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REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE
Prof. Dr. Helio José Montassier
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Ppais. OBJETIVOS da Aula de Hipersensibilidades:-
1- Compreender a classificação de reações de hipersensibilidade
2- Conhecer as doenças associadas com as reações de
hipersensibilidade
3- Compreender os mecanismos de danos em reações de
hipersensibilidade
4- Conhecer os métodos para diagnóstico de condições devidas
às reações de hipersensibilidade
5- Conhecer os modos de tratar doenças devidas às reações de
hipersensibilidade
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Reações de Hipersensibilidade = Imunopatologia Doenças
• Doenças causadas por reações imunes aberrantes:- – Reações contra auto-antígenos (autoimunidade)
– Reações excessivas e descontroladas contra antígenos estranhos
– Componentes das repostas imunes normais contra microrganismos
• Mecanismos de lesões teciduais são os mesmos dos mecanismos efetores da imunidade protetora – A resposta imune é inapropriadamente direcionada ou não
suficientemente controlada
• A natureza da doença é determinada pelo tipo de resposta imune – As doenças são classificadas com base nos mecanismos imunes: o que
é útil para se entender a patogenia, mas muitas doenças envolvem vários mecanismos
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Tipos de Reações de Hipersensibilidade
- Hipersensibilidade do Tipo I ou Imediata ou Anafilática
- Hipersensibilidade do Tipo II ou Citotóxica
- Hipersensibilidade do Tipo III ou Por Imunecomplexos
- Hipersenbilidade do Tipo IV ou Tardia
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Reações de Hipersensibilidade do Tipo I ou Anafilático
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Hipersensibilidade Imediata – Tipo I
• Alergia , atopia, choque anafilático
• Ocorre minutos após contato com Ag
• Mediadores Importantes:- IgE, receptor Fc e mastócitos (*basófilos e eosinófilos)
• Linfócitos Th2
• Predisposição genética
• Alérgenos: proteínas e substância químicas comuns, geralmente de P.M. (haptenos)
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LB
Histamina, triptase,
cininogenase
Leucotrienos-B4, C4, D4,
prostaglandinas D Mediadores recem
sintetizados
TH2
Sensibilização com alérgenos e hipersensibilidade tipo I
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Características Ppais da Reação
de Hipersensibilidade I
• Anafilaxia ≠ profilaxia
• Os mastócitos estão distribuídos no tecido
conjuntivo (distribuição ampla em órgãos
internos) e sob a pele, geralmente próximo a
vasos sanguíneos.
• Principais Mediadores: histamina, derivados
de lipídeos da membrana celular
(leucotrienos, prostaglandinas) e produção
de citocinas (TNF-).
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- Fase Efetora da
Reação de Hipers. do
TIPO I
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Efeitos – Consequências • Histamina: da permeabilidade vascular, contração de
músculos lisos.
• Prostaglandina D2: vasodilatação, bronquioconstrição, quimiotaxia de neutrófilos.
• Leucotrienos: bronquioconstrição + prolongada, secreção de muco, da permeabilidade vascular.
• Citocinas:
– IL-3 – proliferação de mastócitos
– TNF- - inflamação (edema)
– IL-4, IL-13 (Th2) – ativação e produção de mastócitos
– IL-5 – ativação e produção de eosinófilos
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Tratamento das Reações de Hipersensibilidade do Tipo I
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Quadros Patológicos e Clínicos na Anafilaxia Sistêmica
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Reação de Hipersensibilidade do Tipo I - RESUMO
Tipo de hiper- sensibilidade
Resposta Imuno- patogênica
Mecanismos de Injúria tecidual
Hipersensibilidade Do Tipo I
Acs – IgE, Mastócitos, Basófilos, Esosinófilos
Mediadores da Inflamatórios dos Mastócitos, Basófilos, /Eosinófilos
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Reações de Hipersensibilidade do Tipo II ou Citotóxica
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Hipersensibilidade Tipo II
• Efeitos – Destruição de células e/ou tecidos pela ação de Ac, ou de
Acs + C, ou ainda de citotoxidade mediada por anticorpos e cels. citotóxicas (ADCC), ou opsonização ( Fagocitose por Acs ou Acs + C))
• Manifestações – Doenças auto-imunes: anemia hemolítica auto-imune,
trombocitopenia, glomerulonefrite da membrana basal, miastenia gravis
– Anemias e/ou trombocitopenias imune-mediadas por medicamentos ou por infecções (Babesiose, anemia infecciosa equina, parvovirose)
– Reações de incompatibilidade na transfusão sanguínea (grupos sanguíneos) – avaliar soro do receptor + eritrócitos do doador
– Doença hemolítica do recém-nascido (potros, após mamar o colostro, Fator RH – humanos, Fator Q - equinos)
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Hipersensibilidade Tipo II
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Hipersensibilidade Tipo II
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Hipersensibilidade Tipo II
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Síndrome Clínica está relacionada
com a taxa e a severidade da perda de
eritrócitos:-
1. Choque – Agudo e Morte < 24 hours
de idade.
