7/22/2019 RDC 27 2012

1/12

Legislao

Para verificar a atualizao desta norma, como revogaes ou alteraes, acesse o Visalegis.

Resoluo - RE n 899, de 29 de maio de 2003D.O.U. 02/06/2003

O Adjunto da Diretoria Colegiada da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria no u!o da atri"ui#$o %ue l&e con'ere a(ortaria n.) 23* de 3+ de ,ar#o de 2003

con!iderando o di!-o!to no art.+++ inci!o alnea a1 3) do egi,ento nterno a-ro4ado -ela (ortaria n) 53 de25 de ago!to de 2000 re-u"licada no DOU de 22 de de7e,"ro de 2000

con!iderando %ue a ,at8ria 'oi !u",etida 9 a-recia#$o da Diretoria Colegiada %ue a a-ro4ou e, reuni$o reali7adae, 6 de ,ar#o de 2003 re!ol4e:

Art. +) Deter,inar a -u"lica#$o do ;

7/22/2019 RDC 27 2012

2/12

+.5. (ara e'eito de!!e guia con!ideraK!e corrida analtica a! ,edi#Je! !uce!!i4a! de u, ,e!,o analito e'etuada!na! ,e!,a! condi#Je!: ,8todo anali!ta in!tru,enta#$o local condi#Je! de utili7a#$o e e, inter4alo de te,-ocurto entre a! ,edi#Je!.

+.6. No ca!o de ,etodologia analtica de!crita e, 'ar,aco-8ia! ou 'or,ulrio! o'iciai! de4ida,ente recon&ecido!-ela ANVSA a ,etodologia !er con!iderada 4alidada.

+.. No ca!o de ,etodologia analtica n$o de!crita e, 'ar,aco-8ia! ou 'or,ulrio! o'iciai! de4ida,enterecon&ecido! -ela ANVSA a ,etodologia !er con!iderada 4alidada de!de %ue !eja, a4aliado! o! -ar,etro!

relacionado! a !eguir con'or,e e!-eci'icado na! Ga"ela! + e 2.

+..+. ?!-eci'icidade e Seleti4idade

+..2. Binearidade

+..3. nter4alo

+..@. (reci!$o

+..5. Bi,ite de detec#$o L!en!i"ilidadeM

+..6. Bi,ite de %uanti'ica#$o

+... ?=atid$o

+..*. o"u!te7

+.*. No ca!o da tran!'erncia de ,etodologia! da ,atri7 -ara !ua! !u"!idiria! no Ira!il e/ou da! e,-re!a!nacionai! -ara o! centro de e!tudo! de e%ui4alncia 'ar,acutica a ,etodologia !er con!iderada 4alidada de!de%ue !eja, a4aliado! o! -ar,etro! de -reci!$o e!-eci'icidade e linearidade. C-ia de toda a docu,enta#$o originalda 4alida#$o da ,etodologia de4er !er ane=ada co,o -ro4a de %ue a ,etodologia 'oi original,ente 4alidada ede4er conter no ,ni,o todo! o! -ar,etro! relacionado! no ite, +..

+.. (ara a garantia da %ualidade analtica do! re!ultado! todo! o! e%ui-a,ento! utili7ado! na 4alida#$o de4e,e!tar de4ida,ente cali"rado! e o! anali!ta! de4e, !er %uali'icado! e ade%uada,ente treinado!.

+.+0. O! te!te! !$o cla!!i'icado! e, @ categoria! con'or,e a Ga"ela +.

Ga"ela +. Cla!!i'ica#$o do! te!te! !egundo !ua 'inalidade:

Categoriainalidade do teste

!Ge!te! %uantitati4o! -ara a deter,ina#$o do -rinc-io ati4oe, -roduto! 'ar,acutico! ou ,at8ria!P-ri,a!

!!

Ge!te! %uantitati4o! ou en!aio li,ite -ara a deter,ina#$o dei,-ure7a! e -roduto! de degrada#$o e, -roduto!'ar,acutico! e ,at8ria!K-ri,a!

!!!Ge!te! de -er'or,ance L-or e=e,-lo: di!!olu#$o li"era#$odo ati4oM

!" Ge!te! de identi'ica#$o+.++. (ara cada categoria !er e=igido u, conjunto de te!te! relacionado! na Ga"ela 2.

Ga"ela 2. ?n!aio! nece!!rio! -ara a 4alida#$o do ,8todo analtico !egundo !ua 'inalidade:

#ar$metro

Categoria

!

Categoria !!

Categoria

!!!

Categoria

!"%uantitati&o

Ensaio

limite

?!-eci'icidade Si, Si, Si, Q Si,Binearidade Si, Si, N$o Q N$o

nter4alo Si, Si, Q Q N$o

(reci!$oe-eti"ilidade Si, Si, N$o Si, N$onter,ediria QQ QQ N$o QQ N$o

Bi,ite de detec#$o N$o N$o Si, Q N$oBi,ite de %uanti'ica#$o N$o Si, N$o Q N$o

?=atid$o Si, Si, Q Q N$o

isa - Legislao - Resolues http://www.anvisa.gov.br/legis/resol/2003/re/8!03re.ht"

#2 08/##/20## #3:38

7/22/2019 RDC 27 2012

3/12

o"u!te7 Si, Si, Si, N$o N$o

Q -ode !er nece!!rio de-endendo da nature7a do te!te e!-ec'ico.

QQ !e &ou4er co,-ro4a#$o da re-roduti"ilidade n$o 8 nece!!ria a co,-ro4a#$o da (reci!$o nter,ediria.

+.+2. ,etodologia analtica de4er !er re4alidada na! !eguinte! circun!tncia!:

+.+2.+. ,udan#a! na !nte!e da !u"!tncia ati4a

+.+2.2. ,udan#a! na co,-o!i#$o do -roduto aca"ado+.+2.3. ,udan#a! no -rocedi,ento analtico.

Deter,inada! outra! ,udan#a! -ode, re%uerer 4alida#$o ta,"8, de-endendo da nature7a da! ,udan#a!.

2. Eetodologia

2.+. ?!-eci'icidade e Seleti4idade

F a ca-acidade %ue o ,8todo -o!!ui de ,edir e=ata,ente u, co,-o!to e, -re!en#a de outro! co,-onente! tai!co,o i,-ure7a! -roduto! de degrada#$o e co,-onente! da ,atri7.

