciences andAmsterdam Institute for Molecules, Medicines and SystemsVU University AmsterdamDe Boelelaan 1083, 1081 HV Amsterdam (The Netherlands)Fax: (+ 31)20-598-7488E-mail: [email protected]

Multicomponent reactions have become increasingly popular astools for the rapid generation of small-molecule libraries. However, toensure sufficient molecular diversity and complexity, there is acontinuous need for novel reactions. Although serendipity has alwaysplayed an important role in the discovery of novel (multicomponent)reactions, rational design strategies have become much more impor-tant over the past decade. In this Review, we present an overview ofgeneral strategies that allow the design of novel multicomponentreactions. The challenges and opportunities for the future will bediscussed.

From the Contents

1. Introduction 6235

2. Rational Design Strategies forMCRs 6237

3. Towards stereoselective MCRs 6243

4. Summary and Outlook 6244

Figure 1. The three fundamental levels of molecular diversity: append-age, stereochemical, and scaffold diversity

Multicomponent Reactions

6235Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 6234 – 6246 � 2011 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim

cyclic and diverse polycyclic ring systems, as well as a wealthof 3D structural information. Interestingly, increasing themolecular complexity in an array of compounds inherentlyleads to higher diversity. This observation has inspired twoconcepts that advocate the importance of molecular complex-ity: DOS and BIOS.

In 2000, Schreiber introduced the concept of diversity-oriented synthesis (DOS).[5] This basic concept involves shortreaction sequences (3–5 steps) combined with a forwardplanning strategy (rather than a retrosynthetic analysis). InDOS, natural product likeness refers to the molecularcomplexity in terms of, for example, the number and type ofrings and stereocenters rather than actual resemblance tonaturally occurring compounds. In fact, Schreiber argues that,to address “undruggable” targets, compounds should not betoo similar to natural products, since most of these act on thesame “classical” biological targets.[1] Several years later,Waldmann and co-workers introduced the concept of biol-ogy-oriented synthesis (BIOS).[6] The rationale behind BIOSis that typical natural product fragments have a highprobability of binding to protein domains. Since proteinsare built up in a modular fashion from a limited number ofdomains and fold types, similar (natural product) smallmolecules can be expected to bind to evolutionarily (butnot functionally) related proteins.[7]

Both concepts have proven useful strategies for thediscovery of novel biological activity. Their success rates inthe future will greatly depend on the availability of syntheticmethods that allow the straightforward realization of DOSand BIOS concepts by addressing all the fundamental levelsof molecular diversity. A sufficiently large collection ofcompounds with considerable molecular diversity and com-plexity is required to fulfill the requirements of potency andselectivity. For DOS and BIOS to be successful, the number ofsynthetic steps is limited for practical reasons and highlyefficient synthetic methods with a strong focus on bondconstruction and functional group compatibility are required.Particularly useful reactions are those that involve multiplebond formation, such as tandem and multicomponent reac-tions. In this Review we will discuss strategies for the rationaldesign of new multicomponent reactions[8–13] as powerful toolsfor the realization of DOS and BIOS.

A multicomponent reaction (or MCR) is defined as areaction in which three or more compounds react in a single

operation to form a single product that contains essentially allof the atoms of the starting materials (with the exception ofcondensation products, such as H2O, HCl, or MeOH). Sincethe collision of three or more independent molecules is highlyunlikely, MCRs typically involve a number of subreactions. Inmany cases, most of the intermediate steps are equilibriumreactions and only the final step is an irreversible process,such as a C�C bond formation or a rearrangement. The oldestmulticomponent reaction according to current standards isthe Strecker reaction of amines, aldehydes, and cyanide togive a-aminonitriles.[14] Other MCRs that were discoveredlong ago, such as the Biginelli[15, 16] and Ugi[17–19] reactions, sawa true renaissance during the age of combinatorial chemistry.It has since been increasingly recognized that such applica-tions of MCRs suffer from the classical pitfall of combinato-rial chemistry: the focus on appendage diversity. Conse-quently, the design and discovery of new MCRs is vital toaddress scaffold diversity in compound collections.

Currently, the major issues concerning the use of MCRs astools in chemical biology are: 1) limited scaffold diversity, and2) poor stereocontrol. The former is addressed by thecontinuous discovery of novel MCRs. Although serendipityhas always played an important role in the discovery of newMCRs, the emergence of a more rational design approach inrecent years is reflected in the number of scientific publica-tions in the past two decades that deal with MCRs (Figure 2).

Eelco Ruijter studied chemistry at the VrijeUniversiteit Amsterdam, the Netherlands.He obtained his PhD in the group of L. A.Wessjohann at the Vrije Universiteit Amster-dam and the Institute of Plant Biochemistryin Halle, Germany. In 2004, he joined thegroup of R. M. J. Liskamp at Utrecht Univer-sity as a postdoctoral fellow working onchemical proteomics. In 2006 he wasappointed assistant professor in the group ofR. V. A. Orru at the VU University Amster-dam. His research interests include theefficient construction of complex and diversenatural product like compounds.

Rachel Scheffelaar obtained her MSc fromthe University of Amsterdam under thesupervision of Prof. H. Hiemstra in 2005. In2010 she obtained her PhD under the super-vision of Prof. R. V. A. Orru on the multi-component synthesis and application as turnmimetics of isocyano dihydropyridones.

Figure 2. Number of publications dealing with MCRs in the period1990–2009 (results are derived from a Web of Knowledge query on“component reaction”).




A very effective strategy to increase scaffold diversity withoutdeveloping new MCRs is the combination of existing MCRswith complexity-generating reactions, in particular cyclizationreactions.[20] To achieve significant variation of the resultingscaffolds, the so-called build/couple/pair strategy (Figure 3)has been used.[21]

As an example of the efficiency of this approach,Scheme 1 summarizes the use of the Ugi four-componentreaction (U-4CR)[17–19] as the coupling phase to affordcompounds 1–6, after which a number of cyclization reactions(including cycloadditions and palladium-catalyzed cross-cou-pling reactions) are used in the pairing phase to afford animpressive range of nitrogen heterocycles (7–14).

Another elegant example of the use of MCRs in the build/couple/pair strategy was described by Schreiber and co-workers, who used the Petasis 3CR[22] for the construction of asingle cyclization precursor.[23] This compound could undergoseven distinctly different cyclization types (based on theaddition of certain reagents or catalysts), followed by a seriesof further scaffold modification reactions to afford a total of15 different scaffolds. Interestingly, the highly diastereoselec-tive Petasis 3CR also allows control over the absoluteconfiguration, so that this approach can also address stereo-chemical diversity.

2. Rational Design Strategies for MCRs

Although the above examples demonstrate the potentialof post-MCR cyclization strategies to increase moleculardiversity and complexity, the most straightforward approachto address the issue of limited scaffold diversity is the rationaldesign of novel (multicomponent) reactions. Four strategiesfor the design of novel multicomponent reactions arerepresented schematically in Figure 4: a) Single reactantreplacement (SRR); b) modular reaction sequences (MRS);c) conditions-based divergence (CBD), and d) combinationof MCRs (MCR2).

2.1. Single Reactant Replacement

The phrase “single reactant replacement” (SRR, Fig-ure 4a) was first coined by Ganem[24] and involves thedevelopment of new MCRs by systematic assessment of themechanistic or functional role of each component in a knownMCR. It involves the replacement of one reactant (C) with adifferent reactant (D-X) that displays the same essentialreactivity mode required for the multicomponent condensa-

Romano V. A. Orru studied molecular scien-ces at the Agricultural University in Wage-ningen, the Netherlands, where he obtainedhis PhD in 1994. From 1996 to 2000 heworked in the group of K. Faber at theTechnical and Karl-Franzens Universities(Graz, Austria). In 2000 he was appointedassistant professor and later associate profes-sor at the VU University Amsterdam. Since2007 he has been professor of synthetic andbioorganic chemistry. His current researchfocuses on the development of novel diver-sity-oriented synthetic methods for the syn-thesis of pharmaceutically relevant com-pounds and natural products.

Figure 3. The generation of scaffold diversity by combining MCRs withcyclization reactions according to the build/couple/pair strategy.[20, 21]

Scheme 1. The introduction of scaffold diversity by the Ugi-4CR(coupling) and follow-up cyclization reactions (pairing). New bondsformed in the pairing reactions are indicated in red. binap = 2,2’-bis(diphenylphosphanyl)-1,1’-binaphthyl, dba= trans,trans-dibenzyli-deneacetone, dppf= 1,1’-bis(diphenylphosphanyl)ferrocene, n.d.= notdetermined.


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tion with A and B. By incorporating additional reactivity orfunctionality into D, the resulting MCR may be directed to adifferent product scaffold.

Probably one of the first examples of SRR was reportedby Ugi, who replaced the carbonyl component used in thePasserini 3CR[25, 26] by an imine, which resulted in the well-known Ugi reaction (Scheme 2).[17–19] Ugi also replaced thecarboxylic acid input of the Ugi reaction by different acidiccomponents to afford various different scaffolds.[18] Themechanism of the Ugi reaction is generally believed toinvolve protonation of the imine by a weak acid (e.g. acarboxylic acid) followed by nucleophilic addition of theisocyanide to the iminium ion. The resulting nitrilium ion issubsequently attacked by the conjugate base of the weak acid(e.g. a carboxylate), which only needs to be weakly nucleo-

philic. Thus, the carboxylic acid in the classical Ugi reactionmay be replaced by a variety of weak inorganic acids. Forexample, HOCN and HSCN could be used to afford(thio)hydantoinimides 17a and 17b, respectively. These areformed from the corresponding a adducts by cyclization ofthe intermediate b-amino iso(thio)cyanates. The use of HN3

resulted in the formation of tetrazoles 18 by spontaneouscyclization of the a adduct. When water or hydrogen selenideis used, the corresponding a adducts undergo tautomerizationto afford amides 19a and selenoamides 19 b, respectively.

In a related approach, Xia and Ganem changed thecarboxylic acid in the Passerini reaction to a Lewis acid(TMSOTf) to activate the carbonyl component.[27] Thereaction of several aldehydes and ketones, morpholinoethylisocyanide (20), and Zn(OTf)2/TMSCl (which forms TMSOTfin situ) resulted in the formation of a-hydroxyamides 23(Scheme 3). A neighboring stabilizing group (such as themorpholine ring in this example) was shown to be required tostabilize the intermediate nitrilium ion 21, since the use ofsimple isocyanides did not afford products 23.[27] The involve-ment of cyclic intermediate 22 suggested that cyclic productsmay be generated when a nucleophile (e.g. a carbonyl oxygenatom) is present in the isocyanide component. Indeed, the useof isocyano esters or amides (24) led to the formation ofethoxy- and morpholinooxazoles 27.[27]

Further SRR could be achieved by replacing the aldehydeor ketone with an imine (e.g. Passerini!Ugi reaction), whichresulted in the formation of diaminooxazoles 31 (by Brønstedacid catalysis).[27] It should be noted that this reaction wasreported earlier by Zhu and co-workers.[28] Finally, ourresearch group serendipitously discovered that the use ofprimary a-isocyano amides 32 as reactants led to theformation of N-(cyanomethyl)amides 35 (Scheme 3,SRR4).[29]

Another example of SRR is depicted in Scheme 4. Thereaction of isoquinoline with two equivalents of dimethylacetylenedicarboxylate (DMAD) was originally developed byDiels and Harms in 1936. The reaction proceeds throughzwitterionic intermediate 36, which then undergoes a Michaeladdition/Mannich reaction domino sequence with a secondequivalent of DMAD to afford benzoquinolizine 37.[30] It ishardly surprising that many other dipolarophiles react withintermediate 36 in a similar fashion. In 1967, Huisgen et al.reported three multicomponent variations of this reaction, inwhich intermediate 36 is trapped with several differentdipolarophiles, such as dimethyl azodicarboxylate, diethylmesoxalate, and phenyl isocyanate to form tricyclic scaffolds38, 39, and 40, respectively.[31] Other examples were reportedby Nair et al., who used 2,5-dimethyl-1,4-benzoquinone toobtain spiro[1,3]oxazino[2,3-a]isoquinoline derivative 41, N-tosylimines to afford 2H-pyrimido[2,1-a]isoquinolines 42, andarylidinemalononitriles to yield tetrahydrobenzoquinolizinederivatives 43.[32–34] Recently, Yavari et al. reported a new3CR by trapping intermediate 36 with aroylnitromethanes togive benzoindolizines 44.[35]

Adamo et al. also used the SRR approach based on thereactivity of 3,5-dimethyl-4-nitroisoxazole (45) to develop afamily of MCRs. This heterocycle readily reacts with aromaticaldehydes to give the corresponding condensation products

Figure 4. Design strategies for the development of novel multicompo-nent reactions. a) Single reactant replacement; b) modular reactionsequences; c) divergent MCRs through changing the conditions;d) combination of MCRs.

