rastreamento e vigilância do câncer colo-retal –...

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Projeto Diretrizes

Rastreamento e Vigilância do Câncer Colo-retal. Prevenção secundária e detecção precoce.

Autoria: Sociedade Brasileira de Endoscopia Digestiva Presidente: Artur A. Parada. Gestão 2007-2008 Comissão de diretrizes: Presidente: Edivaldo Fraga Moreira

Membros: Lix Alfredo de Oliveira Paulo Roberto Alves de Pinho Walton Albuquerque

Elaboração final: 15 de maio de 2008. Participantes: SOBED - Capítulo Espírito Santo. Roseane Valéria Bicalho Ferreira Assis Oswaldo Luiz Pavan Junior Márcio Demoner Brandão Descrição do método de coleta de evidências: Revisão bibliográfica de artigos científicos do tipo revisão, trials randomizados, metanálises e artigos observacionais e de coorte de melhor consistência avaliados conforme dados do MEDLINE e COCHRANE LIBRARY. Classificação dos trabalhos selecionados conforme níveis de evidência: A- Estudos experimentais e observacionais de melhor consistência. B- Estudos experimentais e observacionais de menor consistência. C- Relatos ou séries de casos. D- Consensos e opiniões de especialistas. OBJETIVO: Oferecer um guia prático, adequado à realidade brasileira, destacando as melhores evidências disponíveis relacionadas à prevenção secundária e detecção precoce do Câncer colo-retal. INTRODUÇÃO: O Câncer colo-retal (CCR) é a terceira causa mais comum de diagnóstico e mortalidade por Câncer na América do Norte, com predomínio em homens e afro-americanos, quando comparados com caucasianos1(B). Nos Estados Unidos da América do Norte (EUA) ocorrem cerca 150.000 novos casos de CCR/ano e 58.000 mortes por esta doença, apesar de serem gastos cerca de 6.4 bilhões de dólares/ano com o tratamento, sendo observada uma redução da mortalidade nos últimos anos (de 1998 a 2004), em virtude da melhora no diagnóstico e tratamento 1,2(B). No Brasil, o INCA (Instituto Nacional do Câncer) divulgou dados semelhantes, com estimativa de Incidência do Câncer Colo-retal, para 2006, como o 5º tumor maligno mais freqüente entre homens (com 11.390 casos novos) e 4º entre as mulheres (13.970 casos novos), sendo maior na faixa etária entre 50 e 70 anos, mas as possibilidades de desenvolvimento já aumentam a partir dos 40 anos 3(B).