2.+.+. (ara anli!e %ualitati4a Lte!te de identi'ica#$oM 8 nece!!rio de,on!trar a ca-acidade de !ele#$o do ,8todo

entre co,-o!to! co, e!trutura! relacionada! %ue -ode, e!tar -re!ente!. !to de4e !er con'ir,ado -ela o"ten#$o dere!ultado! -o!iti4o! L-re'eri4el,ente e, rela#$o ao ,aterial de re'erncia con&ecidoM e, a,o!tra! contendo o'r,aco co,-arati4a,ente co, re!ultado! negati4o! o"tido! co, a,o!tra! %ue n$o cont8, o 'r,aco ,a!co,-o!to! e!trutural,ente !e,el&ante!.

2.+.2. (ara anli!e %uantitati4a LteorM e anli!e de i,-ure7a! a e!-eci'icidade -ode !er deter,inada -elaco,-ara#$o do! re!ultado! o"tido! de a,o!tra! L'r,aco ou ,edica,entoM conta,inada! co, %uantidade!a-ro-riada! de i,-ure7a! ou e=ci-iente! e a,o!tra! n$o conta,inada! -ara de,on!trar %ue o re!ultado do te!ten$o 8 a'etado -or e!!e! ,ateriai!. Ruando a i,-ure7a ou o -adr$o do -roduto de degrada#$o n$o e!ti4ere,di!-on4ei! -odeK!e co,-arar o! re!ultado! do te!te da! a,o!tra! contendo i,-ure7a! ou -roduto! de degrada#$oco, o! re!ultado! de u, !egundo -rocedi,ento "e, caracteri7ado L-or e=e,-lo ,etodologia 'ar,aco-8ica ou outro-rocedi,ento 4alidadoM. ?!ta! co,-ara#Je! de4e, incluir a,o!tra! ar,a7enada! !o" condi#Je! de e!tre!!e L-or e=.lu7 calor u,idade &idrli!e cida/"!ica o=ida#$oM.

2.+.3. ?, ,8todo! cro,atogr'ico! de4eK!e to,ar a! -recau#Je! nece!!ria! -ara garantir a -ure7a do! -ico!cro,atogr'ico!. A utili7a#$o de te!te! de -ure7a de -ico L-or e=e,-lo co, au=ilio de detector de arranjo de'otodiodo! ou e!-ectro,etria de ,a!!a!M !$o intere!!ante! -ara de,on!trar %ue o -ico cro,atogr'ico 8 atri"udo au, ! co,-onente.

2.2. Binearidade

F a ca-acidade de u,a ,etodologia analtica de de,on!trar %ue o! re!ultado! o"tido! !$o direta,ente -ro-orcionai!9 concentra#$o do analito na a,o!tra dentro de u, inter4alo e!-eci'icado.

2.2.+. eco,endaK!e %ue a linearidade !eja deter,inada -ela anli!e de no ,ni,o 5 concentra#Je! di'erente!.?!ta! concentra#Je! de4e, !eguir o! inter4alo! da Ga"ela 3.

2.2.2. Se &ou4er rela#$o linear a-arente a-! e=a,e 4i!ual do gr'ico o! re!ultado! do! te!te! de4er$o !er tratado!-or ,8todo! e!tat!tico! a-ro-riado! -ara deter,ina#$o do coe'iciente de correla#$o inter!ec#$o co, o ei=o coe'iciente angular !o,a re!idual do! %uadrado! ,ni,o! da regre!!$o linear e de!4io -adr$o relati4o. Se n$o&ou4er rela#$o linear reali7ar tran!'or,a#$o ,ate,tica.

2.2.3. O crit8rio ,ni,o aceit4el do coe'iciente de correla#$o LrM de4e !er T 0.

2.2.@. De4eK!e a-re!entar a! cur4a! o"tida! Le=-eri,ental e a re!ultante do trata,ento ,ate,ticoM.

2.3. nter4alo

O inter4alo e!-eci'icado 8 a 'ai=a entre o! li,ite! de %uanti'ica#$o !u-erior e in'erior de u, ,8todo analtico.Nor,al,ente 8 deri4ado do e!tudo de linearidade e de-ende da a-lica#$o -retendida do ,8todo LGa"ela 3M. Fe!ta"elecido -ela con'ir,a#$o de %ue o ,8todo a-re!enta e=atid$o -reci!$o e linearidade ade%uado! %uandoa-licado! a a,o!tra! contendo %uantidade! de !u"!tncia! dentro do inter4alo e!-eci'icado.

Ga"ela 3. Bi,ite! -orcentuai! do teor do analito %ue de4e, e!tar contido! no inter4alo de linearidade -ara algun!,8todo! analitico!.

isa - Legislao - Resolues http://www.anvisa.gov.br/legis/resol/2003/re/8!03re.ht"

#2 08/##/20## #3:38

7/22/2019 RDC 27 2012

4/12

Ensaio Al'an'e

Deter,ina#$o %uantitati4a doanalito e, ,at8ria!K-ri,a! ou e,'or,a! 'ar,acutica!

De *0 a +20 da concentra#$oterica do te!te

Deter,ina#$o de i,-ure7a!

Do n4el de i,-ure7a e!-erado at8+20 do li,ite ,=i,o e!-eci'icado.Ruando a-re!entare, i,-ortnciato=icolgica ou e'eito! 'ar,acolgico!ine!-erado! o! li,ite! de

%uanti'ica#$o e detec#$o de4e, !erade%uado! 9! %uantidade! dei,-ure7a! a !ere, controlada!

Uni'or,idade de contedoDe 0 a +30 da concentra#$oterica do te!te

?n!aio de di!!olu#$o

De W20 !o"re o 4alor e!-eci'icado-ara o inter4alo. Ca!o a e!-eci'ica#$o-ara a di!!olu#$o en4ol4a ,ai! %ueu, te,-oo alcance do ,8todo de4e incluirP20 !o"re o ,enor 4alor e X20!o"re o ,aior 4alor.

2.@. (reci!$o

A -reci!$o 8 a a4alia#$o da -ro=i,idade do! re!ultado! o"tido! e, u,a !8rie de ,edida! de u,a a,o!trage,,lti-la de u,a ,e!,a a,o!tra. ?!ta 8 con!iderada e, tr! n4ei!.

2.@.+. e-eti"ilidade L-reci!$o intraKcorridaM: concordncia entre o! re!ultado! dentro de u, curto -erodo de te,-oco, o ,e!,o anali!ta e ,e!,a in!tru,enta#$o.