2. Subagudo – sinais clínicos se
desenvolvem > 24 hours
a. Taquicardia, Taquipneia/dispneia,
fraqueza intensa
b. Icterícia
DHRN em Potros Recém-Nascidos
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The yellow discoloration of plasma
from a neonatal foal indicates icterus.
Red-brown discoloration of the urine (left)
suggests hemoglobinuria, hematuria, or
myoglobinuria; however, red discoloration of
the plasma (right) indicates that
hemoglobinemia is present and this probably
produced the hemoglobinuria.
DHRN em Potros Recém-Nascidos
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Complexo Pênfigo em Cães e Gatos:- Doença auto-imune que acomete a derme dos animais.
- Pênfigo Vulgar (+ grave / animais idosos)
- Pênfigo Foliáceo (grave / forma + comum)
- Pênfigo Eritematoso (- grave)
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Pênfigo – Mecanismos de Patogenia
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Fig. 1. Current concepts of the immune pathogenesis of pemphigus. Autoantibodies against Dsg1 and Dsg3 induce
loss of keratinocyte adhesion in PF and in PV, respectively. Dsg are constituents of the desmosomal plaque that
interact with the cytoskeleton (keratins) via cytoplasmic components of the desmosome, plakoglobin (PG) and
desmoplakin (DP). Antibody production by B cells depends on the help of Th1 cells for IgG1 and of Th2 cells for
IgG4, IgA and IgE autoantibodies (solid lines). Autoreactive Th1 and Th2 cells recognize epitopes of the
extracellular portion of desmoglein 1 and 3 mainly in the context with the PV-associated HLA class II alleles,
HLA-DRß1*0402 and DQß1*0503. Upon binding of the autoantibodies to desmosomal target antigens, tumor
necrosis factor alpha (TNF-α) and interleukin-1 (IL-1) are released from epidermal keratinocytes which
presumably enhance the process of blister formation in concert with in situ-activated proteases (plasminogen
activator, phospholipase C). CD8+ Tc1 cells have been identified in several patients with PV (unpublished data);
their potential biological role (cytotoxicity against keratinocytes?) remains to be elucidated.
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Reação de Hipersensibilidade II -RESUMO
Tipo de hiper- sensibilidade
Resposta Imuno- patogênica
Mecanismos de Injúria tecidual
Hipersensibilidade Do Tipo II
Acs IgM e IgG Contra Ags celulares e da matriz tecidual
•Fagocitose •Complemento •Interferência com Funções celulares
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Reações de Hipersensibilidade do Tipo III ou por Imunecomplexos
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Hipersensibilidade tipo III
• Acs – IgG e IgM
• Ags - >ia Proteinas Solúveis
• Imunocomplexos (Ag+Ac) solúveis
– excesso de Ag: ↓ ativação do C’
– acumulam nos tecidos onde ativam C’ e atraem neutrófilos e macrófagos
– geram lesões teciduais por fagocitose dos imunocomplexos com liberação do conteúdo dos lisossomas
– agregação plaquetária, trombose, hemorragia e necrose das células endoteliais
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Distinção entre a reação Anafilática Cutânea com a Reação Arthus
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Reação de Arthus Reção Anafilática Cutânea----------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Duração Dias Fugaz
Ac Não citotrópico Citrotrópico (IgE)
Complemento Requer Não requer
Quantidade de Ac
requerido 0,lmg 0,02mg
Polimorfonucleares Necessários Não participam
(neutrófilos)
Vasos Precipitação de Não há precipitação
Sanguíneos Imunecomplexos de imunecomplexos
Tecidos Necrose Recuperação
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------
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Fig. Principais Etapas da Reação de Hipersensibilidade do Tipo III:-
a deposição de imunecomplexos nos tecidos (tec. conjuntivo) causa
uma reação inflamatória local conhecida como Reação do Tipo
Arthus (Hipersensibilidade do Tipo III)
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Fig. – Doença do Soro (após soroterapia) é um exemplo clássico de síndrome
transitória mediada por imunecomplexos (Hipersensibilidade do Tipo III)
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Glomerulonefrite Pós –
Estreptocócica (GNPE)
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Patogenia da GNPE
• Mediada por imunocomplexos
• Mecanismos propostos
– Deposição glomerular de imunocomplexos
(antígeno estreptocócico – anticorpo)
– Mecanismo auto-imune
• Reação cruzada com antígeno glomerular renal
– Complexos terminais do complemento →
produção de interleucina → injúria
glomerular e proliferação mesangial
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Patogenia
• Antígenos estreptocócicos (complexos
imunológicos):
– Exotoxina cisteína - proteínase catiônica B
(SPE-B)
– Receptor de plasmina
• Localizados nos glomérulos
• Ac sérico associado às infecções
nefritogênicas estreptocócicas
