química teórica - uma ferramenta importante na pesquisa...

1

Química Computacional - Uma ferramenta

importante na pesquisa em química

Prof. Heitor A. De Abreu (UFMG)

Profa. Luciana Guimarães (UFSJ)

II Jornada de Inverno em Química

27-30 de Julho de 2010 – Belo Horizonte - MG

2

Objetivo

Apresentar as situações em que os cálculos

teóricos podem auxiliar na interpretação de

resultados experimentais e as principais

aproximações utilizadas nestes cálculos.

Espera-se que ao final do mini-curso o estudante

tenha uma visão crítica das aplicações e

limitações da química teórica no estudo de

sistemas químicos complexos.

3

Química Computacional: Uma Ferramenta

Química Experimental

• Define experimento

– Condições de trabalho

– Material e reagentes

• Realiza os experimentos

• Gera espectros e tabelas

• Analisa os resultados

• Interpreta de acordo com as

teorias

• Refaz alguns experimentos

• Tira conclusões.

Química Teórica

• Define o método

– Conjunto de funções de base

– Nível de teoria

• Realiza os cálculos

• Gera tabelas e gráficos

• Analisa os resultados

• Interpreta de acordo com as

teorias

• Refaz alguns cálculos

• Tira conclusões

4

De forma suscinta ...

5

Sumário:

• Mecânica Molecular

– Método e Aplicações

• Mecânica Quântica – Métodos Quânticos

– Métodos ab initio

– Métodos semi-empíricos

• Dinâmica Molecular e Método Monte

Carlo

• Efeito do Solvente

• Propriedades Termodinâmicas

• Algumas aplicações dos métodos teóricos

6

Uma motivação

Desenvolvimento de novos fármacos

Desenvolvimento: 15 anos

$$$$$$$

Escolha de um alvo macromolecular

Validação deste alvo/ensaio bioquímico-farmacológico

Identificação de um composto protótipo (5 - 6 anos)

Modificação/otimização deste composto

Testes biológicos

Testes clínicos em humanos

7

Componentes do prazo total de desenvolvimento de uma nova droga nos

EUA. FDA (Food and Drug Administration) é a agência norte-americana

de regulamentação e controle do setor de medicamentos.

8

Mecânica Molecular

• Aplicável a sistemas com milhares de átomos.

• Química orgânica, peptídeos, oligonucleotídeos,

sacarídeos e algumas vezes sistemas inorgânicos.

• Tratamento no vácuo e em meio condensado: água

tratada explicitamente.

• Restrito ao estado fundamental.

9

Os fundamentos do método

• Átomos são esféricos com cargas.

• Interações são baseadas em potenciais clássicos.

• Interações devem ser pré-associados a

determinados conjuntos de átomos.

• Interações determinam a distribuição dos

átomos no espaço.

10

Campo de força

• A forma do potencial clássico que descreve as

interações entre os átomos, o conjunto de

parâmetros e a forma como foram estimados

definem o campo de força.

Exemplo: MM2, SYBYL, THINKER, etc.

11

Geometria e as interações

12

Na mecânica molecular o objetivo é

determinar a energia relativa de

conformações.

intermolecularestotal estiramento bending torsionalE E E E E

A energia total não tem significado

como valor absoluto!

13

Energia de estiramento

2( )estiramento

b o

ligações

E k r r

14

Lei de Hooke descreve razoavelmente a superfície de energia

potencial na região do mínimo. Assim que a distância aumenta, o

modelo passa a descrever de forma errada a realidade. A ligação

não se quebra mesmo para valores de r grandes!

15

Energia de bending

2

0( )bending

ângulos

E k

17

Energia de torção

(1 cos( )torsão

torsões

E A n

19

Interações entre átomos não ligados

interações intermoleculares

6 12

de Walls term interação eletrostática

ij ij i j

i j i jij ij ij

van

A B q qE

r r r

22

Os parâmetros são determinados a partir de dados:

- Experimentais: Espectroscopia do Infra-vermelho,

Raman, polarizabilidade, etc.

- Cálculos quânticos precisos.