A re-eti"ilidade do ,8todo 8 4eri'icada -or no ,ni,o Lno4eM deter,ina#Je! conte,-lando o inter4alo linear do,8todo ou !eja 3 Ltr!M concentra#Je! "ai=a ,8dia e alta co, 3 Ltr!M r8-lica! cada ou ,ni,o de 6deter,ina#Je! a +00 da concentra#$o do te!te

2.@.2. (reci!$o inter,ediria L-reci!$o interKcorrida!M: concordncia entre o! re!ultado! do ,e!,o la"oratrio ,a!o"tido! e, dia! di'erente! co, anali!ta! di'erente! e/ou e%ui-a,ento! di'erente!.

(ara a deter,ina#$o da -reci!$o inter,ediria reco,endaK!e u, ,ni,o de 2 dia! di'erente! co, anali!ta!di'erente!.

2.@.3. e-roduti"ilidade L-reci!$o interKla"oratorialM: concordncia entre o! re!ultado! o"tido! e, la"oratrio!di'erente! co,o e, e!tudo! cola"orati4o! geral,ente a-licado! 9 -adroni7a#$o de ,etodologia analtica -ore=e,-lo -ara inclu!$o de ,etodologia e, 'ar,aco-8ia!. ?!te! dado! n$o -reci!a, !er a-re!entado! -ara aconce!!$o de regi!tro.

A -reci!$o de u, ,8todo analtico -ode !er e=-re!!a co,o o de!4io -adr$o ou de!4io -adr$o relati4o Lcoe'iciente de4aria#$oM de u,a !8rie de ,edida!.

A -reci!$o -ode !er e=-re!!a co,o de!4io -adr$o relati4o LD(M ou coe'iciente de 4aria#$o LCVM !egundo a'r,ula

e, %ue D( 8 o de!4io -adr$o e CED a concentra#$o ,8dia deter,inada.

O 4alor ,=i,o aceit4el de4e !er de'inido de acordo co, a ,etodologia e,-regada a concentra#$o do analito na

a,o!tra o ti-o de ,atri7 e a 'inalidade do ,8todo n$o !e ad,itindo 4alore! !u-eriore! a 5.2.5. Bi,ite de Detec#$o

Bi,ite de detec#$o 8 a ,enor %uantidade do analito -re!ente e, u,a a,o!tra %ue -ode !er detectado -or8, n$onece!!aria,ente %uanti'icado !o" a! condi#Je! e=-eri,entai! e!ta"elecida!.

isa - Legislao - Resolues http://www.anvisa.gov.br/legis/resol/2003/re/8!03re.ht"

#2 08/##/20## #3:38

7/22/2019 RDC 27 2012

5/12

2.5.+. O li,ite de detec#$o 8 e!ta"elecido -or ,eio da anli!e de !olu#Je! de concentra#Je! con&ecida! edecre!cente! do analito at8 o ,enor n4el detect4el

2.5.2. No ca!o de ,8todo! n$o in!tru,entai! LCCD titula#$o co,-ara#$o de corM e!ta deter,ina#$o -ode !er 'eita4i!ual,ente onde o li,ite de detec#$o 8 o ,enor 4alor de concentra#$o ca-a7 de -rodu7ir o e'eito e!-eradoL,udan#a de cor tur4a#$o etcM.

2.5.3. No ca!o de ,8todo! in!tru,entai! LCBA? C

7/22/2019 RDC 27 2012

6/12

re'ernciaM ao ,edica,ento.

2..3. ,-ure7a!

2..3.+. anli!e -elo ,8todo de adi#$o de -adr$o no %ual adicionaK!e %uantidade! con&ecida! de i,-ure7a! e/ou-roduto! de degrada#$o ao ,edica,ento ou ao 'r,aco

2..3.2. no ca!o da indi!-oni"ilidade de a,o!tra! de certa! i,-ure7a! e/ou -roduto! de degrada#$o aceitaK!e aco,-ara#$o do! re!ultado! o"tido! co, u, !egundo ,8todo "e, caracteri7ado L,etodologia 'ar,aco-8ica ou outro-rocedi,ento analtico 4alidadoM.

A e=atid$o 8 calculada co,o -orcentage, de recu-era#$o da %uantidade con&ecida do analito adicionado 9 a,o!traou co,o a di'eren#a -orcentual entre a! ,8dia! e o 4alor 4erdadeiro aceito acre!cida do! inter4alo! de con'ian#a.

A e=atid$o do ,8todo de4e !er deter,inada a-! o e!ta"eleci,ento da linearidade do inter4alo linear e dae!-eci'icidade do ,e!,o !endo 4eri'icada a -artir de no ,ni,o Lno4eM deter,ina#Je! conte,-lando o inter4alolinear do -rocedi,ento ou !eja 3 Ltr!M concentra#Je! "ai=a ,8dia e alta co, 3 Ltr!M r8-lica! cada. A e=atid$o 8e=-re!!a -ela rela#$o entre a concentra#$o ,8dia deter,inada e=-eri,ental,ente e a concentra#$o tericacorre!-ondente:

2.*. o"u!te7

A ro"u!te7 de u, ,8todo analtico 8 a ,edida de !ua ca-acidade e, re!i!tir a -e%uena! e deli"erada! 4aria#Je! do!-ar,etro! analtico!. ndica !ua con'ian#a durante o u!o nor,al.

Durante o de!en4ol4i,ento da ,etodologia de4eK!e con!iderar a a4alia#$o da ro"u!te7. Con!tatandoK!e a!u!ce-ti"ilidade do ,8todo 9 4aria#Je! na! condi#Je! analtica! e!ta! de4er$o !er controlada! e -recau#Je! de4e,!er includa! no -rocedi,ento.

A Ga"ela @ relaciona o! -rinci-ai! -ar,etro! %ue -ode, re!ultar e, 4aria#$o na re!-o!ta do ,8todo.

Ga"ela @. >atore! %ue de4e, !er con!iderado! na deter,ina#$o da ro"u!te7 do ,8todo analtico.

(re-aro da! A,o!tra!Z?!ta"ilidade da! !olu#Je! analtica!ZGe,-o de e=tra#$o

?!-ectro'oto,etriaZVaria#$o do -[ da !olu#$oZGe,-eraturaZDi'erente! 'a"ricante! de !ol4ente!