Scheme 2. Sequential SRR from the Passerini to the Ugi reaction(SRR1) to Ugi variations (SRR2).




46 (Scheme 5), which can react with doubly enolizableketones in a double Michael addition to give the spiroisoxazo-lines 47.[36] The third component can be substituted by avariety of other carbon nucleophiles such as (aza)indoles(leading to 48).[37] When the reaction is perfomed with

acetylacetone as the nucleophile in the presence of hydroxyl-amine or hydrazine, the products are diheterocycles 49.[38]

Finally, ethyl 2-chloroacetoacetate can be used as thenucleophile in a domino conjugate addition/SN2 reaction togive cyclopropanes 50.[39] Interestingly, Adamo et al. showedthat it was possible with 48 and 49 to hydrolyze the nitro-isoxazole during the workup to the corresponding carboxylicacids 51 and 52. In these cases, the reactivity of 45 in these

Scheme 3. Four successive single reactant replacements resulting in four new scaffolds. Newly formed bonds in each reaction are indicated inred. OTf = trifluoromethanesulfonate, TMS= trimethylsilyl.

Scheme 4. Replacement of DMAD in the original reaction by 37, withdifferent third components used to yield several new isoquinoline-based MCRs. The differentiating component in each reaction isindicated in red.

Scheme 5. MCRs developed by SRR of the C-nucleophile throughcondensation of 3,5-dimethyl-4-nitroisoxazole (45) and aromatic alde-hydes. The differentiating component in each reaction is indicated inred.




MCRs can be regarded as that of an acetate dianionequivalent.[37, 38]

In summary, the SRR strategy has already proven to begreat value and has evolved into a reliable approach for thedesign and rational development of novel MCRs.[40, 41]

2.2. Modular Reaction Sequences

A second strategy for the discovery of novel MCRsinvolves modular reaction sequences (MRSs, Figure 4b). Thisapproach is related to SRR, but involves a versatile reactiveintermediate that is generated from substrates A, B, and C byan initial MCR.[12] This reactive intermediate is then treatedin situ with a range of final differentiating components (D, E,and F) to yield a diverse set of scaffolds.

One striking example is the use of 1-azadiene 54 as theintermediate to achieve scaffold diversity.[42] The 1-azadiene isgenerated in situ from a phosphonate, a nitrile, and analdehyde by a 3CR involving a Horner–Wadsworth–Emmons (HWE) reaction (Scheme 6).[43, 44] In 1995, Kiselyov

reported the first MCR involving this 1-azadiene through itsreaction with sodium or potassium salts of a-arylacetonitrilesto afford 2-aminopyridines 55 (3 examples, 61–72% yield;R1 = H, R2 = R3 = Ar).[45] The 1-azadiene was also treatedwith sodium enolates of methyl aryl ketones to afford 2,4,6-substituted pyridines 56 (3 examples, 63–67% yield; R1 = H,R2 = R3 = Ar).[45] Ten years later, Kiselyov reported anextension of this work, when he treated 1-azadiene 54 withamidines (R4 = alkyl, aryl) and guanidines (R4 = NHR) toafford polysubstituted pyrimidines 57 in 22–73 % yield. ThisMCR proved to have a rather high substrate scope, since allthe components could be varied to some extent (19 examples;R1 = H, alkyl, Ph, R2 = R3 = Ar).[46] Furthermore, the one-potreaction of 54 with 5-aminopyrazoles (58, X = N, Y= C) and

2-aminoimidazoles (58, X = C, Y= N) resulted in the forma-tion of bicyclic compounds 59 and 60 (12 examples, 52–77%yield; R1 = H, R2 = R3 = Ar).[47] In another one-pot proce-dure, Kiselyov treated 54 with the dianion of methylimidazolyl acetates 61 to yield imidazo[1,2-a]pyridines 62(12 examples, 54–75% yield; R1 = H, R2 = R3 = Ar).[48]

Our research group has also contributed to these 1-azadiene-based MCRs by treating 54 with isocyanates toselectively afford functionalized 3,4-dihydropyrimidine-2-ones 63 (29 examples, 15–90% yield)[49,50] and triazinanediones 64 (17 examples, 25–91% yield)[51, 52] depending on thenature of the isocyanate (Scheme 6). The use of isocyanateswith strongly electron-withdrawing groups (R4 = Ts, p-NO2Ph, CO2Me, Bz) resulted in the exclusive formation ofthe dihydropyrimidones 63, thus establishing a useful andversatile alternative to the well-known Biginelli 3CR.[15,16] Onthe other hand, isocyanates with less electron-withdrawing(R4 = Ph, p-methoxyphenyl (PMP)) or electron-donatingsubstituents (R4 = Et, Bn) resulted in the formation oftriazinane diones 64. Dihydropyrimidones 63 are most likelyformed by nucleophilic attack of the 1-azadiene nitrogenatom on the isocyanate (with electron-withdrawing substitu-ents), followed by cyclization. On the other hand, whenisocyanates with less electron-withdrawing or electron-donat-ing substituents are used, the initial condensation product ofthe 1-azadiene to the isocyanate is sufficiently nucleophilic toreact with a second equivalent of isocyanate. This secondarycondensation product then cyclizes to afford the triazinanediones. Interestingly, the use of isothiocyanates as the fourthcomponent resulted in the formation of 2-aminothiazines 65,which undergo Dimroth rearrangement upon microwaveheating to give dihydropyrimidine-2-thiones 66.[53] Perhapsthe most intriguing reaction in this family is the reaction ofazadiene 54 with a-isocyano esters to give isocyano-substi-tuted dihydropyridones 67.[54, 55] The retained isocyanidefunction allows combination with isocyanide-based MCRsfor further scaffold differentiation.[56–58]

A second MCR discovery approach that uses modularreaction sequences was reported by Zhu and co-workers.They combined the diaminooxazole 68 MCR with primaryamines (see also Scheme 3) with a subsequent N-acylationusing a,b-unsaturated acid chlorides 69 (fourth component)to afford polysubstituted pyrrolopyridinones 73(Scheme 7).[28,59] After acylation and heating, the formationof 73 can be explained by an intramolecular Diels–Alderreaction that affords the bridged tricyclic intermediate 71. Asubsequent base-catalyzed retro-Michael cycloreversion withloss of morpholine and aromatization gives 73.

A variation of this reaction involving the same intermedi-ate oxazole MCR product 68 makes use of activated alkynoicacids 74 as the fourth component.[60] The resulting intermedi-ate undergoes an intramolecular Diels–Alder reaction fol-lowed by a retro-Diels–Alder reaction with loss of a nitrile tofurnish dihydrofuropyrrolones 77. The furan moiety in thisproduct is a diene that can react with a fifth component (adienophile) in a second Diels–Alder reaction to give hexa-substituted benzenes 79 after loss of water. Since all thereactions occur in one pot, this MCR has evolved from athree- to a five-component reaction through application of a

Scheme 6. Modular reaction sequence involving the 1-azadiene 3CR asthe initial MCR, to which several fourth components were added. Thedifferentiating component in each reaction is indicated in red. EWG =electron-withdrawing group.




very elegant modular reaction sequence. This approach hasresulted in three different highly functionalized scaffoldsoriginating from a single 3CR.

In summary, modular reaction sequences have proven tobe extremely useful for the rapid generation of scaffolddiversity. This strategy can be regarded as a subtype of SRR,but the unique feature of MRSs is the involvement of a singletype of versatile reactive intermediate that displays divergentreactivity modes. Since the generation of the reactiveintermediate is a constant, several MCRs that afford differentscaffold structures can be achieved using the same exper-imental setup. This is an especially attractive feature of thisstrategy in regard to parallel synthesis and library generation:ingenious planning of modular reaction sequences allow thestraightforward generation of diverse scaffold libraries.

2.3. Divergence through Changing the Reaction Conditions

Conditions-based divergence in MCRs (CBD, Figure 4c)generates multiple molecular scaffolds from the same startingmaterials by merely applying different conditions. Intuitively,it is not very surprising that several different potentialreaction pathways leading to different products are possiblefor reactions involving simultaneous molecular interactions ofthree or more components. For example, the use of specificcatalysts, solvents, or additives may direct the course of thereaction along different pathways that produce distinctscaffolds. This is certainly not possible for all MCRs.Consequently, optimizing CBD is not straightforward, whichis reflected in the limited number of reported examples.

In 2008, Chebanov et al. reported an excellent example ofa conditions-based divergence by the multicomponent reac-tion of 5-aminopyrazole 80, cyclic 1,3-diketones 81, andaromatic aldehydes (Scheme 8).[61] 5-Aminopyrazole 80 has atleast three non-equivalent nucleophilic centers (N1, C4,

NH2), but the authors were able to direct the reaction tothree distinct scaffolds (82, 86, and 88) by changing thereaction conditions. A mixture of 82 and 88 was obtainedunder conventional heating (reflux in ethanol), but heating to150 8C in a sealed vessel (microwave irradiation or conven-tional heating) in the presence of NEt3 led to the exclusiveformation of Hantzsch product[62] 82 (8 examples, 70–91%yield). This finding indicates that the Hantzsch product ismost likely the thermodynamically favored product in thistransformation. Although a thorough mechanistic study wasnot performed, the reaction likely proceeds via intermediate83, which upon loss of water affords Hantzsch product 82.When a nucleophilic base such as sodium ethoxide orpotassium tert-butoxide was used instead of NEt3 (underotherwise identical conditions), a different reaction productwas produced (86 ; 9 examples, 38–75% yield). The formationof 86 can be explained by a nucleophilic attack of the alkoxideon intermediate 83 followed by ring opening/recyclization.Neutral and ambient conditions lead to the formation of thekinetically controlled Biginelli product 88 (8 examples, 51–70%). The authors found that sonication was required toobtain the final product, since simply stirring the threecomponents at room temperature did not result in any desiredreaction.

Recently, our research group has used the CBD conceptto develop MCRs as a tool for DOS. By judicious selection ofthe reaction conditions, the 3CR between a-acidic isocyanides89 (isocyano amides or esters), aldehydes or ketones, andprimary amines could be directed towards either 2-imidazo-lines 90 or trisubstituted oxazoles 91 (Scheme 9).[63] Byapplying 2 mol% AgOAc as a catalyst, 2-imidazolines 90were obtained selectively, while the use of a Brønsted acid(for X = NR2) or a polar aprotic solvent (for X = OR)provided the corresponding oxazoles 91 selectively. Theformation of 2-imidazolines 90 can be mechanisticallyexplained by coordination of the isocyanide carbon atom toAg+, which enhances the a acidity of the isocyanide (Path-way A), and reduces the nucleophilicity of the isocyanidecarbon atom (preventing pathway B). Upon loss of a proton,

Scheme 7. Modular reaction sequences reported by Zhu and co-work-ers involving an initial diaminooxazole MCR. The first differentiatingcomponents are indicated in red, the second in blue.