23

Aplicações

24

Bernéche and Roux,

Nature, 414, 73-77 (2001)

Molecular representation of the atomic model of the KcsA K+ channel

embedded in an explicit DPPC phosphilipid membrane bathed by a

150 mM KCl aqueous salt solution.

25

Estrutura dos complexos Fe(III)PPIX-quinidina-água (os hidrogênio

foram ocultados. Quim. Nova, v. 28, p. 244-249 (2005).

26

Softwares

• Chem3D

• Hyperchem

• Acelrys

• CHARMM

• BIOSYM

27

Métodos Quânticos

• Breve introdução

• Ab initio

• Hartree-Fock (HF) and Post-Hartree-Fock

• Teoria do Funcional de Densidade(DFT)

• DFTB-SCC

• Semi-empírico (AM1, PM3, etc.)

28

Química Quântica – Estrutura eletrônica.

• Cálculo Ab Initio ou Primeiros Princípios

• Constantes fundamentais da física

– Número atômico, Z

– Constante de Planck, h

– Velocidade da Luz, c

– Carga elétrica do elétron, e

• Potencial onde se movimentam os elétrons

– Posição dos núcleos → geometria da molécula.

– Campo elétrico ou magnético.

29

Definição de um problema quântico:

• Geometria da Molécula

– Potencial externo onde se movimentam os elétrons

• Carga do sistema e multiplicidade

– Define o número de elétrons

30

Teoria

H E

Equação de Schrödinger independente do tempo

Exemplo de um problema de autovalor:

( ) .( )ax axde a e

dx

Logo, se ( ) axx e

então ( ) . ( )d

x a xdx

31

O Hamiltoniano 2 2 . 2 2

2

1 1 1 1 1

Atração elétron-núcleo Repulsão elétron-elétron

1 1 1ˆ2 2

N N Num Atomos N Nelet M

j

j i M i ji M i j

EnergiaCinética

ZH

r r r r

ˆ elet eletH E

Num. Átomos Num. Átomos

1 1

Repulsão entre os núcleos

Total elet A B

A B A B

Z ZE E

r r

N: número de elétrons

Z: número atômico

1 2( , , , )Nr r r Função de onda de muitos elétrons.

32

Aproximações • Método Hartree

• Método Hartree-Fock

1 1 2 2( ) ( ) ( )N Nr r r Função de onda é um produto de

funções de 1-elétron.

1 1 2 1 1

1 2 2 2 21/ 2

1 2

( ) ( ) ( )

( ) ( ) ( )( !)

( ) ( ) ( )

N

N

N N N N

r r r

r r rN

r r r

Determinante de Slater: Garante que a função de onda seja

antissimétrica em relação a troca de coordenadas.

Princípio de Exclusão de Pauli : Um orbital molecular pode ter no

máximo 2 elétrons: um com spin e outro com spin .

33

Como realizar o cálculo?

Qual a forma matemática do orbital molecular?

• Princípio Variacional

onde é uma aproximação da função de onda

exata.

• Combinação Linear de Orbitais Atômicos

(LCAO).

ˆ ˆoE H H

orbital atômico

1

L

i iC

34

• Orbital atômico i pode ser descrito de várias formas:

– Funções de Slater

– Combinação de funções de Gaussianas

• Calcula-se Cmi que minimize a energia eletrônica de

acordo com o princípio variacional.

Logo as equações assumem uma forma matricial!!!!!

35

Equações Hartree-Fock

1 1 2 2

1 2

Termo de Coulomb

1

1 2 1 2

1 2

Termo de troca

12 ( ) ( ) ( ) ( )

1( ) ( ) ( ) ( )

Ncore

i i

i

r r r rr r

F H C C

r r r rr r

Num. de Núcleos2 M

1 i

Z1( ) ( )

2 r

core

i

M M

H i ir

G

36

Lembrando que os orbitais atômicos não são

necessariamente ortogonais, temos

; 1

;0 1

SS

S

FC SC

Problema de auto valor

i é a energia do

orbital molecular i.