Cro,atogra'ia B%uida

ZVaria#$o do -[ da 'a!e ,4elZVaria#$o na co,-o!i#$o da 'a!e ,4elZDi'erente! lote! ou 'a"ricante! de coluna!ZGe,-eraturaZ>lu=o da 'a!e ,4el

Cro,atogra'ia

7/22/2019 RDC 27 2012

7/12

A,o!tra de!con&ecida P a,o!tra "iolgica %ue 8 o"jeto de anli!e.

Analito P co,-o!to %u,ico e!-ec'ico a !er ,en!urado -odendo !er o 'r,aco n$oKtran!'or,ado "io,ol8cula ou!eu deri4ado ,eta"lito ou -roduto de degrada#$o e, u,a ,atri7 "iolgica.

Corrida analtica Lou loteM P conjunto co,-leto de a,o!tra! e, e!tudo co, u, n,ero a-ro-riado de -adrJe! e CR!-ara !ua 4alida#$o e %ue te, !ua anli!e co,-leta na! ,e!,a! condi#Je!.

?!-eci'icidade P &a"ilidade do ,8todo "ioanaltico de ,edir e di'erenciar o analito de co,-onente! %ue -o!!a, e!tar

-re!ente! na a,o!tra tai! co,o ,eta"lito! i,-ure7a! co,-o!to! de degrada#$o ou co,-onente! da ,atri7.

?!ta"ilidade P -ar,etro %ue 4i!a deter,inar !e u, analito ,ant8,K!e %ui,ica,ente inalterado nu,a dada ,atri7!o" condi#Je! e!-ec'ica! e, deter,inado! inter4alo! de te,-o.

?=atid$o P re-re!enta o grau de concordncia entre o! re!ultado! indi4iduai! encontrado! e u, 4alor aceito co,ore'erncia.

>ai=a de %uanti'ica#$o P corre!-onde a u,a 'ai=a de concentra#$o incluindo o BSR e o BR %ue -ode !er con'i4el ere-roduti4el,ente %uanti'icada co, e=atid$o e -reci!$o -or ,eio da rela#$o concentra#$oKre!-o!ta.

Bi,ite de Detec#$o LBDM P ,enor concentra#$o de u, analito %ue o -rocedi,ento "ioanaltico con!egue di'erenciarcon'ia4el,ente do rudo de 'undo.

Bi,ite n'erior de Ruanti'ica#$o LBRM P ,enor %uantidade de u, analito nu,a a,o!tra %ue -ode !er deter,inada%uantitati4a,ente co, -reci!$o e e=atid$o aceit4ei!.

Bi,ite Su-erior de Ruanti'ica#$o LBSRM P ,aior %uantidade de u, analito nu,a a,o!tra %ue -ode !er deter,inada%uantitati4a,ente co, -reci!$o e e=atid$o.

Binearidade P corre!-onde 9 ca-acidade do ,8todo de 'ornecer re!ultado! direta,ente -ro-orcionai! 9 concentra#$oda !u"!tncia e, e=a,e LanalitoM.

Eatri7 "iolgica P ,aterial di!tinto de orige, "iolgica %ue -ode !er a,o!trado e -roce!!ado de ,odo re-rodut4el.

E8todo P de!cri#$o co,-reen!4el de todo! o! -rocedi,ento! u!ado! e, anli!e! de a,o!tra!.

(adr$o de cali"ra#$o P ,atri7 "iolgica a %ual 'oi adicionada u,a %uantidade con&ecida de analito. O! -adrJe! de

cali"ra#$o !$o u!ado! -ara con!truir a cur4a de cali"ra#$o co, a %ual !$o deter,inada! a! concentra#Je! do analitono! CR! e na! a,o!tra! de!con&ecida! e, e!tudo.

(adr$o nterno L(M P co,-o!to geral,ente co, caracter!tica! e!truturai! !i,ilare! ao analito adicionado ao!-adrJe! de cali"ra#$o e a,o!tra! e, concentra#Je! con&ecida! e con!tante! -ara 'acilitar a deter,ina#$o doanalito.

(reci!$o P re-re!enta o grau de re-eti"ilidade entre o! re!ultado! de anli!e! indi4iduai! %uando o -rocedi,ento 8a-licado di4er!a! 4e7e! nu,a ,e!,a a,o!tra &o,ognea e, idntica! condi#Je! de en!aio.

ecu-era#$o P e'icincia de e=tra#$o de u, ,8todo analtico e=-re!!a co,o a -orcentage, da %uantidadecon&ecida de u, analito o"tida da co,-ara#$o do! re!ultado! analtico! de a,o!tra! "ranco acre!cida! de -adr$o e!u",etida! ao -roce!!o de e=tra#$o co, o! re!ultado! analtico! de !olu#Je! -adr$o n$o e=trada!.

e-roduti"ilidade P -reci!$o entre doi! la"oratrio!. Ga,"8, re-re!enta a -reci!$o do ,8todo !o" a! ,e!,a!condi#Je! o-eracionai! nu, curto -erodo de te,-o.

Valida#$o -arcial P ,odi'ica#$o no ,8todo "ioanaltico 4alidado %ue n$o re%uer a nece!!idade de u,a re4alida#$ototal.

Valida#$o total P e!ta"eleci,ento de todo! o! -ar,etro! de 4alida#$o de u, ,8todo "ioanaltico a-lic4ei! 9anli!e da! a,o!tra!.

2. Con!idera#Je! gerai!

2.+. A! in'or,a#Je! contida! ne!te guia a-lica,K!e a ,8todo! "ioanaltico! tai! co,o cro,atogra'ia ga!o!a LC

7/22/2019 RDC 27 2012

8/12

2.2. A 4alida#$o de4e garantir -or ,eio de e!tudo! e=-eri,entai! %ue o ,8todo atenda 9! e=igncia! da! a-lica#Je!analtica! a!!egurando a con'ia"ilidade do! re!ultado!. (ara tanto de4e a-re!entar -reci!$o e=atid$o linearidadeli,ite de detec#$o e li,ite de %uanti'ica#$o e!-eci'icidade re-roduti"ilidade e!ta"ilidade e recu-era#$o ade%uada! 9anli!e. De!!e ,odo 8 i,-ortante re!!altar %ue todo! o! e%ui-a,ento! e ,ateriai! de4e, a-re!entarK!ede4ida,ente cali"rado! e o! anali!ta! de4e, !er %uali'icado! e ade%uada,ente treinado!.