Scheme 8. Tuning a 3CR to three different scaffolds by adapting thereaction conditions.[61] Newly formed bonds in each reaction areindicated in red. MW= microwave irradiation.




the isocyanide a-anion 92 can undergo a Mannich-typeaddition to the iminium ion followed by cyclization to give2-imidazoline 90. In contrast, addition of a Brønsted acid(Pathway B) will lower the concentration of the isocyanide a-anion, thereby making pathway A less favorable. Since theimine is activated by the Brønsted acid, the isocyanide carbonatom of 89 can attack the iminium ion, thereby leading tointermediate 94. After proton abstraction and cyclization,oxazole 91 is formed.

Similar CBD approaches are possible for the related 3CRof primary a-isocyano amides, aldehydes, or ketones andprimary amines to give N-(cyanomethyl)amides 35 (see alsoScheme 3). This reaction follows a similar course as theformation of oxazoles (Scheme 8). Consequently, the use of aBrønsted acid leads to selective formation of N-(cyanome-thyl)amides 35, while the addition of 2 mol% AgOAc leads tothe exclusive formation of the corresponding 2-imidazo-lines.[29]

Many examples of CBD are based on serendipitousdiscovery. The enormous potential of CBD to generatediverse sets of scaffolds from a very small set of inputs,therefore advocates the need for explorative experimenta-tion. However, careful consideration of the decisive factors ofdifferent reactivity modes can allow the rational design ofCBD.

2.4. Combination of MCRs

The combination of MCRs (MCR2, Figure 4d) is a fourthstrategy for the rational design of novel MCRs that combinetwo (or more) different types of MCRs in a one-pot process.The presence of orthogonal reactive groups in the product ofthe primary MCR, which is either formed during the primaryMCR or present in one of the inputs allows the combinationwith the secondary MCR.[13, 64] Varying the successive MCR(for example, by addition of inputs E/F or G/H) will make

diverse (and complex) scaffolds available, thus making thisstrategy excellent for application in DOS.

The combination of MCRs in one pot was first introducedby D�mling and Ugi who developed a seven-componentreaction (7CR) by the one-pot combination of a modifiedAsinger 4CR[65] and the Ugi 4CR.[66] In this 7CR, an a- or b-halo aldehyde, NaSH/NaOH, NH3, another aldehyde, anisocyanide, CO2, and a primary alcohol (solvent) are com-bined to afford complex thiazolidines efficiently (e.g. 96,Scheme 10). However, NaSH/NaOH, NH3, and CO2 are

invariable components in this reaction, which significantlylimits the appendage diversity and thus the scope of the MCR.

Another example was also reported by Ugi et al. , namelythe combination of a Ugi five-center four-component reaction(U-5C-4CR) with a Passerini 3CR.[67] This one-pot procedureuses l-aspartic acid as a two-center one-component input.Since the a adduct of an a-amino acid, an aldehyde, and anisocyanide cannot undergo the Mumm rearrangement, thesolvent MeOH acts as a competing nucleophile, therebyresulting in a U-5C-4CR that leads to a methyl a-amido ester.The d-carboxylic acid can only participate in the (muchslower) Passerini 3CR. The same aldehyde and isocyanide areused in both MCRs, which limits the variability of theproducts.

In 2003, Portlock et al. reported the combination of thePetasis 3CR and the Ugi 4CR.[67–70] However, an intermediatesolvent change was required, which limits the practicality ofthis approach. In 2007, we showed that the 4CR for thepreparation of isocyano dihydropyridones 67 (see Scheme 6)can be combined in one pot with the Passerini 3CR to giveconstrained depsipeptides 97 (Scheme 11).[56] The yield of theone-pot procedure is comparable with the combined yield ofthe separate reactions.

In 2009, our research group demonstrated that a combi-nation of MCRs can be used to achieve complexity as well asscaffold diversity (Scheme 12).[71] The strategy is based on the3CRs of isocyano esters or amides, aldehydes or ketones, andamines to give 2-imidazolines[72] or N-(cyanomethyl)a-mides.[29] Both reactions show extraordinary functionalgroup and solvent compatibility. By incorporation of a

Scheme 9. Directing the MCR of a-acidic isocyanides, carbonyl com-ponents, and primary amines towards 2-imidazolines 90 and trisubsti-tuted oxazoles 91. Newly formed bonds in each reaction are indicatedin red.

Scheme 10. Combination of the modified Asinger 4CR and an Ugi-typeMCR to afford thiazolidines.

Scheme 11. Combination of the 4CR for isocyanodihydropyridones andthe P-3CR. The primary MCR scaffold structure is shown in red andthe secondary scaffold in blue.




second orthogonally reactive group in one of the startingmaterials, these MCRs can be coupled to various secondaryMCRs. For example, sodium glycinate can be used in the 2-imidazoline 3CR to afford carboxylate-functionalized imida-zoline intermediate 98, which can participate in a U-4CRafter protonation to give 99.

A more versatile approach involves the use of diisocya-nides 100. The two isocyanide functionalities show intrinsi-cally different reactivities. The a-isocyanide is a acidic andmore reactive, which results in the chemoselective formationof the intermediate 2-imidazoline 101 and N-(cyanomethyl)-amide 106. The d-isocyanide provides a handle for subsequentisocyanide-based MCRs. Since the 2-imidazoline MCR can beperformed in a wide range of solvents, the optimal solvent forthe secondary MCR can be used in each case. Consequently,intermediate isocyanoimidazoline 101 can undergo a varietyof secondary MCRs, including a Passerini 3CR to give 102, aUgi 4CR to give 103, an intramolecular Ugi variant[73] withlevulinic acid to give 105, and a recently reported 3CR for thepreparation of 1,6-dihydropyrazine-2,3-dicarbonitrile deriva-tives[74] such as 104. Similarly, intermediate isocyano-N-(cyanomethyl)amide 106 can undergo a Passerini 3CR togive 107, a Ugi 4CR to give 108, and a Ugi–Smiles[75, 76] 4CR togive 109. Finally, it even proved possible to combine threeMCRs in one pot by connecting intermediates 98 and 106(generated by two sequential, orthogonal MCRs) through aUgi 4CR to result in the formation of 110 through a uniqueeight-component reaction.[71]

Westermann and co-workers recently reported the one-pot combination of the Ugi and Ugi–Smiles 4CRs through theuse of a reactant that contains both a carboxylic acid and a 2-nitrophenol or 2-hydroxypyridine moiety.[77] Although the

Ugi 4CR was found to be relatively fast with respect to theUgi–Smiles reaction, a sequential Ugi/Ugi–Smiles one-pot7CR (using a different combination of isocyanide, aldehyde,and amine in the Ugi reaction than in the Ugi–Smilesreaction) afforded the desired products in relatively lowyield compared to the pseudo-7CR approach where the sameisocyanide, aldehyde, and amine input were used for bothreactions.

Al-Tel et al. combined the Groebke–Bienaym�–Black-burn 3CR[78–80] with Ugi or Passerini MCRs to arrive at aseries of 5- and 6CRs with highly complex products.[81] Aninteresting feature of the Groebke–Bienaym�–Blackburn3CR of aminoheteroaromatic compounds, aldehydes, andisocyanides is that it directly affords pharmaceutically rele-vant heterocyclic products (e.g. 105, Scheme 13).

3. Towards stereoselective MCRs

One of the main limitations of MCRs as synthetic tools isthe typical lack of stereocontrol. For example, a generallyapplicable catalytic asymmetric Ugi reaction is considered aholy grail in MCR chemistry. In practice, however, thestereoselectivity of many (isocyanide-based) MCRs is noto-riously poor. Although there are some examples of catalyticasymmetric Passerini(-type) three-component reactions (P-3CR),[82–86] the enantioselectivities are generally modest andonly good in specific cases, with aluminum–salen complexesbeing the most promising catalysts.[86] Zhu and co-workershave recently reported very promising results for theirisocyanide-based MCRs for the synthesis of oxazoles.[87,88]

The general problem is that many MCRs, including the U-

Scheme 12. Combination of MCRs based on 2-imidazoline and N-(cyanomethyl)amide MCRs. The primary MCR scaffold structures are shown inred, the secondary scaffolds in blue, and the tertiary scaffold in green. Primary MCR intermediates are in red boxes, double MCR (MCR2) productsin blue boxes, and the triple MCR (MCR3) product in the green box.




4CR, are essentially uncatalyzed. The discovery of a catalystfor a certain MCR is the important first step in the develop-ment of a (catalytic) asymmetric version.[89] For example,acid-catalyzed classical MCRs such as the Hantzsch,[62]

Biginelli,[15] Povarov,[90] and Mannich[91] reactions have greatlybenefited from the recent rise of chiral Brønsted acid catalysis(Scheme 14).[92–95] Other recent developments in organo-catalysis have led to the development of a number of veryelegant asymmetric cascade processes.[96]

Several classical MCRs have also benefitted from otherdevelopments in asymmetric organocatalysis.[97] Barbas andco-workers described how careful selection of pyrrolidine-type organocatalysts allows full control of the stereochemicaldiversity in the Mannich reaction.[98, 99] The nature of the

organocatalyst determines the stereochemical outcome of thereaction. The use of l-proline and (3R,5R)-5-methyl-3-pyrrolidinecarboxylic acid as catalysts leads to the formationof (2S,3S)-syn and (2S,3R)-anti diastereomers, respectively, inhigh diastereo- and enantioselectivity. The difference in thestereochemical outcome of the two reactions can be ration-alized by the difference in the preferred conformation of theintermediate enamines. The facial selectivity (the re face ofthe enamine reacts with the si face of the imine) is controlledby the carboxylic acid, which activates the imine. Evidently,the enantiomeric products are accessible by using theopposite enantiomers of the organocatalysts, thus providingaccess to all four possible stereoisomers.

Exploiting the intrinsic diastereoselectivity of certainMCRs is another attractive strategy for the development ofstereoselective MCRs.[11] Since the availability of chiral poolmaterials is limited, straightforward and reliable methods forthe generation of optically pure MCR inputs are required.The (one-pot) combination of such methods with MCRsopens up exciting opportunities to address stereochemicaldiversity in DOS/BIOS-based library design. In this context,biocatalysis is a promising, yet virtually unexplored method.Recently, we used a monoamine oxidase to desymmetrizemeso-pyrrolidines to the corresponding 1-pyrrolines, whichthen react in a highly diastereoselective Ugi-type MCR(Scheme 15).[100] Moreover, we were able to exploit this

method in a short and efficient asymmetric synthesis of theimportant hepatitis C drug candidate (HCV NS3 proteaseinhibitor) telaprevir (124),[101] as well as a Wennemers-typeorganocatalyst for asymmetric Henry reactions (125)[100,102]

and polycyclic alkaloid-type compounds (e.g. 126).[103]

4. Summary and Outlook

Many classical MCRs involve 1) the unique reactivities ofisocyanides[8] (e.g. Passerini, Ugi), or 2) the combination of b-dicarbonyl compounds, amines, and aldehydes (e.g. Hantzsch,Biginelli).[104–106] Variations on these themes have led to thediscovery of many interesting MCRs. However, options forfurther expansion of this repertoire are limited. Future

Scheme 13. Combination of Groebke–Bienaym�–Blackburn 3CR andUgi 4CR. The primary MCR scaffold structures are shown in red andthe secondary scaffolds in blue.[81]

Scheme 14. a) Organocatalytic asymmetric Biginelli 3CR using chiralphosphoric acid 118.[93] b) Organocatalytic asymmetric Hantzsch 4CRusing chiral phosphoric acid 119.[92] c) Organocatalytic asymmetricPovarov 3CR using chiral phosphoric acid 120.[94] d) Organocatalyticasymmetric Mannich 3CR using chiral phosphoric acid 120.[95] Newlyformed bonds are indicated in red. Cbz= benzyloxycarbonyl, Ts = 4-toluenesulfonate.