37

Campo Auto-Consistente (SCF)

F

1 2det (1) (2) ( )N N

C

SCF

1

( )i iC rN

coreF H G

FC SC

38

Molécula de H2

1 1 1 1

A A B B

g s s s sC C

1s 1s

g

g

H2

HAHB

39

Conjunto de funções de base

• { m} é de fundamental importância para uma boa aproximação do orbital molecular.

• Conjuntos de funções de base:

– Conjunto mínimo de funções de base

– Conjunto “Double zeta valence polarization” – DZVP

– Conjunto “Triple-Zeta Valence Polarization” – TZVP

– etc.

40

****

C 0

S 6 1.00

3047.5249000 0.0018347

457.3695100 0.0140373

103.9486900 0.0688426

29.2101550 0.2321844

9.2866630 0.4679413

3.1639270 0.3623120

SP 3 1.00

7.8682724 -0.1193324 0.0689991

1.8812885 -0.1608542 0.3164240

0.5442493 1.1434564 0.7443083

SP 1 1.00

0.1687144 1.0000000 1.0000000

****

6-31G

41

Método de Hartree-Fock

• Bons resultados para moléculas orgânicas.

• Custo computacional baixo (N4).

• Inclui a correlação eletrônica entre os elétrons de mesmo spin – Termo de troca.

• Não inclui a correlação eletrônica:

– Não descreve corretamente metais e compostos metálicos.

– Compostos fracamente ligados.

– Etc.

42

Correlação Eletrônica

• Métodos Post-Hartree-Fock:

– Métodos de Perturbação: MP2, MP4, etc.

– Interação de Configuração: CI, SDCI, etc.

– Coupled Cluster: CCSD.

• Os métodos Post-HF:

– usam como referência os resultados Hartree-Fock.

– têm custo computacional muito alto.

correlação Hartree Fock

oE E E

43

1s 1s

g1

g2

He2

HeAHeB

2s 2s

g3

g4

g3

g2

g3 + g2

g3 - g2

Origem das interações fracas de van der Walls

Interação de

configuração

44

Teoria do Funcional de Densidade - DFT

• Energia eletrônica é um funcional da densidade

eletrônica, (r).

• Leva implicitamente em conta a correlação eletrônica.

• Descreve com sucesso sistemas metálicos.

• Custo computacional relativamente baixo (N4).

[ ]E E

45

21 1

2

N M N N N M MA A B

ii A i i j j B A AA i A Bi j

Z Z ZH

R r R Rr r

T EU repV e

Seja o sistema de N-elétrons

Energia

cinética

Potencial

externo Repulsão

Elétron-elétron

Inclui:

Repulsão Coulombiana

Termos clássicos e

Não-clássicos

Troca e correlação

Repulsão

Núcleo-núcleo

46

Seja o sistema de N-elétrons

UVTH eˆˆˆˆ Hamiltoniano não relativístico

Potencial externo: ˆ ( )N

Ai

i A iA i

ZU r

R r

NNN drdrdrrrrrrrr 3221

*

211 ),,,(),,,()(

HdrdrdrHE Nˆˆ

21

*

0

47

Teoremas de Hohenberg-Kohn (1964)

drrrVTE e )()(ˆˆ0

Aplica-se universalmente a

todos os sistemas eletrônicos.

O potencial (r) é um funcional único de (r),

além de uma constante aditiva.

48

1o Teorema de HK

drrN )( Número de

elétrons

i

i

N

i i

rrR

ZU )(ˆ

Potencial externo

(r)

49

2o Teorema de HK

)(~ r Aproximação da

Densidade Eletrônica

0)(~ r

Ndrr)(~

50

2o Teorema de HK

0][]~[ EEE

)(~ r

Na prática:

)(r

Como garantir que )(~ r

representa )(r

N ?