2.3. De4eK!e utili7ar !u"!tncia! %u,ica! de re'erncia e /ou -adrJe! "iolgico! o'iciali7ado! -ela >ar,aco-8iaIra!ileira ou -or outro! cdigo! autori7ado! -ela legi!la#$o 4igente. Ser$o ad,itido! e!tudo! utili7ando -adrJe!!ecundrio! de!de %ue !eja co,-ro4ada !ua certi'ica#$o na au!ncia de !u"!tncia! %u,ica! de re'erncia e/ou-adrJe! "iolgico! 'ar,aco-8ico!.

2.@. (ara o! e!tudo! de "iodi!-oni"ilidade relati4a/"ioe%ui4alncia de4eK!e utili7ar -adr$o interno !e,-re %ue,8todo! cro,atogr'ico! 'ore, utili7ado!. De4eK!e ju!ti'icar a i,-o!!i"ilidade de !ua utili7a#$o.

2.5. De4e !er reali7ada 4alida#$o total ante! da i,-le,enta#$o de u, ,8todo "ioanaltico -ara a %uanti'ica#$o de u,'r,aco e/ou ,eta"lito!.

2.6. De4e, !er reali7ada! 4alida#Je! -arciai! %uando ocorrere, ,odi'ica#Je! no ,8todo "ioanaltico j 4alidado. O!en!aio! de 4alida#$o -arcial -ode, !er de!de u,a -e%uena deter,ina#$o co,o a deter,ina#$o da e=atid$o e-reci!$o intraKen!aio at8 -r=i,o de u,a 4alida#$o total. A! ,udan#a! t-ica! %ue -ode, re%uerer u,a 4alida#$o-arcial inclue, entre outra!:

2.6.+. tran!'erncia! de ,8todo! entre la"oratrio! e anali!ta!

2.6.2. ,udan#a! na ,etodologia analtica -or e=e,-lo !u"!titui#$o do !i!te,a de detec#$o

2.6.3. ,udan#a de anticoagulante na coleta da! a,o!tra!

2.6.@. ,udan#a de ,atri7 -or e=e,-lo de -la!,a -ara urina

2.6.5. ,udan#a no -rocedi,ento de -re-ara#$o da a,o!tra

2.6.6. ,udan#a! rele4ante! na 'ai=a de concentra#$o

2.6.. ,udan#a! de in!tru,ento! e/ou !o't\are!1

2.6.*. de,on!tra#$o de !eleti4idade do analito na -re!en#a de ,edica#Je! conco,itante!

2.6.. de,on!tra#$o de !eleti4idade do analito na -re!en#a de ,eta"lito! e!-ec'ico!.

2.. A a4alia#$o da ro"u!te7 de4e !er con!iderada durante a 'a!e de de!en4ol4i,ento do ,8todo. Con!tatandoK!e!u!ceti"ilidade a 4aria#Je! na! condi#Je! analtica! e!ta! de4er$o !er ade%uada,ente controlada! ou -recau#Je!de4er$o !er includa! no -rocedi,ento. ?=e,-lo! de 4aria#Je!:

2..+. e!ta"ilidade da! !olu#Je! analtica!.

2..2. te,-o de e=tra#$o.

Varia#Je! t-ica! e, cro,atogra'ia l%uida:

2..3. in'luncia da 4aria#$o de -[ da 'a!e ,4el.

2..@. in'luncia da 4aria#$o da co,-o!i#$o da 'a!e ,4el.

2..5. di'erente! coluna! Ldi'erente! lote! e/ou 'a"ricante!M.

2..6. te,-eratura.

2... 4elocidade de 'lu=o.

Varia#Je! t-ica! e, cro,atogra'ia ga!o!a:

2..*. di'erente! coluna! Ldi'erente! lote! e/ou 'a"ricante!M

2... te,-eratura

2..+0. 4elocidade de 'lu=o.

3. Valida#$o -r8 P e!tudo

3.+. ?!-eci'icidade

isa - Legislao - Resolues http://www.anvisa.gov.br/legis/resol/2003/re/8!03re.ht"

#2 08/##/20## #3:38

7/22/2019 RDC 27 2012

9/12

3.+.+. De4eK!e anali!ar a,o!tra! da ,atri7 "iolgica L!angue -la!,a !oro urina ou outraM o"tida! de !ei!indi4duo! !endo %uatro a,o!tra! nor,ai! u,a li-,ica e u,a &e,oli!ada !o" condi#Je! controlada! re'erente!ao te,-o ali,enta#$o e outro! 'atore! i,-ortante! -ara o e!tudo. Cada a,o!tra "ranco de4e !er te!tada utili7ando o-rocedi,ento e a! condi#Je! cro,atogr'ica! -ro-o!ta!. O! re!ultado! de4e, !er co,-arado! co, a%uele! o"tido!co, !olu#$o a%uo!a do analito e, concentra#$o -r=i,a ao BR.

3.+.2. Rual%uer a,o!tra "ranco %ue a-re!entar inter'erncia !igni'icati4a no te,-o de reten#$o do 'r,aco,eta"lito ou -adr$o interno de4e !er rejeitada. Ca!o u,a ou ,ai! da! a,o!tra! anali!ada! a-re!entare, talinter'erncia no4a! a,o!tra! de outro! !ei! indi4duo! de4e, !er te!tada!. Ca!o u,a ou ,ai! da! a,o!tra! de!tegru-o a-re!entare, inter'erncia !igni'icati4a no te,-o de reten#$o do 'r,aco o ,8todo de4e !er alterado 4i!andoeli,inKla.

3.+.3. O! inter'erente! -ode, !er co,-onente! da ,atri7 "iolgica ,eta"lito! -roduto! de deco,-o!i#$o e,edica,ento! utili7ado! conco,itante,ente ao e!tudo. A inter'erncia da nicotina ca'ena -roduto! de 4enda i!entade -re!cri#$o e ,eta"lito! de4e !er con!iderada !e,-re %ue nece!!rio.

3.+.@. Ca!o o ,8todo !eja de!tinado 9 %uanti'ica#$o de ,ai! de u, 'r,aco cada u, de4e !er injetado!e-arada,ente -ara deter,inar o! te,-o! de reten#$o indi4iduai! e a!!egurar %ue i,-ure7a! de u, 'r,aco n$ointer'ira, na anli!e do outro.

3.+.5. A re!-o!ta de -ico! inter'erente! no te,-o de reten#$o do 'r,aco de4e !er in'erior a 20 da re!-o!ta do BR.A! re!-o!ta! de -ico! inter'erente! no te,-o de reten#$o do 'r,aco e do -adr$o interno de4e, !er in'eriore!

re!-ecti4a,ente a 20 e 5 da re!-o!ta na concentra#$o utili7ada.