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Patogenia
Imunocomplexos formados in situ
↓
Deposição no lado subendotelial da parede capilar
↓
Ativação do sistema complemento
↓
Ativação de neutrófilos
↓
Proteases / Substâncias oxidantes
↓
Alteração da MBG (proteinúria)
↓
Imunocomplexos para o lado epitelial
↓
Depósitos de Imunecomplexos em “Dorso de Camelo” (HUMPS)
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AS ALTERAÇÕES DA HIPERSENSIBILIDADE DO TIPO III CAUSARÃO
GLOMERULONEFRITE, QUE É A INFLAMAÇÃO DO GLOMÉRULO
A PRINCIPAL ALTERAÇÃO OBSERVADA EM EXAMES É A
PROTEINÚRIA ACENTUADA, VISTO QUE AS PROTEÍNAS ACABAM
PASSANDO ATRAVÉS DO NÉFRON, FENÔMENO PATOLÓGICO
A PROTEINÚRIA PODE LEVAR A HIPOPROTEINEMIA E EDEMAS
PODE EVOLUIR PARA INSUFICIÊNCIA RENAL
Glomérulo normal Glomerulonefrite
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Hipersensibilidade tipo III
• Manifestações
– soroterapia com soros heterólogos (soros imunes de
cavalos usado em outras espécies)
– vacinações, infecções crônicas, doenças auto-imunes
(excesso ou persistência do Ag no organismo) –
deposição de imunocomplexos
• glomérulos (proteinúria)
• articulações (poliartrite reumatóide)
• olhos (uveíte, em cães)
• pulmão (pneumonia – esporos – equinos
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Hipersensibilidade tipo III
Agente Manifestação
Staphylococcus aureus dermatite, glomerulonefrite
Streptococcus equi artrite
Toxoplasma gondii uveíte
Blastomyces dermatidis uveíte
Vírus da Hepatite infecciosa
canina
uveíte
Vírus da Leucemia felina glomerulonefrite
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Reação de Hipersensibilidade do Tipo III
Tipo de hiper- sensibilidade
Resposta Imuno- patogênica
Mecanismos de Injúria tecidual
Hipersensibilidade Do Tipo III
Inflamação mediada por Receptores p/ Complemento e Fc
Imunocomplexos de Ags e Acs IgM ou IgG circulantes, Complemento, Neutrófilos, Plaquetas
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Reações de Hipersensibilidade do Tipo IV ou Tardia
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Reações de hipersensibilidade do Tipo IV ou Tardia
Antígeno
persistente
estímulo crônico
infecção
macrófagos,
células
epitelióides
fibroblastos
21-28
dias
granuloma
intradermico:
tuberculínico,
lepromina, etc.
LT, monócitos Endurecimento
local
48-72
horas
Tuberculínico
epiderme:
metais, venenos
de plantas,
borracha, látex
LT, macrófagos
tardios
eczema 48-72
horas
Dermatite de contacto
Antígeno e
local
Células Aparência
clínica
Tempo Tipo
Endurecimento
local
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• Respostas iniciadas por LT – hipersensibilidade do
tipo tardia;
• Apresenta dois estágios: sensibilização e desafio;
1- Sensibilização: (1 a 2 semanas)
APC + Ag: células Th1
2- Desafio: (re-exposição ao Ag)
APC + Ag: Th1
(IFN gama – quimiotaxia, ativação de macrófagos, 18-
24h)
(IL-12 – inibição de Th2)
Reações de hipersensibilidade do Tipo IV ou Tardia
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Etapas Principais no Desenvolvimento da Reação de
Hipersensibilidade Cutânea Tardia
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Morphology of a delayed type hypersensitivity (DTH) reaction
Classically attributed to Th1 response; may include Th17. This reaction is also the cause of several immunological diseases of humans (Crohn’s, type 1 diabetes, etc)
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Gênese das Reações de
hipersensibilidade do Tipo IV –
Desenvolvimento
de Granuloma
Gra
nu
lom
a
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Hipersensibilidade tipo IV
• Linfócitos T e Macrófagos
• Liberação de citocinas
– IL-2 – ativação de LT e M
– IL-12 – produzida por M atua na ativação de TH1
– TNF- – produzida por M, atividade citotóxica
– IFN- – atração e >ativação de M
• Hipersensibilidade tardia
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Hipersensibilidade tipo IV
• Reação de hipersensibilidade de contato
– experimentais: ác. pícrico, dinitroclorobenzeno (DNCB), DNFB
– via percutânea: metais, borracha, resina, vegetais
• Reação tuberculínica
– PPD (proteína purificada) intradérmica
– espessamento de pele (máx. em 48-72 h)
– supressão: carências protéicas e calóricas, infecções virais, bacterianas (teste experimental de dermatite de contato)
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Reação de Hipersensibilidade Tipo IV - RESUMO
Tipo de hiper- sensibilidade
Resposta Imuno- patogênica
Mecanismos de Injúria tecidual
Hipersensibilidade Tipo IV / Tardia
Cels. T CD4 and CD8, Macrófagos
•Inflamação mediada por citocinas •Destruição celular por CTLs (T CD8+)
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Teste Intra-dérmico de
Tuberculina em Bovinos
(1-) (2-)
(3-)
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Teste Intradérmico de Tuberculina em Bovinos
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SÍNTESE DA AULA