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Para melhor abordagem diagnóstica, o rastreamento para prevenção secundária deve ter como base a estratificação de risco, avaliação da idade de início do seguimento e intervalos de realização dos exames, garantindo a qualidade e aderência ao programa. O rastreamento para prevenção do CCR é recomendado em todos pacientes com idade ≥ 50 anos, independente de sinais ou sintomas ou de história familiar, devido a sua alta incidência, para detecção e remoção dos pólipos adenomatosos, sendo comprovada a redução não apenas da mortalidade, mas também da sua incidência. O CCR esporádico corresponde a 70% dos casos de CCR ocorrendo em pacientes de risco médio, ou seja, indivíduos com idade ≥ 50 anos, independente de sinais e/ou sintomas da doença e/ou história familiar de câncer 4,5,6(B) 7(C). Sua evolução se baseia na seqüência adenoma-carcinoma descrita por Morson, em 1968, 8(B) e na evolução natural de pólipos não tratados, segundo estudo original de Stryker e cols, em 1987, 9(B) demonstrando que mais de 80% dos casos de CCR derivam dos pólipos adenomatosos, que têm evolução indolente, com uma freqüência de evolução de pólipos > 01 cm não ressecados (sem estudo histológico, em cólon esquerdo) para o CCR de 1% ao ano, sendo o risco cumulativo do diagnóstico de câncer no sítio do pólipo em 5, 10 e 20 anos de 2.5%, 8% e 24% respectivamente 9 (B). Um pólipo menor que 1,0 cm evolui para lesão invasiva em cerca de 10 anos 4,5,9 (B). A maioria (2/3) dos pólipos é assintomática, sobretudo os < 1.0cm, podendo, eventualmente ocorrer sintomas nos pólipos > 1.0cm 10(C). A detecção e remoção dos adenomas rompem a seqüência patogênica, eliminando a progressão para a malignidade 4(B). Trial randomizado controlado de sigmoidoscopia seguida por colonoscopia, quando pólipo era diagnosticado, demonstrou redução de 80% na incidência do CCR, através da polipectomia, no grupo estudado 85(B). Dois estudos de coorte relevantes demonstraram redução da incidência do CCR em pacientes de risco médio através da colonoscopia, sendo o primeiro, publicado por Winawer SJ e cols, em 1993 5 (B), sendo uma análise comparativa, tendo 03 grupos de referência: Grupo I - Mayo Clinic 1965-1970 9 (B), baseado na evolução de pólipos não tratados; Grupo II - Estudo do hospital São Marcos – Londres 1957 a 1980 11 (B); e Grupo III – do Programa Nacional do Instituto de Câncer dos Estados Unidos da América 12(C), observando uma redução na incidência do CCR em colonoscopia com polipectomia de 90, 88 e 76% respectivamente (P<0.001), em comparação à expectativa de CCR para este grupo de pacientes 5(B). O segundo estudo, de coorte multicêntrico, por Citarda e cols, em 2001 6(B), com seguimento de 1693 pacientes por 10 anos, relatou que a colonoscopia através da polipectomia reduz a incidência do CCR em 66% 6(B), o que foi confirmado também por trial randomizado prospectivo de Jorgensen OD e cols, em 1993, de 1056 pacientes, com redução da mortalidade, tendo ocorrido uma morte por CCR para uma expectativa de 7.58 e uma redução da incidência de carcinomas quando comparado à expectativa13(B). O screening para prevenção secundária do CCR tem sido considerado custo-efetivo em pessoas com idade ≥ 50 anos 2 (B). Estudo retrospectivo de Imperiale e cols, em 2002, de 906 pacientes com idade entre 40-49 anos, detectou uma baixa prevalência de pólipos adenomatosos de 8.7%, distribuídos difusamente no cólon, sendo 3.5% adenomas avançados e nenhum caso de CCR, concluindo que o programa de prevenção secundária neste grupo de pacientes torna-se pouco custo-efetivo 14 (B). RECOMENDAÇÃO sobre prevenção secundária do CCR em pacientes de risco médio: Recomenda-se o rastreamento para prevenção do CCR em todos pacientes com idade ≥ 50 anos, independente de sinais ou sintomas da doença ou de história familiar, por serem considerados de risco médio para o CCR, devido ao aumento da incidência desta doença a partir desta idade B, a fim de detectar e remover os pólipos adenomatosos para redução da mortalidade e incidência do CCR B. Pacientes com idade entre 40-49 anos não são elegíveis para rastreamento de prevenção do CCR pela baixa prevalência de adenomas e principalmente de adenomas avançados, sendo esta abordagem pouco custo-efetiva B.

A maioria dos estudos define lesão neoplásica avançada como: Adenoma de tamanho ≥ 1.0 cm, ou de histologia vilosa ou com displasia de alto grau, o que aumenta o risco para o CCR e para adenomas avançados subseqüentes, devendo ter seu seguimento diferenciado. Segundo Trial randomizado para o National Polyp Study 17(B), em 1990, em análise de 3371 adenomas de 1867