3.2. Cur4a de cali"ra#$o/linearidade

3.2.+. A cur4a de cali"ra#$o re-re!enta a rela#$o entre a re!-o!ta do in!tru,ento e a concentra#$o con&ecida doanalito. De4eK!e gerar u,a cur4a de cali"ra#$o -ara cada 'r,aco e corrida analtica a %ual !er u!ada -ara calculara concentra#$o do 'r,aco na! a,o!tra! utili7andoK!e a ,e!,a ,atri7 "iolgica -ro-o!ta -ara o e!tudo. A cur4a decali"ra#$o de4e incluir a anli!e da a,o!tra "ranco L,atri7 "iolgica i!enta de -adr$o do 'r,aco e do -adr$ointernoM da a,o!tra 7ero L,atri7 "iolgica ,ai! o -adr$o internoM e de no ,ni,o 6 L!ei!M a,o!tra! contendo -adr$odo 'r,aco e -adr$o interno conte,-lando o li,ite de 4aria#$o e!-erado do BR at8 +20 da concentra#$o ,ai!alta %ue !e -retende anali!ar.

3.2.2. (ara a deter,ina#$o da cur4a de cali"ra#$o de4eK!e anali!ar a,o!tra! e=trada! da ,atri7 a-ro-riada no

,ni,o 6 L!ei!M concentra#Je! di'erente!. (rocedi,ento! alternati4o! de4e, !er ju!ti'icado! co,o na o"ten#$o deu,a correla#$o n$oKlinear e, %ue u, ,aior n,ero de concentra#Je! de -adrJe! !er$o nece!!rio!.

3.2.3. O! re!ultado! de4e, !er anali!ado! -or ,8todo! e!tat!tico! a-ro-riado! co,o -or e=e,-lo o clculo deregre!!$o linear -elo ,8todo do! ,ni,o! %uadrado!. De4eK!e a-re!entar a! cur4a! o"tida! Le=-eri,ental e are!ultante do trata,ento ,ate,ticoM o coe'iciente de correla#$o linear o coe'iciente angular e o interce-to da reta.

3.2.@. Crit8rio! de aceita#$o da cur4a de cali"ra#$o:

3.2.@.+. de!4io ,enor ou igual a 20 L4inte -or centoM e, rela#$o a concentra#$o no,inal -ara o BR

3.2.@.2. de!4io ,enor ou igual a +5 L%uin7e -or centoM e, rela#$o 9 concentra#$o no,inal -ara a! outra!concentra#Je! da cur4a de cali"ra#$o

3.2.@.3. no ,ni,o %uatro de !ei! concentra#Je! da cur4a de cali"ra#$o de4e, cu,-rir co, o! crit8rio! anteriore!incluindo o BR e a ,aior concentra#$o da cur4a de cali"ra#$o

3.2.@.@. o coe'iciente de correla#$o linear de4e !er igual ou !u-erior a 0*.

3.3. (reci!$o

3.3.+. A re-eti"ilidade do ,8todo 8 4eri'icada utili7andoK!e no ,ni,o 3 Ltr!M concentra#Je! L"ai=a ,8dia e altaMconte,-lando a 'ai=a de 4aria#$o do -rocedi,ento reali7andoK!e no ,ni,o 5 LcincoM deter,ina#Je! -orconcentra#$o.

3.3.2. A -reci!$o de4e !er deter,inada e, u,a ,e!,a corrida L-reci!$o intraKcorridaM e e, corrida! di'erente!L-reci!$o interKcorrida!M.

3.3.3. (ode !er e=-re!!a co,o de!4io -adr$o relati4o LD(M ou coe'iciente de 4aria#$o LCVM n$o !e ad,itindo4alore! !u-eriore! a +5 e=ceto -ara o BR -ara o %ual !e ad,ite 4alore! ,enore! ou iguai! a 20 !egundo a'r,ula:

isa - Legislao - Resolues http://www.anvisa.gov.br/legis/resol/2003/re/8!03re.ht"

#2 08/##/20## #3:38

7/22/2019 RDC 27 2012

10/12

onde D ( 8 o de!4io -adr$o e C E D a concentra#$o ,8dia deter,inada.

3.@. ?=atid$o3.@.+. A e=atid$o do ,8todo de4e !er deter,inada utili7andoK!e no ,ni,o 3 Ltr!M concentra#Je! L"ai=a ,8dia ealtaM conte,-lando a 'ai=a de 4aria#$o do -rocedi,ento reali7andoK!e no ,ni,o 5 LcincoM deter,ina#Je! -orconcentra#$o.

3.@.2. A e=atid$o de4e !er deter,inada e, u,a ,e!,a corrida analtica Le=atid$o intraKcorridaM e e, corrida!di'erente! Le=atid$o interKcorrida!M.

3.@.3. O de!4io n$o de4e e=ceder +5 e=ceto -ara o li,ite de %uanti'ica#$o -ara o %ual !e ad,ite de!4io! ,enore!ou iguai! a 20.

3.@.@. A e=atid$o 8 e=-re!!a -ela rela#$o entre a concentra#$o ,8dia deter,inada e=-eri,ental,ente e aconcentra#$o terica corre!-ondente:

3.5. Bi,ite in'erior de %uanti'ica#$o LBRM

3.5.+. ?!ta"elecido -or ,eio da anli!e de ,atri7 "iolgica contendo concentra#Je! decre!cente! do 'r,aco at8 o,enor n4el %uanti'ic4el co, -reci!$o e e=atid$o aceit4ei!.

3.5.2. (odeK!e ta,"8, utili7ar a ra7$o de 5:+ entre o !inal e o rudo da lin&a de "a!e de4endoK!e e!-eci'icar o,8todo utili7ado -ara deter,ina#$o do BR.

3.5.3. O BR de4e !er no ,ni,o cinco 4e7e! !u-erior a %ual%uer inter'erncia da a,o!tra "ranco no te,-o dereten#$o do 'r,aco.

3.5.@. O -ico de re!-o!ta do 'r,aco no BR de4e !er identi'ic4el e re-rodut4el co, -reci!$o de 20 L4inte -orcentoM e e=atid$o de *0 P +20 Loitenta a cento e 4inte -or centoM atra48! da anli!e de no ,ni,o 5 LcincoMa,o!tra! de -adrJe!.