Scheme 15. Oxidative desymmetrization of meso-pyrrolidines by mono-amine oxidase N (MAO-N) from Aspergillus niger and subsequent Ugi-type MCR in the synthesis of organocatalysts (e.g. 125),[100] syntheticalkaloids (e.g. 126),[103] and the hepatitis C drug candidate telaprevir(124).[101] Newly formed bonds in the MCR are indicated in red.




strategies for the development of new MCRs will most likelyfocus more on the one-pot combination of sequential,orthogonal reactions. For example, (multicomponent) reac-tions with high functional group and solvent compatibilityallow their straightforward one-pot combination with otherreactions, thereby leading to highly atom- and step-econom-ical procedures. Furthermore, modular reaction sequencesallow stepwise expansion of scaffold diversity. Some MCRpurists may claim such sequential one-pot reactions are nottrue multicomponent reactions, since the reagents can not allbe added simultaneously. In our opinion, it is more practicalto consider what we wish to achieve with an MCR, that is, apractical, atom-economic, one-pot procedure that deliverscomplex products with high variability. For this purpose, atrue MCR must: 1) involve a true one-pot procedure withoutintermediate workup or solvent change; 2) incorporate essen-tially all of the atoms of the reactants into the product, withthe exception of small condensation by-products, and3) involve only inputs that can be independently varied. Inaddition, the variability of each of the components should besufficient to ensure a high overall appendage diversity.

Recent advances in homogeneous catalysis (and espe-cially organocatalysis) offer a bright future for the develop-ment of novel catalytic (asymmetric) MCRs. Our growinginsights in the fundamental (and conditional) reactivity offunctional groups will lead to the development of manychemo-, regio-, and stereoselective MCRs in years to come. Itshould, however, be noted that this fundamental understand-ing is based on many decades of curiosity-driven research,which will continue to be required for future innovation insynthetic strategies. Moreover, it will lead to the serendipitousdiscovery of many more new reactions—for as much as wemay know, chemistry always has new and intriguing surprisesin store.

This work was supported financially by a Vici grant of theNetherlands Organization for Scientific Research (NWO) toR.V.A.O..

Received: October 17, 2010

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http://dx.doi.org/10.1016/S0040-4039(02)02619-9

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One-Pot ReactionsDOI: 10.1002/anie.201102522

A Simple Recipe for Sophisticated Cocktails:Organocatalytic One-Pot Reactions—Concept,Nomenclature, and Future PerspectivesŁukasz Albrecht, Hao Jiang, and Karl Anker Jørgensen*

asymmetric synthesis · classification · nomenclature ·one-pot reactions · organocatalysis

1. Introduction

Purification processes are probably the most time- andcost-demanding and waste-producing manual operations inmodern organic syntheses. However, to avoid various com-patibility issues and thus ensure that consecutive reactionsproceed smoothly, intermediate purification steps often seemobligatory in synthetic routes (Figure 1, top). As a rival to thistraditional “stop-and-go” [1] approach to synthesis with itsobvious drawbacks stands the “one-pot” strategy,[2] in whichmultiple chemical transformations are performed sequential-ly in a single reaction vessel without intermediary purificationsteps (Figure 1, bottom). In industrial processes, the one-potapproach has long been adapted as an effective means ofreducing time, costs, and waste generation, whereas in small-scale laboratory synthesis the “stop-and-go” tactic still seemsto prevail. Especially in the case of asymmetric synthesis, inwhich reliability and reproducibility with respect to yield andstereoselectivity are key issues, the underlying uncertainties

regarding compatibility and outcome often discourage the useof one-pot approaches. Although the economic benefitsresulting from the use of fewer purification steps compensatethe time and effort devoted to the optimization and fine-tuning of industrial processes, similar advantages are muchless predominant in laboratory synthesis.[3] To make it easierand more attractive to replace traditional purification-depen-dent step-by-step synthesis with much more step- and atom-economical one-pot strategies even on a small scale, twocrucial bottlenecks, namely, the issues of compatibility andreliability, must be circumvented.

As one of the major hot topics in organic chemistrythroughout the past decade, asymmetric organocatalysis[4] hasintroduced new perspectives with regard to the design andapplication of one-pot processes in enantioselective trans-formations.[5] Marked by its robust nature, organocatalysis isprobably the most condition-tolerant method within themodern toolbox of asymmetric catalysis.[6] The fact thatorganocatalysis is insensitive to air and moisture as well asmany metal or organic contaminants is believed to provide ahigher degree of compatibility and reliability, hence settingthe necessary foundation for successful and facile enantiose-lective one-pot syntheses. A basic keyword search in Sci-Finder reveals a clear picture of the historical development ofone-pot reactions.[7] The number of scientific reports contain-

Asymmetric organocatalysis has been successfully incorporated inmany multistep one-pot sequences to provide simple access to struc-turally complex target molecules in a highly stereoselective fashion.The key feature behind this success is the ability of organocatalyzedreactions to proceed efficiently in the presence of large amounts ofspectator reagents. Additionally, owing to their organic nature andsubstoichiometric presence, organocatalysts are also expected tobecome innocent bystanders in subsequent transformations. In thisMinireview, an easy-to-use classification and nomenclatural systemthat is capable of systematically and informatively describing eachone-pot reaction is introduced, and selected important contributionswithin the field of organocatalytic one-pot reactions are reviewedaccording to this new system. Finally, future developments andperspectives in the field are discussed.

[*] Dr. Ł. Albrecht, H. Jiang, Prof. Dr. K. A. JørgensenCenter for Catalysis, Department of ChemistryAarhus UniversityLangelandsgade 140, DK-8000 Aarhus C (Denmark)E-mail: [email protected]

K. A. Jørgensen et al.Minireviews

8492 � 2011 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 8492 – 8509

ing the keyword “one-pot reaction” that appeared each yearincreased significantly during the period 1980–2010 (Fig-ure 2). Prior to 1980, the number of reports on this subject wasalmost negligible. Although the number of articles containingthe concept of a “one-pot reaction” rose steadily from 1980 tothe turn of the millennium, it was during the last decade(2000–2010) that the one-pot reaction truly gained its currentpopularity. Significantly, the articles published in 2010 aloneoutnumbered the sum of reports published prior to 2000. The

renaissance experienced around the year 2000 by organo-catalysis, which quickly became a gold mine for organicchemists in the following years, does not necessarily provide adirect link to the escalation of one-pot reactions in the same

Łukasz Albrecht, born in Ł�dz, Poland,received his MSc in chemistry in 2004 fromthe Technical University of Lodz. In 2008,he spent four months in the research groupof Prof. Karl Anker Jørgensen. In 2009, heobtained his PhD from the Technical Uni-versity of Lodz under the guidance ofProfessor Henryk Krawczyk. Currently he isa postdoctoral fellow at the Center forCatalysis, Aarhus University, Denmark,where he is investigating new applications ofasymmetric organocatalysis under the super-vision of Prof. Karl Anker Jørgensen.

Hao Jiang was born in Shanghai, P. R.China in 1984. He studied chemistry atAarhus University and received his MSc in2009. He is currently persuing his PhDstudies under the supervision of Prof. KarlAnker Jørgensen at the Center for Catalysis,Aarhus University. His research involves thedevelopment of new methodologies in asym-metric organocatalysis.

Karl Anker Jørgensen received his PhD fromAarhus University in 1984. He was apostdoctoral student with Prof. Roald Hoff-mann, Cornell University in 1985. In thesame year, he became an assistant professorat Aarhus University, and in 1992 he waspromoted to full professor. His researchinterests include the development, under-standing, and application of asymmetriccatalysis.

Figure 1. Stop-and-go versus one-pot synthesis.

Figure 2. Number of references containing the keyword “one-potreaction” from 1980 to 2010. (Data were obtained from a keywordsearch with SciFinder.)

Organocatalytic One-Pot Reactions



period; however, judging from the enormous popularity oforganocatalytic one-pot reactions today, a symbiotic inter-action between the two hot topics might have occurred.

The compatibility of organocatalysis with various catalyticsystems based on bio-, metal, and photoredox catalysts, aswell as many name reactions, has enabled facile access tocomplex and structurally diverse chiral compounds withminimal manual effort.[8] Field-specific readers are referredto several excellent and highly detailed reviews on relatedtopics (e.g. the merging of organo- and metal catalysis).[9] Afull overview of the enormous and rapidly expanding topic oforganocatalytic one-pot reactions is outside the scope of thisMinireview; instead, key success criteria and future perspec-tives are discussed. Moreover, a new method for the system-atic classification and naming of one-pot reactions is intro-duced.

2. Classification and Nomenclature of One-PotReactions: Type, Order, Fingerprint

Traditionally, asymmetric organocatalytic one-pot reac-tions have been differentiated by their respective mode ofactivation (e.g. aminocatalysis) and reactivity (e.g. the firstreaction step proceeds via enamine or iminium-ion inter-mediates). Although this approach is highly logical, it occa-sionally suffers from the drawback that the actual classifica-tion of each reaction is made subjectively by the individualauthor. In most cases, there is universal agreement; however,when dealing with certain special reaction sequences, a “grayzone” may appear. Another disadvantage (which sometimesmay be an advantage) may be that the division by reactivity istoo specific, and a new subgroup must be introduced eachtime a new activation mode or reactivity pathway is invented.These concerns led us to attempt to produce a simple yetinformative complementary instrument which would enablethe systematic classification and description of each specificone-pot reaction on the basis of a set of universal rules. Theproposed system relies on three parameters: type, order, andfingerprint (Figure 3). The reason for this division is discussedin the following.

One-pot reactions have the ultimate goal of reducing timedemands and waste production, and they have a clear link toindustrial processes, for which economic and ecologicalprofitability are the main issues of concern.[3c] Therefore, wepropose that instead of focusing on the activation mode, aclassification based on “manual operations” (number andposition) may be more suitable. The total number of manualoperations in a one-pot sequence is easily counted and mayprovide an indication of the complexity of the overall reactionand the required manual effort. With respect to asymmetricorganocatalytic one-pot reactions, which are the main focus ofthis Minireview, different design plans could be selecteddepending on the nature of the final target and the availabilityof the starting materials. On the other hand, because ofdifferences in reaction design, distinct success criteria applyfor each specific type of one-pot sequence. A good differ-entiator for the various “types” of one-pot reaction is theposition of the enantiodifferentiating operation in the entirereaction sequence. This operation could occur at the start, atthe end, or in the middle of the whole sequence. By combiningthe “type” (position of enantiodifferentiation) and “order”(total number of manual operations) of the reaction, everyorganocatalytic one-pot sequence may be categorized in asimple and clear way. The two suggested indicators (type andorder) also carry important information regarding the design,purpose, complexity, and success criteria of the overalltransformation, and are therefore highly informative.

Besides the two proposed levels of classification (18 :position of the enantiodifferentiating manual operation; 28 :total number of manual operations), it may be desirable toprovide each specific reaction sequence with a “fingerprint”parameter (comparable to the nature of a molecular formulaof a given structure). However, there are two main criteriathat such a “fingerprint” should fulfill. First, it should beinformative and capable of summarizing the overall trans-formation of the reaction sequence. Second, it should beuniversally applicable to every reaction and as simple aspossible to use so as to ensure wide applicability. Amongpossible fingerprint parameters, we chose to use “bondformation” as the final indicator (mCnX, in which m is thenumber of C�C bonds formed, and n is the number of C�Xbonds formed). Finally, by merging the two classification

terms (position of the enantiodifferentiatingmanual operation; total number of manual oper-ations) and the fingerprint, we could establish ageneral nomenclature that classifies and de-scribes asymmetric one-pot reaction cascades.The three parameters and their purpose aresummarized in Figure 3. In this section, each ofthe parameters is described in detail. We discussthe purpose and success criteria of each “type” ofreaction, define a manual operation, and estab-lish a universal set of rules for counting bondsformed.

Figure 3. General nomenclature for one-pot reaction cascades.