51

Equações de Kohn-Sham (1965)

'2 '

'

1 ( )( ) [ ] ( ) ( )

2xc i i i

rr dr r r

r r

[ ][ ] xc

xc

Eonde e 2

1

( ) ( )N

i

i

r r

)(reff Potencial efetivo

drrrEdrdrrr

rrE xcxci )()(][

)()(

2

1 '

'

'

52

Potencial de troca e correlação

• Generalized Gradient Approximation (GGA)

[ ] ( ) [ ]xc xcE r dr

( , )xc

•Exchange : Becke(1988);

•Correlation: Perdew(1986,1991);

H. A. Duarte, Quim. Nova, 24 (4), 501-508, (2001)

53

Esquema Kohn-Sham

A densidade exata do estado fundamental de um sistema

de elétrons que interagem é gerada a partir da solução

de um problema auxiliar do sistema de elétrons que

não-interagem definido de forma a fornecer a mesma

densidade do estado fundamental estudado.

iiieff

2

2

1

N

i

ir2

)(

54

Procedimento Auto-Consistente (SCF)

)(reff

)(~ r

)(ri

SCF

N

ri

ir .|)(|)( 2

)(||

)()()( rr'

r'r

r'rr xceff d

iiieff

2

2

1

55

Índice de reatividade química a partir da DFT.

O estado fundamental satisfaz o princípio estacionário

como requerido pelo princípio variacional.

.0 )( ][ NdE rr

Onde m é o multiplicador de lagrange

.N

E Potencial químico.

Pela diferença finita: 2

AIM

Eletronegatividade de Mulliken

56

Potencial Químico

2

)( AI

N

E

AIN

E2

2

Energia total do sistema em função do número de elétrons.

57

Dureza, Maciez e função de Fukui

Dureza:

(hardness) )(

2

2

)( rr N

E

N

AI

Maciez:

(softness) AI

NS

1

)(r

58

Função de Fukui

.)(

)()(

Nf

N

r

rr

co.nucleofíli ataque governa : )(

)(N

rrf

co.eletrofíli ataque governa : )(

)(N

rrf

radical. de ataque governa : )(

)(

0

0

N

rrf

Homo

Lumo

59

Métodos Semi-empíricos

• São métodos auto-consistentes (SCF).

• Repulsão eletrostática e o termo de troca são levados em conta.

• Calculam todas as integrais a partir de aproximações.

• Utilizam um conjunto de funções de base mínima (s, px, py, pz) por átomos.

60

Premissas:

• Cálculo ab initio de sistemas grandes não é possível, logo modelos limitados devem ser utilizados.

• Melhor utilizar cálculos aproximados em modelos mais realísticos (ou seja, em sistemas maiores).

• Pressupõe-se que métodos semi-empíricos são bem balanceados: são precisos o suficiente para predizerem propriedades e rápidos o suficiente para tratarem sistemas grandes.

61

Métodos semi-empíricos

• MINDO/3.

• MNDO.

• AM1 (melhor para geometria).

• PM3 (melhor para termoquímica).

Obs.: Não tratam metais de transição.

62

H MNDO

Li Be B C N O F

Na Mg Al Si P S Cl

K Ca Sc Ti V Cr Mn Fe Co Ni Cu Zn Ga Ge As Se Br

Rb Sr Y Zr Nb Mo Tc Ru Rh Pd Ag Cd In Sn Sb Te I

Cs Ba La Hf Ta W Re Os Ir Pt Au Hg Tl Pb Bi

H AM1

Li Be B C N O F

Na Mg Al Si P S Cl




H PM3

Li Be B C N O F

Na Mg Al Si P S Cl




Parâmetros disponíveis em Dezembro/2000

63

Fórmula Nome PM3 AM1

C7H6O2 Ác. Benzóico 3.9 2.1

C2H5NO2 Glicina -2.3 -7.8

CS Sulfeto de

carbono

30.3 37.5

COF4 Trifluorometil

hipofluorito

-4.5 5.1

C7H8 Tolueno 2.1 2.4

Diferença entre os calores de formação

calculados e experimentais em kcal/mol.

64

Propriedades PM3 AM1

Distância de ligação

(Å)

0,06-0,002 0,050-0,002

Ângulos (graus) 6,7-1,2 7,4-0,8

Calor de formação

(kcal/mol)

11,6 (8,3) 27,6 (11,0)

Erros Médios nas propriedades calculadas por

métodos semi-empíricos

65

Sistema de 18504 átomos

(Rhodopseudomonas Viridis)

518Mb

1SCF: 18h26m

450MHz Pentium II

Stewart, 2001.