3.6. Bi,ite de detec#$o LBDM

?!ta"elecido -or ,eio da anli!e de !olu#Je! de concentra#Je! con&ecida! e decre!cente! do 'r,aco at8 o ,enorn4el detect4el. eco,endaK!e %ue o BD !eja de 2 a 3 4e7e! !u-erior ao rudo da lin&a de "a!e.

3.. ecu-era#$o

A recu-era#$o ,ede a e'icincia do -rocedi,ento de e=tra#$o de u, ,8todo analtico dentro de u, li,ite de4aria#$o. (orcentagen! de recu-era#$o do analito e do -adr$o interno -r=i,o! a +00 !$o de!ej4ei! -or8,ad,iteK!e 4alore! ,enore! de!de %ue a recu-era#$o !eja -reci!a e e=ata.

3..+. ?!te te!te de4e !er reali7ado co,-arandoK!e o! re!ultado! analtico! de a,o!tra! e=trada! a -artir de tr!concentra#Je! L"ai=a ,8dia e altaM conte,-lando a 'ai=a de linearidade do ,8todo co, o! re!ultado! o"tido! co,!olu#Je! -adr$o n$o e=trada! %ue re-re!enta, +00 de recu-era#$o.

3..2. O clculo da recu-era#$o de4e !er 'eito e, 'un#$o da rela#$o de rea do -adr$o e=trado e n$o e=trado tanto-ara o analito %uanto -ara o -adr$o interno !e-arada,ente.

3.*. Controle de %ualidade LCRM

3.*.+. CR do li,ite in'erior de %uanti'ica#$o LCRKBRM: ,e!,a concentra#$o de BR.

3.*.2. CR de "ai=a concentra#$o LCRIM: ,enor ou igual 3 = BR.

3.*.3. CR de ,8dia concentra#$o LCREM: a-ro=i,ada,ente a ,8dia entre CRI e CRA

3.*.@. CR de alta concentra#$o LCRAM: 5 a 0 da ,aior concentra#$o da cur4a de cali"ra#$o.

isa - Legislao - Resolues http://www.anvisa.gov.br/legis/resol/2003/re/8!03re.ht"

$e #2 08/##/20## #3:38

7/22/2019 RDC 27 2012

11/12

3.. ?!tudo de e!ta"ilidade do 'r,aco e, l%uido! "iolgico!:

3..+. Con!idera#Je! e!-ec'ica! rele4ante!

(ara a reali7a#$o do e!tudo de e!ta"ilidade de4e, !er o"!er4ado! o! -ar,etro! de e=atid$o -reci!$o linearidadeli,ite de detec#$o li,ite de %uanti'ica#$o e!-eci'icidade li,ite de 4aria#$o e ro"u!te7 -re4ia,ente 4alidado!.

A e!ta"ilidade do 'r,aco e, l%uido! "iolgico! de-ende de !ua! -ro-riedade! %u,ica! da ,atri7 "iolgica e do,aterial de acondiciona,ento utili7ado. A e!ta"ilidade deter,inada -ara u, ti-o de ,atri7 e de ,aterial de

acondiciona,ento e!-ec'ico n$o -ode !er e=tra-olada -ara outro!.

A! condi#Je! de reali7a#$o do! en!aio! de e!ta"ilidade de4e, re-rodu7ir a! reai! condi#Je! de ,anu!eio e anli!eda! a,o!tra!. De4e !er a4aliada a e!ta"ilidade do analito durante a coleta e ,anu!eio da a,o!tra a-!ar,a7enage, de longa dura#$o Lcongela,entoM e curta dura#$o L9 te,-eratura a,"ienteM a-! ciclo! decongela,ento e de!congela,ento e na! condi#Je! de anli!e. De4eK!e incluir ta,"8, a4alia#$o da e!ta"ilidade doanalito na! !olu#Je!K-adr$o -re-arada! co, !ol4ente a-ro-riado e, concentra#Je! con&ecida!.

A! deter,ina#Je! de e!ta"ilidade de4e, utili7ar u, conjunto de a,o!tra! -re-arada! a -artir de u,a !olu#$oe!to%ue recente do 'r,aco e, anli!e adicionado 9 ,atri7 "iolgica i!enta de inter'erncia.

3..2. ?!ta"ilidade a-! ciclo! de congela,ento e de!congela,ento

De4eK!e te!tar a e!ta"ilidade do 'r,aco a-! tr! ciclo! de congela,ento e de!congela,ento utili7andoK!e no,ni,o tr! a,o!tra! da! concentra#Je! "ai=a e alta deter,inada! na 4alida#$o do ,8todo analtico na! !eguinte!condi#Je!: a! a,o!tra! de4e, !er congelada! 9 te,-eratura indicada -ara o ar,a7ena,ento e ,antida! -or 2@&ora! !endo ent$o !u",etida! ao de!congela,ento 9 te,-eratura a,"iente. Ruando co,-leta,entede!congelada! a! a,o!tra! de4e, !er no4a,ente congelada! 9 te,-eratura indicada -ara o ar,a7ena,ento -or+2 a 2@ &ora! e a!!i, !uce!!i4a,ente at8 conte,-lar o! tr! ciclo! %uanti'icandoK!e o 'r,aco na! a,o!tra! a-!o terceiro ciclo. O! re!ultado! de4e, !er co,-arado! co, a%uele! o"tido! da anli!e da! a,o!tra! rec8,K-re-arada!.

3..3. ?!ta"ilidade de curta dura#$o

(ara 4eri'ica#$o de!!a e!ta"ilidade utili7a,K!e no ,ni,o tr! a,o!tra! da! concentra#Je! "ai=a e altadeter,inada! na 4alida#$o do ,8todo analtico. Cada u,a dela! de4er -er,anecer 9 te,-eratura a,"iente de @L%uatroM a 2@ L4inte e %uatroM &ora! L"a!eado no te,-o e, %ue a! a,o!tra! do e!tudo !er$o ,antida! 9 te,-eratura

a,"ienteM e anali!ada!. O! re!ultado! de4e, !er co,-arado! co, a%uele! o"tido! da anli!e da! a,o!tra! rec8,K-re-arada!.

3..@. ?!ta"ilidade de longa dura#$o

3..@.+. O te,-o de ar,a7ena,ento -ara o e!tudo de e!ta"ilidade de longa dura#$o de4e e=ceder o inter4alo dete,-o co,-reendido entre a coleta da -ri,eira a,o!tra e a anli!e da lti,a de acordo co, o cronogra,aa-re!entado no -rotocolo de e!tudo de "iodi!-oni"ilidade relati4a/"ioe%ui4alncia.