2.1. Type (18 Classification): Position of the EnantiodifferentiatingManual Operation

Organocatalytic one-pot synthetic strategies may servemany different purposes and have distinct success criteria.With the aim of achieving the highest degree of simplicity andrationality, we proposed to differentiate the different typesone-pot reactions by the relative position of the enantiodif-ferentiating manual operation, which could be at the start(TypeA), in the middle (TypeB), or at the end (TypeC) of thewhole sequence. The chemical purposes of the differentreaction types are distinct, and as a result of the differences inreaction setup and positioning of the sensitive asymmetriccatalytic step, the success criteria of TypeA/B/C reactions arealso different. An overview of the chemical purpose and thesuccess criteria of the three types of organocatalytic one-potapproaches is outlined in Table 1.

TypeA reactions (with asymmetric catalysis as the firstmanual operation) serve the chemical purpose of the rapidassembly of structurally diverse chiral frameworks, whichupon in situ modification may lead to highly complex targetmolecules that are often difficult to obtain by conventionalmethods. Catalyst deactivation is not an issue of concernowing to the early-stage catalysis step; instead, racemizationand decomposition of the assembled chiral framework mustbe avoided. In contrast, TypeC reactions (with asymmetriccatalysis at the end of the sequence) are valuable whencomplex and difficult-to-handle starting materials are in-volved. The common issues of concern, such as substratelability and volatility or purification problems, are elegantlyavoided by employing a one-pot strategy. However, as aconsequence of the late-stage asymmetric catalytic reaction,relatively large amounts of contaminants and leftover chem-icals coexist in the reaction mixture. These compounds couldpotentially inhibit the catalyst or erode stereoselectivity.Thus, the key success criterion in TypeC sequences is the useof a noninterfering catalytic system that is not sensitive to the

reaction conditions. TypeB reactions combine the advantagesof both TypeA and TypeC reactions and thereby provide ashortcut to the target molecules with minimal manual effortand waste generation. However, the success criteria of TypeBreactions will also be the sum of all previously mentionedissues, which makes reaction design a highly tedious process.

2.2. Order (28 Classification): Total Number of ManualOperations

A second degree of classification may be provided by thetotal number of manual operations in the reaction sequence(nmo). This number gives a rough estimation of the complex-ity of the overall reaction and the manual effort required.However, it should not be used as a way of ranking reactions.For the purpose of simplicity, the number of manualoperations (nmo) is counted as the sum of operations priorto the final purification step (which is not included in thefactor nmo). A manual operation can be defined as anyinterruption of the cascade by the addition of reagents or theremoval of the solvent. If removal of the solvent is followedby the addition of a reagent, and no time interval occursbetween those two operations, solvent removal and reagentaddition count as one manual operation. The first manualoperation, which initiates the overall cascade, contributes tothis parameter as one operation. The factor nmo (28classification) serves as a parameter for the fine division ofreactions within each main type (18 classification) of se-quence.

2.3. Fingerprint: Bond Formation (mCnX)

To complete the classification system, each overall one-pot transformation is also given a fingerprint parameter in theform of “number of bonds formed”. This parameter summa-

rizes the one-pot reaction cascadeby relating it to the number ofbonds formed in the overall trans-formation. To make this parametermore informative, we make a dis-tinction between the formation ofC�C and C�X bonds. The finger-print parameter is defined by theexpression mCnX, in which C refersto C�C bonds, and m is the numberof C�C bonds created in the one-pot reaction cascade. Similarly, Xrefers to C�X bonds (in which X isany element other than carbon),and n is the number of C�X bondsformed in the one-pot reactioncascade. When calculating the num-ber of bonds, the following rulesapply: I) The number of bondsformed in the reaction cascade isdefined by simple comparison ofthe starting materials and the final

Table 1: The three main types of one-pot reaction, as distinguished by the relative position of theenantiodifferentiating operation.

Type Position ofenantiodiffer-entiation

Purpose Success criteria

TypeA[a] first manualoperation

construction of chiral frameworks, whichare transformed into more valuable motifsthrough in situ modifications

avoid racemization/decomposi-tion of the chiral framework

TypeB in the middleof thesequence

assembly of labile starting materials, fol-lowed by the in situ construction of chiralframeworks; final modifications transformthe crude intermediates into the targetmotifs in one reaction vessel

avoid racemization/decomposi-tion as well as catalystinhibition

TypeC last manualoperation

in situ assembly of labile starting materials,followed by asymmetric catalysis

avoid catalyst inhibition by therelatively large amounts of left-over chemicals

[a] “TypeA-1” describes a special class of one-pot reactions commonly known as domino/tandemreactions. The success criteria of these reactions often include the necessity to ensure the “sequencespecificity” of the reactions in the whole cascade.




product; it does not depend on bond multiplicities. Newlyformed single, double, and triple bonds are therefore treatedin the same manner and contribute as one bond to the overallnumber of bonds formed. II) The formation of X�X bonds (inwhich X is any element other than carbon) is neglected forsimplicity. III) For reasons of simplicity, bond-breaking pro-cesses or bonds formed in one of the intermediates butdestroyed at a later stage are not taken into consideration.IV) In oxidative (or formally oxidative) transformations, inwhich a double/triple bond is created from an existing single/double bond, the formation of one bond is noted. V) For thecorresponding reduction of unsaturated systems (from triple/double bonds to double/single bonds), the simultaneousformation of a C�X or C�C bond in the reduction reaction(e.g. hydride addition, Grignard addition) is counted.Throughout the manuscript, the formed C�C and C�X bondsare colored red and blue, respectively, to provide a simpleroverview for the reader.

2.4. Nomenclature Flowchart and Manual-Operation Toolbox

To ease the usage of the proposed classification andnomenclature system, we have designed a simple step-by-stepflowchart. All important information and the necessarytutorial guidance has been included (see Figure 4). Moreover,since many one-pot processes do not include an enantiodif-ferentiating step, for example, diastereoselective synthesis orthe synthesis of racemic or achiral compounds, we have addedthree additional types, TypeDia, TypeRac, and TypeAch, tothe 18 classification to incorporate these sequences in thepresent system.

In the same way as this flowchart may ease nomenclaturalassignment, it is also desirable to be able to graphicallyvisualize the individual steps in a one-pot sequence to obtain a

simple and descriptive overview of an otherwise complexreaction cascade. We have chosen to depict each manualoperation as a gear wheel; thus, the overall one-pot processcan be represented as a chain of connected gears. The mostcommonly encountered manual operations, categorized ac-cording to their chemical purpose, are listed in Table 2. Eachindividual one-pot reaction may then be readily depictedschematically on the basis of its composition of manualoperations. This method of illustration is used throughout thisMinireview.

3. Quantification Methods

Besides a classification and nomenclature system, it is alsodesirable to have measures to quantify the efficiency of theone-pot reaction cascade. The classical yield expression is notvery informative or accurate in these instances, since it doesnot reflect the fact that several bonds are formed and anumber of manual operations are performed in a given one-pot reaction cascade. Furthermore, such operations benefitfrom the omission of all intermediary purification or isolationprocedures when the reaction sequence is performed in a one-pot fashion. Therefore, we propose the use of expressionssuch as yield per bond formed (YPBF), yield per manualoperation (YPMO), and purification factor (Pf) to improve theoverview of the one-pot cascade performed.[10]

3.1. Yield per Bond Formed (YPBF)

The expression YPBF defines the efficiency of the one-potreaction by relating its yield to the number of bonds formed(b) in the overall cascade. The b factor is determined bysimple comparison of the starting materials and the products.

Similarly to the fingerprint parameterused in the nomenclature introduced,only bonds formed that are present inthe final product are taken into con-sideration. However, in this case C�Cand C�X bonds are treated the same.Each multiple bond formed contrib-utes as one bond to the b factor. Theexpression YPBF is defined by Equa-tion (1):

YPBF ¼ffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffi

Y100%

b

r

� 100% ð1Þ

in which YPBF is the yield per bondformed [%], Y is classical yield of theone-pot reaction cascade, and b is thenumber of bonds formed in the one-potreaction cascade (b = m + n ; see Fig-ure 3 and Section 2.3).Figure 4. Nomenclature flowchart.




3.2. Yield per Manual Operation (YPMO)

In contrast to YPBF, YPMO relates the yield of the one-potcascade to the simple manual operation. In this respect, YPMO

is more similar to classical yield and indicates the averageyield of each single manual operation performed in the one-pot reaction cascade (for the definition of a single manualoperation, see Section 2.2). The expression YPMO is an averageintended as an alternative way of quantifying the overallprocess. Therefore, it does not have a “physical meaning” asin the case of the traditional reaction yield. Clearly, manual

operations, such as the addition of a reagent, cannot have ayield. Instead, they initiate chemical reactions, which result ina product with a particular yield. However, it is often simplerto count the number of manual operations than to count thenumber of distinct reaction steps, and given the correlationbetween the manual operations and the reactions, the termYPMO should serve as a good indicator of the efficiency of theoverall process. The value of YPMO can be calculated fromEquation (2):

YPMO ¼ffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffi

Y100%

nmo

r

� 100% ð2Þ

in which YPMO is the yield per manual operation [%], Y is theclassical yield of the one-pot reaction cascade, and nmo is thenumber of manual operations performed in the one-potreaction cascade.

3.3. Purification Factor (Pf )

The parameter Pf indicates how many isolation orpurification protocols are omitted when a given reactionsequence is carried out in a one-pot fashion with respect to aclassical stop-and-go sequence (assuming that isolation orpurification is necessary after each step in the classicalsequence). This parameter thus underlines the practicalaspects of the developed methodology. It is defined byEquation (3):

Pf ¼ nmo�1�nðINIÞ þ x ð3Þ

in which Pf is the purification factor, nmo is the number ofmanual operations performed in the one-pot reaction cas-cade, and n(INI) is the number of inactivation/neutralization/isolation (INI) operations. These operations only serve thepurpose of purification and should therefore not account forany contribution to the factor Pf. For sequences that do notrequire a final purification, x = 1; for sequences that require afinal purification, x = 0. Except for filtration or evaporation,all isolation/purification procedures, such as flash chromatog-raphy, distillation, extraction, and combinations of theseprocesses, count as the final purification step.

To illustrate the use of Equation (3), we can consider aone-pot reaction including four manual operations, the laststep of which is an INI operation to precipitate the productfrom solution. Since no final purification (see above defini-tion) is needed (the products just need to be filtered from theliquid), x = 1. Therefore, Pf = 4�1�1 + 1 = 3.

In Sections 4–6 important and representative examples ofrecently developed organocatalytic one-pot reaction cascadesare discussed. These cascades are classified according to theproposed nomenclature. The efficiency and practicality of thecascades included are evaluated on the basis of the expres-sions YPBF, YPMO, and Pf. When possible, we compare thedeveloped one-pot cascades with classical “stop-and-go”approaches.

Table 2: Manual-operation toolbox.