66

Métodos Híbridos

Química Quântica/ Mecânica Molecular

(QM/MM):

• Existem muitas aplicações realizadas,

principalmente para tratar sistemas

solvatados.

• Encontra-se em fase de implementação e

ajuste da metodologia para tratar sistemas

extensos.

67

Métodos híbridos: QM/MM

MM QM

Primeira aplicação

Stabilization of carbonium ion in the reaction of Lysozyme

A. Warshel; M. Levitt J. Mol. Biol. 1976, 103, 227

68

Dinâmica Molecular

69

Equações de Movimento • Equação de Lagrange de movimento

Logo temos:

0k k

d L L

dt q q

L K V k k

dq q

dt

i i im r f

70

Ensembles

• Ensemble canonico: N, V, T constante.

• Ensemble isobarico-isotérmico: N, P, T

constante.

• Propriedades estimadas como uma média

ao longo das trajetórias.

• Normalmente usada para simular líquidos.

• Condições de limite periódico

normalmente utilizado.

71

Condições de limite periódico

73

Método de Monte-Carlo

• Método estatístico – Uso intensivo de números

aleatórios.

• Não segue a trajetória ao longo do tempo.

• Amostra a superfície de energia potencial de

acordo com a sua probabilidade de ocorrer.

• Não precisa de calcular as derivadas do

potencial.

• Não permite acompanhar um processo ao longo

do tempo.

74

0 20 40 60 80 100

-20

-10

0

10

Energia potencial

Energia total

--------- Temperatura

tempo (fs)

En

erg

ia (

a.u

.)

0

100

200

300

Te

mp

era

tura

(K)

75

Caixa de 35,5 Å com 1423 moléculas de água

Fase de termalização

76

Caixa de 35,5 Å com 1423 moléculas de água

77

Efeito do Solvente

2 2

3

1 2 21 ...

2 2

solv qG

r r

Onde:

q é a carga do íon

é o momento de dipolo

r é o raio da cavidade

78

Propriedades Termodinâmicas

gasgasgas STEG

)( 2143

solvsolvsolvsolvgassolv GGGGGG

(HnA)g + (B(OH)n)g (AB)g + n(H2O)g Ggas

(HnA)aq + (B(OH)n)aq (AB)aq + n(H2O)aq

G2solv G3

solv G4solv G1

solv

Gsolv

79

Propriedades termodinâmicas na fase gasosa

G H T Seletrônico térmicoH E E

Eeletrônico : cálculo de estrutura eletrônica

Etérmico : termodinâmica estatística

S : termodinâmica estatística

Aproximação do gás

perfeito ou ideal.

termico translação rotação vibraçãoE E E E

3

2

3; para moléculas não-lineares

2

translação

B

rotação

B

E Nk T

E Nk T

80

Análise vibracional

• Permite estimar espectro infra-vermelho e

RAMAN.

• Garante que a sua estrutura está no

mínimo de energia.

• Requer cerca de 6N cálculos SCF.

• Utiliza aproximação harmônica.

81

Aproximação harmônica

21

2E kr 1

2

kv Onde é a massa

reduzida do sistema.

2

2

or r

Ek

r

en

erg

ia

distância

D

r

ro

82

Animação dos modos normais de vibração

do ácido etanóico

83

Softwares • GAMESS: http://www.msg.ameslab.gov/GAMESS/GAMESS.html

• DIRAC: http://dirac.chem.sdu.dk/

• DALTON: http://www.kjemi.uio.no/software/dalton/dalton.html

• NWCHEM: http://www.emsl.pnl.gov/docs/nwchem/nwchem.html

• TINKER: http://dasher.wustl.edu/tinker/

• deMon : http://deMon-software.com

• Gaussian

• MOLPRO

• ADF - Amisterdam Density Functional

• SPARTAN

• HYPERCHEM

http://dasher.wustl.edu/tinker/

química teórica - uma ferramenta importante na pesquisa...

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