3..@.2. A te,-eratura utili7ada no en!aio de4e re-rodu7ir a reco,endada -ara ar,a7ena,ento da! a,o!tra!nor,al,ente igual a K20 ]C.

3..@.3. (ara 4eri'ica#$o de!!a e!ta"ilidade utili7a,K!e no ,ni,o tr! a,o!tra! da! concentra#Je! "ai=a e alta

deter,inada! na 4alida#$o do ,8todo analtico. A! concentra#Je! de toda! a! a,o!tra! de e!ta"ilidade de4e, !erco,-arada! co, a ,8dia do! 4alore! anterior,ente calculado! -ara a! a,o!tra! do -ri,eiro dia do te!te.

3..5. ?!ta"ilidade -!K-roce!!a,ento

?, ca!o de utili7a#$o de e%ui-a,ento! %ue e,-rega, !i!te,a! auto,tico! de a,o!trage,/inje#$o de4eK!ereali7ar e!tudo de e!ta"ilidade do 'r,aco na a,o!tra -roce!!ada -ara anli!e incluindo o -adr$o interno nate,-eratura !o" a %ual o te!te !er reali7ado e -or -erodo de te,-o !u-erior 9 dura#$o da corrida analtica.Utili7aK!e no ,ni,o tr! a,o!tra! da! concentra#Je! "ai=a e alta deter,inada! na 4alida#$o do ,8todo analtico.O! re!ultado! de4e, !er co,-arado! co, a%uele! o"tido! da anli!e da! a,o!tra! rec8,K-re-arada!.

3..6. ?!ta"ilidade da! !olu#Je!K-adr$o

3..6.+. De4e !er a4aliada a e!ta"ilidade da! !olu#Je!K-adr$o do 'r,aco e do -adr$o interno ,antida! 9

te,-eratura a,"iente -or no ,ni,o 6 L!ei!M &ora! a-! -re-ara#$o.

3..6.2. ?, ca!o de tai! !olu#Je! !ere, ar,a7enada! !o" re'rigera#$o ou congela,ento a e!ta"ilidade ta,"8,de4e !er a4aliada conte,-lando a te,-eratura e o -erodo de ar,a7ena,ento da! ,e!,a!.

3..6.3. O! re!ultado! de!!e te!te de4e, !er co,-arado! co, a%uele! o"tido! utili7andoK!e !olu#Je! recente,ente

isa - Legislao - Resolues http://www.anvisa.gov.br/legis/resol/2003/re/8!03re.ht"

e #2 08/##/20## #3:38

7/22/2019 RDC 27 2012

12/12

-re-arada! do 'r,aco e do -adr$o interno.

3... Anli!e do! re!ultado!

A! a,o!tra! !er$o con!iderada! e!t4ei! %uando n$o !e o"!er4ar de!4io !u-erior a +5 do 4alor o"tido da!a,o!tra! rec8,K-re-arada! co, e=ce#$o do BR -ara o %ual !e aceita de!4io de at8 20. Rual%uer %ue !eja o,8todo e!tat!tico utili7ado -ara a4aliar o! re!ultado! do! e!tudo! de e!ta"ilidade e!te de4er e!tar de!critoclara,ente no -rocedi,ento o-eracional -adr$o L(O(M.

@. Crit8rio! de a-lica#$o do ,8todo "ioanaltico 4alidado

@.+. A anli!e de toda! a! a,o!tra! de u, analito e, ,atri7 "iolgica de4e !er concluda dentro do -erodo de te,-o-ara o %ual a e!ta"ilidade ten&a !ido deter,inada.

@.2. U,a corrida analtica de4e conter: a,o!tra! de CR -adrJe! de cali"ra#$o e a,o!tra! de!con&ecida! de u, ou,ai! 4oluntrio! do e!tudo. F -re'er4el %ue toda! a! a,o!tra! de u, ,e!,o 4oluntrio !eja, anali!ada! nu,anica corrida.

@.3. N$o 8 -er,itido e!ti,ar a concentra#$o da! a,o!tra! atra48! de e=tra-ola#$o da cur4a de cali"ra#$o a"ai=o doBR ou aci,a do ,aior -adr$o. ?, 4e7 di!!o a cur4a de4e !er rede'inida ou a! a,o!tra! de concentra#Je!!u-eriore! de4e, !er diluda! e reKanali!ada!.

@.@. No u!o rotineiro do ,8todo analtico 4alidado !ua -reci!$o e e=atid$o de4e, !er ,onitorada! regular,ente -ara

a!!egurar a continuidade do de!e,-en&o !ati!'atrio. (ara atingir e!te o"jeti4o a,o!tra! de CR de4e, !eranali!ada! junta,ente co, a! de,ai! a,o!tra! e, cada corrida analtica.

@.5. A! a,o!tra! de CR de4e, !er incor-orada! e, inter4alo! ade%uado! de-endendo do n,ero total de a,o!tra!da corrida !e,-re e, igual n,ero de re-licata! de cada concentra#$o LCRI CRE e CRAM.

@.6. O n,ero de a,o!tra! de CR Le, ,lti-lo! de tr!M a !er incor-orado e, cada corrida analtica n$o de4e !erin'erior a 5 Lcinco -or centoM do n,ero de a,o!tra! de!con&ecida!. (ara corrida! analtica! con!tituda! de at8+20 a,o!tra! -elo ,eno! 6 L!ei!M CR! Lu,a du-licata de cada concentra#$oM de4e, e!tar -re!ente!.

@.. O! re!ultado! da! a,o!tra! de CR !er4ir$o de "a!e -ara aceita#$o ou rejei#$o da corrida analtica. No ,ni,o6 L%uatro de !ei!M da! a,o!tra! de CR de4e, e!tar dentro de ,ai! ou ,eno! +5 do! !eu! re!-ecti4o! 4alore!no,inai! e=ceto -ara o BR -ara o %ual !e ad,ite de!4io! ,enore! ou iguai! a 20 33 Ldua! de !ei!M a,o!tra!de CR -ode, e!tar 'ora de!te! li,ite! ,a! n$o -ara a ,e!,a concentra#$o.

isa - Legislao - Resolues http://www.anvisa.gov.br/legis/resol/2003/re/8!03re.ht"