Manualoperation

Abbre-viation

Illustration Details

asymmetricorganocatalysis

AOCdescribes all asymmetricorganocatalytic transformations

additionreaction

ADNdescribes various addition reac-tions, e.g. 1,2- and 1,4-additions

eliminationreaction

ELNdescribes E1, E2, and E1cbreactions

substitutionreaction

SBNdescribes all nucleophilic andelectrophilic substitutionreactions

rearrangement REAdescribes all rearrangementreactions

metal catalysis MECdescribes all metal-catalyzedreactions

redox reaction ROXdescribes all transformationsinvolving redox manipulations

protection/deprotection

PDNdescribes all protection anddeprotection reactions

condensation CDNdescribes all condensationreactions

annulations ANNdescribes all ring-closurereactions

chainelongation

CENdescribes all chain elongations,e.g. Wittig, Corey–Fuchsreactions

inactivation/neutralization/isolation

INI

describes all manual operationsdesigned to neutralize or inacti-vate contaminants or reagentsfrom previous reaction steps orthe isolation of the final productby crystallization or precipitation

isomerization ISMdescribes all isomerizationreactions

other reactions OTH describes all other reactions




4. TypeA One-Pot Sequences

4.1. TypeA-1 Reactions

Organocatalytic cascades consisting of more than onebond-forming process and involving only one manual oper-ation may be categorized as a “TypeA-1” reactions, in which“TypeA” indicates the position of the enantiodifferentiatingmanual operation (first manual operation), and the number“1” refers to the total number of manual operations. Thesereactions, also named domino or tandem reactions,[11] arehighly special one-pot reactions, since no additional manualoperation (prior to final purification) is required. In “TypeA-1” reactions, compatibility-related problems also prevailowing to the relatively large amounts of reagents present inthe mixture from the start. Moreover, it is crucial that therespective steps in the cascade reaction are sequence-specificto minimize the amount of by-products formed. Nevertheless,if successful, domino reactions are effective tools for the rapidsynthesis of enantiomerically enriched compound librarieswith rich possibilities in terms of structural variation. Multi-component reactions constitute a specific subgroup of dominoreactions in which three or more reagents react in a dominofashion to form a single product.[11c–e] Therefore, catalyticenantioselective versions of such reactions should also beclassified as “TypeA-1” sequences. A classification system ofwell-known multicomponent reactions has been developedpreviously (e.g. U-4CR for four-component Ugi reactions),and such systems may appear more relevant to somepractitioners in certain cases. However, these systems donot take into account the influence of a chiral catalyst.Neither would such systems be universally applicable to anygiven reaction (beyond the well-established “name reac-tions”). A different perspective is therefore provided withinthe current nomenclature, which may complement the exist-ing classification of multicomponent reactions.

In a seminal report in 2005, MacMillan and co-workersdescribed an elegant tandem consecutive a and b functional-ization of enals 3 in the presence of the imidazolidinone-based catalyst 4 a (Scheme 1).[12] The conjugate addition ofelectron-rich aromatic compounds to enals 3 is facilitated bythe intermediacy of an iminium-ion species formed by thecondensation of aminocatalyst 4 a with 3. The resultingenamine intermediate acts in the following step as acarbanion equivalent and reacts with the electrophilic chlori-nation reagent 1. Subsequent hydrolysis separated the catalystfrom the product 5, which was obtained in 67–97% yield withd.r. 9:1 to > 25:1 and 99% ee. In the overall reaction, one C�C bond and one C�X bond are formed. Therefore, accordingto the nomenclature system proposed in Figure 3, it may becategorized as a TypeA-1-1C1X reaction. Moreover, toroughly quantify the efficiency of the reaction sequence, theyield per bond formed (YPBF) and yield per number of manualoperations (YPMO) were 82–98 and 67–97 %, respectively.

A very interesting TypeA-1-2C1X sequence was devel-oped by Lathrop and Rovis in 2009. In this multicatalyticcascade, cyclopentanones 11 containing three stereogeniccenters, including a quaternary stereogenic center, can beaccessed efficiently by merging aminocatalysis with catalysis

by N-heterocyclic carbenes (NHCs; Scheme 2).[13] The au-thors show that the symbiotic cooperation between the amineand NHC catalysts 9a and 10 is responsible for the excellentenantioselectivity observed for the overall process leading tothe cyclopentanone framework. The cascade consists of theiminium-ion-mediated Michael addition of 1,3-dicarbonyl

Scheme 1. Organocatalytic domino a,b functionalization of enals.Bn = benzyl, TFA = trifluoroacetic acid.

Scheme 2. Multicatalytic approach to cyclopentanones. TMS = trime-thylsilyl.




compounds 8 to a,b-unsaturated aldehydes 3, followed by anNHC-catalyzed intramolecular benzoin condensation. Theone-pot cascade outperformed the classical “stop-and-go”approach. Cyclopentanone 11a was obtained in significantlylower yield (46 versus 93%) when synthesized throughseparate sequential reactions. Furthermore, the ee value of11a synthesized in a one-pot reaction was superior to thatobserved for the corresponding sequential approach (86versus 58 % ee). These results show that a symbiotic cooper-ation of the two catalysts 9a and 10 is crucial for the success ofthe overall process, whereby the presence of the NHC catalyst10 enables instant consumption of the initially formedenantiomerically enriched Michael adduct 12.

In 2006, Enders et al. reported an elegant multicompo-nent TypeA-1-3C reaction cascade for the formation ofpentasubstituted cyclohexenes 15 containing four consecutivestereogenic centers (Scheme 3).[14] This domino reactionproceeds through a sequence consisting of three catalyticsteps: enamine-mediated Michael addition/iminium-ion-

mediated Michael addition/enamine-mediated aldol conden-sation. The involvement of the TMS-protected prolinolcatalyst 9b in each step of the cascade ensures particularlyhigh enantioselectivities. However, the yields of this dominoone-pot reaction cascade are not spectacular at first glance(the yields given are the yields of the isolated maindiastereoisomer). A much more precise evaluation of thisone-pot cascade can be made when the complexity of thecascade is taken into consideration with respect to the numberof bonds formed throughout the cascade. Thus, the expressionYPBF is very useful in this case. Three new C�C bonds areformed in this domino cascade; therefore, the YPBF parameterfor the reaction sequence is high (YPBF = 63–83%), whichindicates that the efficiency of the one-pot process is muchhigher than it seems to be when only the classical yield isconsidered.

4.2. TypeA-2 Reactions

Despite their elegance, domino reactions that can beclassified as “TypeA-1” are limited to relatively few well-engineered multicomponent systems with fairly restricted

applicability in target-directed organic synthesis. In thisrespect, the development of higher-order sequences involvingadditional manual operations seems to be a necessity. The“TypeA-2” sequences described and exemplified in thissection form the mainstream of advances in recent years inorganocatalytic one-pot reactions: highly enantiomericallyenriched molecular frameworks initially assembled by asym-metric organocatalysis (AOC) are coupled to a secondmanual operation (see Table 2).

For example, TypeA-2 sequences have been used toconstruct highly valuable organic building blocks, such asenantiomerically enriched vicinal diols. These substrates aretraditionally synthesized by cis-dihydroxylation[15] or anepoxidation/regioselective-ring-opening sequence[16] fromstereochemically pure olefins (Scheme 4). Although thesemethods involve highly efficient catalytic systems, the toxicityof the metal catalysts applied and the requirement ofstereochemically defined olefin starting materials may beissues of concern.

Scheme 3. Multicomponent domino synthesis of cyclohexenes.

Scheme 4. Organocatalytic one-pot synthesis of vicinal diols. DME=dimethoxyethane, HMPA= hexamethylphosphoramide.




In 2009, Yamamoto et al. reported a facile organocatalyticapproach towards syn diols 19[17a] in which they exploited ana-oxyamination reaction of enolizable aldehydes 13 initiallydeveloped, independently, by MacMillan and co-workers[17b]

and Zhong.[17c] Upon completion of the a-functionalizationstep with nitrosobenzene (16) as the O electrophile andtetrazole 17 a (or proline (17 b)) as the catalyst, the addition ofa Grignard reagent to the reaction vessel afforded the vicinalsyn diol 19 as the product (Scheme 4). The organometallicreagent not only undergoes the desired 1,2-addition to thealdehyde, but also simultaneously cleaves the labile O�Nbond to provide the free alcohol functionality. The formationof one C�C bond and one C�X bond in the reaction sequenceresults in a TypeA-2-1C1X transformation. The yield permanual operation for this one-pot sequence is 63%, whichcould be further improved if an additional extraction step wasadded between the transformations. If instead the anti-substituted vicinal diols are the desired products, a differenttwo-manual-operation organocatalytic procedure may befollowed.[18] Starting from aliphatic a,b-unsaturated alde-hydes 3, an epoxidation/rearrangement sequence (TypeA-2-4X) enables a formal trans-dihydroxylation of the olefin within situ aldehyde protection. Owing to the volatility of theintermediate 2,3-epoxyaldehydes 20, a one-pot approach is inthis case greatly favored over the stepwise strategy, not onlybecause of the avoided purification step, but also in terms ofthe yields of the isolated products.

A highly challenging task in asymmetric organic synthesislies in the development of alternative and de novo synthesesof carbohydrates and derivatives, preferably with the possi-bility of structural variation and minimal use of protectivegroups. Recently, Barbas and co-workers reported two closelyrelated TypeA-2-2C1X procedures targeting sugar and imi-nosugar derivatives (Scheme 5).[19] Both procedures are basedon an initial anti-selective conjugate addition of the silyl-protected hydroxyacetaldehyde 13 b to nitroalkenes 14 in thepresence of a bifunctional amino–thiourea organocatalyst 22.From the resulting common nitroalkane intermediate 23, twodivergent approaches, a Henry and an aza-Henry reaction,may be applied for the stereoselective formation of 3,4-deoxysugar 24 and iminosugar 26 derivatives, respectively. Re-markably, the two initial stereogenic centers fully govern thediastereoselectivity of the consecutive Henry/aza-Henry–annulation sequence to enable construction of the fivecontiguous stereocenters with nearly perfect stereoselectivity.

The merging of organo- and metal catalysis has proven tobe one of the most successful strategies for designing new andsynthetically useful one-pot reaction cascades.[8a–d, 9] Thiscombination has two main advantages: I) the activationmodes of metal and organocatalysts are often complemen-tary; II) stoichiometric waste generation is minimized, sinceboth steps are catalytic. In 2009, Krause, Alexakis, and co-workers showed that amino-[4] and gold catalysis,[20] twocurrent hot topics in the field of catalysis, could be combinedeffectively in a two-step reaction sequence consisting of aninitial organocatalyzed syn-selective conjugate addition tonitroenynes 27, followed by a gold-catalyzed acetalization–cyclization of 29 to give highly enantiomerically enrichedtetrahydrofuranyl ethers 28 (Scheme 6).[21] When the two

reactions were performed as separate steps, excellent stereo-selectivities were observed, and the yields reached 64–76%for the overall transformation. However, it was later discov-

Scheme 5. Organocatalytic one-pot synthesis of sugar and iminosugarderivatives. DBU = 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene, TBS = tert-butyl-dimethylsilyl, TMG= 1,1,3,3-tetramethylguanidine, Ts = p-toluenesul-fonyl.

Scheme 6. Reaction sequence combining amino- and gold catalysis.




ered that it was not only possible to omit the intermediatepurification procedure, but also highly profitable. The yieldsof purified products were typically more than 10% higher forthe one-pot approach (TypeA-2-1C3X) than for the stepwisesynthesis. Although stereoselective versions of gold-catalyzedcyclizations have been well explored, the synthesis of thecorresponding cyclization precursors is often tedious andcomplicated. In contrast, this combined organo-/gold-cata-lyzed approach elegantly circumvents the complex starting-material synthesis through the rapid in situ assembly of thechiral cyclization precursor from readily available substratesby asymmetric aminocatalysis.

The development of new organocatalytic one-pot pro-cesses has shortened the synthesis of many valuable chiralbuilding blocks. For example, through a TypeA-2-2C1Xsequence involving an aminocatalyzed conjugate addition,decarboxylation, and aldol condensation, highly useful 2,5-disubstituted cyclohexenones 31 can be assembled in astraightforward manner with wide substituent variation fromsimple enals 3 and b-ketoesters 30 (Scheme 7).[22] Thismethodology was later implemented as the key enantiodiffer-entiating step in several total syntheses,[23] for example, offawcettimine, lycoflexine, and mirabilin B. In comparisonwith traditional methods, which often require four or fivesteps from known or commercially available reagents, thisprocedure effectively shortens the synthetic route to only twomanual operations and a single purification step, and hencesignificantly reduces time demands and waste generation.

As well as for the synthesis of chiral intermediates,organocatalytic one-pot reactions have also been applied askey reaction steps in synthetic routes toward the assembly of

complex natural and pharmaceutical products.[5] By introduc-ing new bond-connectivity possibilities through the use oforganocatalytic one-pot reactions, otherwise quite lengthyand “purification-heavy” routes may be replaced by muchshorter and simpler alternatives. In 2009, Michrowska andList described an elegant synthesis of (+)-ricciocarpin A (34)in three steps from commercially available starting materials(Scheme 8).[24] The crucial and final transformation involved aTypeA-2-1C4X sequence consisting of an aminocatalyzedreductive Michael reaction followed by a Sm(OiPr)3-medi-ated epimerization/Tischenko reaction to form the enantio-and diastereomerically pure product 34 in 48% yield. Thisreaction sequence is more step- and atom-economical thanexisting routes, which typically contain more than nine linearpurification-demanding steps, as well as being free from theuse of protective groups.[25]

4.3. Higher-Order TypeA Reactions

Several higher-order TypeA sequences were also devel-oped and described in the last few years. Owing to the highcomplexity of these one-pot protocols and the large amountof reagents that accumulate after each step, the compatibilityof the particular processes becomes an important issue.Therefore, the use of additional manual operations toneutralize or inactivate reagents introduced in previous stepsis very often inevitable. Moreover, maintaining the enantio-meric purity introduced in the first enantiodifferentiating stepthroughout a reaction sequence consisting of three or moremanual operations is an additional challenge that is very oftenencountered when dealing with cascades of this type.

Organocatalytic higher-order TypeA sequences have beensuccessfully applied for the formal alkenylation and alkyny-lation of electron-deficient olefins. In 2009, two similarprocedures for the formal alkenylation and alkynylation ofa,b-unsaturated aldehydes 3 and ketones 35 were developed

Scheme 7. Synthesis of 2,5-disubstituted cyclohexenones. TSA= tolue-nesulfonic acid.

Scheme 8. Synthesis of ricciocarpin A.




(Scheme 9).[26] In both reaction sequences, highly enantio-merically enriched Michael adducts 37 were used as commonintermediates. These products were generated readily by theorganocatalytic Michael addition of b-keto heterocyclicsulfones 36 to a,b-unsaturated aldehydes 3 and ketones 35.Different aminocatalysts 9a (for enals) and 40 (for enones)had to be employed to control the stereochemical outcome ofthe addition reactions. The subsequent treatment of enantio-merically enriched Michael adducts 37 with sodium borohy-dride initiated a Smiles rearrangement and resulted in theintroduction of an alkenyl moiety to give the target molecule38. On the other hand, a TypeA-4-2C1X one-pot reactioncascade enabled the formal alkynylation of a,b-unsaturated

carbonyl compounds 3 and 35. In this case, the carbonyl groupderived from 3 or 35 was protected as the correspondingacetal or ketal prior to the formation of the enolate, whichunderwent the desired Smiles rearrangement. Subsequentdeprotection of the aldehyde or ketone functionality affordedalkynylated products 39 in good overall yield with excellentenantioselectivity.

Recently, an alternative strategy for the alkenylation ofa,b-unsaturated aldehydes 3 was developed on the basis of animinium-ion-mediated Michael addition of nitroalkanes 41containing an electron-withdrawing group in the b position toenals 3 (Scheme 10).[27] The Michael addition was fully

chemoselective and occurred at the more acidic methyleneposition next to the nitro substituent in the donor. Removal ofthe nitro group was possible under basic, eliminative con-ditions after protection of the aldehyde functionality as thecorresponding dimethyl acetal. Depending on the nature ofthe substituent at the b position of the starting a,b-unsatu-rated aldehyde 3, different bases were employed in thenitrous acid elimination step. For Michael adducts 42 derivedfrom aliphatic enals (R = alkyl) the best results were obtainedwith DBU as the base. On the other hand, a different base,such as Mg(OMe)2, had to be employed for adducts derivedfrom aromatic enals (R = aryl). In contrast to the TypeA-2-2C2X alkenylation protocol described above, the TypeA-3-2C3X strategy enables the incorporation of electron-deficientdouble bonds with a stereogenic center in the a position in theproduct. Furthermore, as a result of the protection of thealdehyde moiety as the corresponding acetal, the oxidationstate of the carbonyl carbon atom remains unchanged.

The total synthesis of (�)-oseltamivir phosphate, anantiviral influenza drug (marketed as Tamiflu), has been asubject of thorough investigation.[28] Recently, Hayashi andco-workers reported an elegant and straightforward totalsynthesis of (�)-oseltamivir (52) in two one-pot operations(Scheme 11).[29] The first enantioselective one-pot operationwas initiated by the Michael addition of aldehyde 13c tonitroolefin 14a. This reaction proceeded in a highly enantio-selective fashion, and its stereochemical outcome was con-trolled by the chirality of the prolinol catalyst ent-9 b.

Scheme 9. Formal conjugate alkenylation and alkynylation of a,b-unsaturated aldehydes and ketones. EWG =electron-withdrawinggroup, TBAI = tetrabutylammonium iodide.

Scheme 10. Formal conjugate alkenylation of a,b-unsaturated alde-hydes.




Importantly, only 1 mol% of ent-9b was required to promotethis transformation. Subsequent Michael addition to 45a,followed by an intramolecular Horner–Wadsworth–Emmonsolefination and the Michael addition of a thiol to the Michaelacceptor 46, furnished the key intermediate 47, which waspurified by flash chromatography. An additional manualoperation had to be performed within the Horner–Wads-worth–Emmons reaction step. Detailed optimization studieson that reaction revealed that the addition of ethanol iscrucial for the efficiency of this particular step. It was foundthat in this reaction the desired product 46 is formed in only30% yield and is accompanied by two main by-products,which were identified as: 1) the adduct resulting from aMichael reaction between 46 (at the a position to the nitrogroup) and the vinyl phosphonate 45 a and 2) the cyclic b-hydroxy phosphonate initially formed in the Horner–Wads-worth–Emmons reaction (most likely, the anti arrangement ofthe diethoxyphosphoryl and hydroxy substituents preventsthis compound from collapsing to the final product). Ethanolwas found to promote both the retro-Michael and retro-Horner–Wadsworth–Emmons reaction and thus enabled thesmooth conversion of these unwanted by-products into 46.

The stereoselectivity of this process is another importantissue. Enantioselectivity is induced in the first Michaeladdition step, and the use of the R-configured catalyst ent-9b ensures the correct absolute configuration of the finalproduct. Notably, the undesired 5R diastereoisomer 46 wasformed as the major product of the Horner–Wadsworth–Emmons reaction. Fortunately, it epimerized to the thermo-dynamically stable 5S isomer during the Michael reactionwith the thiol nucleophile in the last step of the cascade. Inthis manner, the cyclohexane framework of (�)-oseltamivirwith correctly configured C3, C4, and C5 stereogenic centerswas constructed in a TypeA-4-3C2X one-pot reaction se-quence.

A second one-pot cascade, a diastereoselective TypeDia-7-1C2X sequence to afford the target (�)-oseltamivir (52),started out with the conversion of tert-butyl ester 47 into thecorresponding azide 49 in a three-step sequence involvingcleavage of the tert-butyl ester, transformation of the acid 48into its acid chloride, and the reaction of this intermediatewith TMSN3 to give azide 49. A subsequent Curtius rear-rangement of 49 proceeded with concomitant protection ofthe amino group as the acetamide 50. The second aminomoiety was created by reduction of the nitro group with Zn/TMSCl/EtOH. Importantly, quenching of the interfering ZnII

species with NH3 was necessary prior to the base-promotedretro-Michael reaction performed in the last step to affordtarget product 52 in 82 % overall yield. Both one-pot reactioncascades are characterized by their high efficiency. Despitethe complexity of the reaction sequence, the final product 52was obtained in high yield by fine-tuning of the reactionconditions applied in each step. Thus, the total synthesis of(�)-oseltamivir (52) was performed in two reaction vessels inexcellent overall yield (61%). This result stands in markedcontrast to classical approaches to (�)-oseltamivir (52). Forcomparison, summaries of selected total syntheses of 52 arealso given in Scheme 11.[28]Scheme 11. Total synthesis of (�)-oseltamivir. DMF= N,N-

dimethylformamide, tol = tolyl.




A similar methodology was applied by the same researchgroup for the synthesis of structurally related ABT-341(Scheme 12).[30a] This TypeA-9-3C1X one-pot reaction se-quence was initiated by a highly enantioselective enamine-mediated Michael addition of acetaldehyde (13d) to nitro-olefin 14b. A subsequent nitro-Michael addition of 53 to vinylphosphonate 45b, followed by an intramolecular Horner–Wadsworth–Emmons reaction, led to the assembly of thecyclohexene framework. Notably, this initial three-reactionsequence involved five manual operations. As in the synthesisof oseltamivir, ethanol was added in an extra manualoperation as part of the Horner–Wadsworth–Emmons reac-tion step. Furthermore, the addition of TMSCl prior to thefollowing isomerization step to inactivate Cs2CO3 present inthe reaction mixture turned out to be of importance for thesuccess of the one-pot strategy. The iPr2EtN-induced isomer-ization of 54 to thermodynamically stable 55 and TFA-mediated hydrolysis of the tert-butyl ester group afforded thefree carboxylic acid 56. Coupling of 56 with the secondary

amine 57 to give 58 was followed by the reduction of the nitrogroup to form the target ABT-341 (59) in 63% overall yield.The most striking feature of the overall one-pot cascade is thefact that it consists of six consecutive reactions and ninemanual operations. Furthermore, exceptionally high values ofYPBF and YPMO indicate that each step in this synthesisproceeded in nearly quantitative yield. The very high value ofthe purification factor is also remarkable. For comparison,enantiomerically enriched ABT-341 was synthesized previ-ously in 11 steps from 14b.[30b] This huge difference in thenumber of steps required underlines the extraordinaryefficiency and simplicity offered by asymmetric organocata-lytic one-pot cascades.

5. TypeB and TypeC One-Pot Sequences

One-pot sequences categorized as “TypeB” and “TypeC”reactions serve the purpose of assembling one or more of thereactants in situ; a late-stage asymmetric organocatalyticfunctionalization step follows. As a result, one purificationstep may be omitted, which effectively reduces time demandsand waste production and improves the step economy of theoverall process. These methods have especially proven usefulin scenarios in which the initial reactants are not readilyisolable owing to stability or volatility issues. In fact, in rarecases, these one-pot approaches become the only possiblesolution.

An excellent example of a TypeB reaction (enantiodiffer-entiating step in the middle of the sequence) was provided byMacMillan and co-workers, who generated a labile polyfunc-tionalized a,b-unsaturated aldehyde in situ through cross-metathesis with the Grubbs second-generation catalyst 63(Scheme 13).[31a] To the assembled enal was then addedcatalyst ent-4b, which promoted the enantioselective conju-gate addition of the furanyl nucleophile 64 to the enal throughactivation of the enal as an iminium ion. In a third and finalmanual operation, a second aminocatalyst, proline (17 b), wasadded to activate the resulting intermediate as an enamineand thus promote the final annulation through a diastereo-selective intramolecular aldol reaction. The TypeB-3-4C1Xone-pot sequence consisting of three catalytic reactionsfurnished the aromadendranediol precursor 61 in 64 % over-all yield with d.r. 5:1 and 95% ee. Subsequently, eight linear(purification-requiring) steps completed the total synthesis ofthe natural product 62 as a single isomer in 40 % overall yield(for the eight steps from 61). In comparison, a previoussynthetic route based on transformations of an enantiomer-ically pure natural isolate of spathulenol provided aromaden-dranediol (62) in 13 % yield in three steps.[31b]

In 2007, C�rdova and co-workers reported an amino-catalyzed TypeC-2-2C1X one-pot transformation for thesynthesis of fully substituted pyrrolidines through a 1,3-dipolar cycloaddition of an azomethine ylide (Scheme 14).[32]

The azomethine ylide, generated by the in situ condensationof diethyl aminomalonate (65) and aromatic aldehydes 66 inthe presence of Et3N, smoothly reacted with an activated,electron-deficient olefin 3 to furnish the desired products 68in moderate to high yields and with excellent enantioselec-

Scheme 12. Total synthesis of ABT-341. TBTU= O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N’,N’-tetramethyluronium tetrafluoroborate.




tivity. Independently, Vicario et al. developed a similarreaction with a preformed imine reactant 69 by using thediaryl prolinol catalyst 70.[33] The yields and diastereoselec-tivities were slightly improved in this TypeA-1-2C sequence

relative to those observed by C�rdova and co-workers;however, when the yields per bond formed and the yieldsper manual operation are compared, the differences betweenthese strategies are relatively small.

An interesting advance in the area of organocatalyticTypeC one-pot sequences was reported in 2008 by Gaunt andco-workers, who developed an elegant TypeC-2-1C3X cas-cade consisting of the oxidative dearomatization of phenols,followed by organocatalytic desymmetrization(Scheme 15).[34] Crucial to the success of this late-stageorganocatalytic one-pot protocol was the careful choice ofthe oxidant. The ideal reagent should promote the oxidativedearomatization of phenols and not interfere with theorganocatalytic desymmetrization process performed after-wards. The appropriate choice of an aminocatalyst wasanother important issue. The chiral amine employed shouldensure high levels of enantioselectivity without being verysusceptible to N-oxidation by leftover oxidant, which couldlead to its deactivation by possible hydroxylamine formation.These two criteria were successfully fulfilled by the use ofPhI(OAc)2 as the oxidant and the bulky TMS-protectedprolinol 9d as the aminocatalyst. Phenols 71 underwentoxidative dearomatization in the presence of methanol as acosolvent, which acted as a nucleophile and enabled thegeneration of a quaternary oxygenated carbon atom. Sub-sequent desymmetrization of 72 by an enamine-mediatedintramolecular Michael addition efficiently assembled thedecaline framework 73 with three new stereogenic centers in ahighly enantio- and diastereoselective manner. Nitrogen- andoxygen-containing heterocycles could also be prepared by thisone-pot approach. Furthermore, when the oxidation wascarried out in the presence of other nucleophilic species, suchas the HFIPA–MeCN system (with CN� acting as thenucleophile in a Ritter-type reaction) or the pyridine–HFcomplex (with F� acting as the nucleophile), nitrogen- orfluorine-containing quaternary stereogenic centers could beintroduced.

A similar oxidative dearomatization/Michael additionstrategy was recently used for the synthesis of enantiomeri-cally enriched meta-substituted aniline derivatives.[35] Iodo-benzene diacetate was again applied as the oxidant. Theoxidation of N-tosyl-4-aminophenols and naphthols 74 led tothe formation of electrophilic intermediates 75, which in turnacted as Michael acceptors. The intermolecular Michaeladdition of various enamines generated catalytically fromenolizable aldehydes 13 and the prolinol catalyst 9b, followedby aromatization, afforded meta-substituted aniline deriva-tives in a highly enantioselective manner. Importantly, theoverall TypeC-2-1C1X reaction sequence could be efficientlyperformed in a one-pot, domino fashion (TypeA-1-1C1Xsequence) by the use of electrochemical oxidation. Thesereactions again demonstrate the very high tolerance ofasymmetric organocatalysis towards a range of reactionconditions.

Scheme 13. Synthesis of (�)-aromadendranediol. Cy = cyclohexyl,Mes = mesityl (2,4,6-trimethylphenyl).

Scheme 14. Access to fully substituted pyrrolidines.




6. Future Perspectives: Higher-Order Reactions andIndustrial Organocatalysis

To date, by far the majority of organocatalytic one-potreactions are sequences involving two or three manualoperations, whereas the number of higher-order and “verylate stage” (in which the enantiodifferentiating step isperformed in a late manual operation: the fourth or higher)

one-pot reactions remain relatively few and elusive. The shorttime span of development is undeniably one of the mainreasons for this tendency, as initial investigations are oftencuriosity-driven and serve only as a proof of concept.However, given the current rate of progress, the concept oforganocatalytic one-pot reactions is rapidly transitioningfrom a hot topic to a reliable strategy in contemporaryorganic synthesis. As the field approaches maturity, it isbelieved that “target-directed” organocatalytic one-pot reac-tions involving higher-order and “very late-stage” strategieswill play a much more dominant role in future developments.

In this respect, seminal studies were reported by research-ers at Merck Research Laboratories, who presented animpressive TypeB-6-3C1X reaction sequence to furnish acrucial intermediate 86 in their synthesis of telcagepant, aCGRP-receptor antagonist for the treatment of migraine(Scheme 16).[36a] The overall yield of this transformationreached 48 %, which corresponds to 88% yield per manualoperation. In three steps from 1,2-difluorobenzene (77), thereaction sequence afforded an a,b-unsaturated aldehyde 3cthat reacted with nitromethane in the presence of theaminocatalyst 9b. The optically active Michael adduct 80was subsequently homologated and isolated as the corre-sponding tributylammonium salt 86. To make the synthesiscost-effective, only cheap and readily available reagents wereused. More impressively, in this “very late stage” reactionsequence, even the crucial aminocatalyst 9b was prepared insitu from 70 and added to the reaction vessel as a crude

Scheme 15. Sequences involving oxidative dearomatization as the keystep. HFIPA= 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol, Py = pyridine.

Scheme 16. Industrial organocatalysis. TEMPO= 2,2,6,6-tetramethyl-piperidine-1-oxyl.




solution, without affecting the yield and stereoselectivity ofthe asymmetric conjugate addition.

Upon the successful assembly of the core chiral frame-work 86, a diastereoselective TypeDia-5-4X one-pot sequencewas applied to form the e-lactam ring structure 91 containingtwo stereogenic centers in 73 % overall yield (Scheme 17).

The diastereoselectivity of the generation of the new stereo-genic center is controlled by a dynamic epimerization/crystallization process. Finally, the synthesis of the therapeu-tic agent 92 was completed in a one-pot two-step reactionsequence in 79 % yield according to known procedures.Remarkably, throughout the entire synthetic route, only threeintermediates were isolated, and no chromatographic purifi-cation was necessary. By this environmentally friendlyprocess, telcagepant could be prepared on an industrial scalewith the high quality demanded in pharmaceutical produc-tion.

The prediction of future developments is highly challeng-ing, if not impossible. In 1990, Seebach wrote a highlyinsightful review article entitled “Organic Synthesis—WhereNow?”, in which he sketched the past developments inorganic synthesis and projected these into future perspec-tives.[37] Two of the subjects outlined were the futurechallenges within the synthesis of enantiomerically enriched

compounds by catalytic methods and “stereoselective reac-tion sequences in which a few steps suffice to generatesurprisingly complex molecules”. Standing where we aretoday, 20 years later, we are delighted as organic chemists tohave witnessed the great advances made within these researchareas over the past two decades. Arguably, the topic of thisMinireview, asymmetric organocatalytic one-pot reactions,has also been a positive contributor to these developments. Itis not within our capacity to follow in Seebach�s footsteps andtake on the impossible challenge of predicting future devel-opments, even in a relatively small subarea of research inorganic chemistry, such as organocatalytic one-pot reactions.However, on the basis of historical analogies and currentprogress, some developing tendencies may be summarized.Organocatalytic one-pot reactions may serve two mainpurposes: the synthesis of chiral building blocks and inter-mediates, and industrial applications. A common feature isthat the future development of these reactions will be moretarget-oriented and mainly focus on compounds or compoundlibraries with high synthetic value. Moreover, we believe thatdifferent types of one-pot sequences will serve complemen-tary purposes: I) one-pot sequences (TypeA–C) of lowerorder (typically, nmo = 2 or 3) may primarily be used aseffective methods for the construction of chiral buildingblocks or intermediates in total synthesis that are difficult toobtain by conventional methods; II) higher-order (nmo� 4)and “very late stage” sequences may serve as an importantlink between academic developments and industrial applica-tions. Despite the popularity of organocatalysis, industrialprocesses based on organocatalysis beyond the Hajos–Parrishreaction[38] are, as yet, almost non-existent. Higher-order and“very late stage” sequences, in which readily available startingmaterials can be used, make organocatalysis a more afford-able and attractive choice for the design of industrialsyntheses. The environmentally friendly and nontoxic natureof these reaction sequences should also contribute to theirexpected popularity within the industrial community.

7. Limitations and Pitfalls

Clearly, each system that aims to comprehensively eval-uate or categorize a given problem has its limitations andpitfalls, as in the case of the introduced classification andnomenclature of one-pot reactions. For example, the numberof stereocenters introduced, the number of reactants, and thetype of catalysis are important issues that are not reflected inthis relatively simple system. During the preparation of themanuscript, the discussion of many possibilities led to thefinal choice of parameters, which, we believe at the presenttime, provide the best balance between simplicity (easy toremember and use) and generality (fewer pitfalls and “grayzones”). Many other parameters that could have been chosenas indicators might seem more informative; however, suchparameters might also require more effort to learn and use.

Although we have attempted to provide a system that isuniversal and can be applied to any given reaction sequence,some disadvantages still exist. One of the most debatableissues is the counting of bonds formed. The fact that only C�C

Scheme 17. Final stages of the synthesis of telcagepant. DMAP= 4-dimethylaminopyridine, DMSO =dimethyl sulfoxide, Tf = trifluorome-thanesulfonyl.




and C�X bonds are counted will presumably result in theundercounting of some bonds (e.g. X�X, C/X�metal, andmetal–metal bonds). Important bond formations may also beneglected, for example, if a particular bond is broken at a laterstage of the reaction sequence. On the other hand, in somecases the number of bonds formed may be overestimated. Agood example is the protonation step following a 1,4-additionstep (see, for example, Schemes 2, 6, 8, and 10). According tothe general set of rules given in Figure 4, this protonation isregarded as the formation of one C�X bond, which clearlyoverestimates the synthetic relevance of this elemental step.One solution to this problem would be to ignore C�H bonds(as in the case of X�X bonds); however, in this case,important transformations, such as reduction processes,would also be neglected. Although another specialized rulecould certainly be added to avoid this “pitfall”, we decided tokeep the set of rules as simple and “memorable” as possible.

Another issue relates to systems in which two differentchiral catalysts are employed to generate stereochemicalcomplexity in the molecule. In such instances, the firstenantiodifferentiating step should be taken into considerationwhen the type of cascade is assigned. Furthermore, not allsynthetic protocols are compatible and can be merged into aone-pot procedure. Therefore, the development of one-potcascades should not become the preeminent goal of thesynthetic chemist. The design and development of new one-pot reactions serve the sole purpose of simplifying organicsynthesis. It should therefore not be a competition to developthe longest linear one-pot sequence or to form the highestnumber of bonds. Instead, the usefulness of the reactionshould be the most crucial parameter for the comparison ofdifferent approaches. In this light, we believe that theaforementioned pitfalls in the over- and undercounting ofbonds are bearable, especially since the aim of this system isto name and classify reactions, not to rank them! We aregrateful to the specialized referees for their comments, whichhave helped to improve the quality of this Minireview.Furthermore, we welcome any suggestions from readers forthe further development of the applicability and usefulness ofthe current classification system.

8. Conclusion

In conclusion, we have presented a classification andnomenclatural system that is capable of systematically andinformatively describing any one-pot reaction. Reactionsequences were differentiated on the basis of the relativeposition of the enantiodifferentiating step, the total numberof manual operations, and the overall number of bondsformed. We have reviewed selected important contributionswithin the field of organocatalytic one-pot reactions accord-ing to this classification system and discussed possible futuredevelopments and perspectives in this field.

We are truly grateful to Professor Dieter Seebach for carefulproof-reading of the manuscript and for providing manyinsightful comments, which have certainly improved the qualityof this manuscript. We acknowledge financial support from the

Carlsberg Foundation, the FNU, and OChem GraduateSchool. Ł.A. thanks the Foundation for Polish Science(Kolumb Program) for financial support.

Received: April 12, 2011Published online: August 8, 2011

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“green chemistry” – os 12 princÍpios da quÍmica...

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