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pacientes, o tamanho do adenoma e a histologia vilosa são os maiores fatores de risco independentes associados ao risco de displasia de alto grau (OR = 3.3 para adenomas de tamanho médio, OR = 7.7 para adenomas maiores quando comparados com adenomas pequenos, OR = 2.7-8.1 para adenomas vilosos quando comparados a adenomas tubulares P < 0.001). O aumento da idade (> ou = 60 anos) também foi considerado fator de risco independente para o aumento do risco de displasia de alto grau (OR = 1.8, P < 0.0016) 17(B). Estudo de coorte de Atkin e cols 16(B), em 1992, encontrou CCR em 31 de 842 pacientes com adenoma avançado, com um risco aumentado de CCR subseqüente de 3.6 (95 % CI 2.4 - 5.0), aumentando para 6.6 (95 % CI, 3.3 - 11.8) na presença de múltiplos adenomas à retossigmoidoscopia, enquanto, no grupo de 776 pacientes com adenoma tubular < 1.0cm, CCR ocorreu em apenas 04 pacientes = 0.5 (95% CI, 0.1-1.3). Quanto ao tamanho do adenoma, houve um risco aumentado de 1.5 em pacientes com adenomas < 1.0cm, 2.2 para adenomas de 1.0 a 2.0cm e 5.9 para adenomas maiores que 2.0cm. Houve um risco aumentado de 3.8 (95% CI,2.2-6.0) em adenomas de histologia tubulovilosa e 5.0 (95%CI,2.2-9.9) em histologia vilosa 11(B). Noshirwani e cols, em estudo de coorte, para Cleveland Clinic, em 697 pacientes com adenomas, observaram um aumento do risco para adenomas avançados subseqüentes (OR, 1.25; 95% CI, 1.13–1.38) em pacientes com mais de três pólipos adenomatosos e um aumento de risco de 3.68 vezes para neoplasia avançada em adenomas ≥ 1.0 cm 16(B). Em estudo de Bonithon-Kopp e cols, em 2004, em 552 pacientes com adenomas ressecados, reavaliados em 03 anos, 122 pacientes (22.1%) apresentaram adenomas, sendo mais da metade em cólon proximal. Pacientes com três ou mais pólipos, com um deles em cólon proximal apresentaram maior risco de recorrência (5.3; 95% CI, 2.7-10.3), com recorrência proximal de 8,5 (95%CI, 4.1-18) e recorrência de adenoma avançado de 5.5 (95%CI, 2.4-12.6) 18(B). Estudos comprovam, portanto, que as características preditivas de risco de detecção de adenomas avançados subseqüentes ou câncer são: presença de componentes vilosos ou displasia de alto grau à histologia 11,16 (B), adenomas com tamanho > ou = 1.0cm 15,16(B), apresentação quanto ao número maior que três 4,9,16,11,17,18 (B), localização em cólon proximal 15,18(B) e aumento da idade do paciente 15(B). RECOMENDAÇÃO para identificação de fatores de aumento do risco de displasia de alto grau, do CCR e de adenomas avançados e CCR subseqüentes em pacientes em programa de rastreamento de médio risco: O tamanho do adenoma ≥ 1.0cm e a histologia vilosa são os maiores fatores de risco independentes associados ao risco de displasia de alto grau B. Os fatores considerados de maior risco para lesões neoplásicas avançadas e CCR subseqüentes são idade ≥ 65 anos, pacientes que demonstram adenoma avançado (adenoma ≥1.0cm, ou com componente viloso ou displasia de alto grau) ou adenoma de localização proximal ou presença de múltiplos adenomas (número > 3). Pacientes com estes fatores devem ter seu seguimento, por colonoscopia, diferenciado por serem considerados de maior risco para o CCR B.

Sobre a participação dos pólipos hiperplásicos na gênese do CCR: Os pólipos hiperplásicos não são considerados fatores de risco para esta doença 20(A) e não existem evidências de que sua presença em cólon esquerdo possa ser preditiva de neoplasia proximal, avançada ou não, em pacientes assintomáticos submetidos ao rastreamento de prevenção do CCR 20(A) 21(B). Polipose hiperplásica é considerada um fator de risco para o desenvolvimento do CCR 22 (C). É caracterizada pela presença de múltiplos ou de grandes pólipos hiperplásicos, sendo definida por Burt R e Jass JR, em 2000, como:1) pelo menos 5 pólipos hiperplásicos histologicamente diagnosticados proximais ao cólon sigmóide, sendo 02 > 1.0cm de diâmetro ou 2) qualquer número de pólipos hiperplásicos proximais ao sigmóide em um indivíduo que tenha um parente de primeiro grau com polipose hiperplásica ou 3) mais de 30 pólipos hiperplásicos de qualquer tamanho distribuídos no cólon 23(C). Tem seu diagnóstico na quinta ou sexta década de vida, podendo, entretanto, ocorrer mais precocemente, com suspeita de uma base de transmissão genética recessiva 24 (C). Estes pólipos podem ser morfológica e geneticamente distintos, podendo evoluir para o CCR com instabilidade microsatélite 22 (C), com relatos de aumento do adenocarcinoma sincrônico 24(D). Mutação BRAF e fatores de metilação do DNA das ilhas CpG (CIMP) que levam à instabilidade microsatélite têm sido descritas em neoplasias serrilhadas de pacientes com polipose hiperplásica 24(C). A maioria destes pacientes também desenvolve adenomas no cólon e, apesar de ainda não

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existirem evidências científicas suficientes, é recomendado seguimento por colonoscopia a cada 1-3 anos dependendo do número e tamanho dos pólipos adenomatosos e hiperplásicos encontrados 25(C) RECOMENDAÇÃO sobre seguimento em pólipos hiperplásicos e na Polipose hiperplásica: 1- Pacientes com diagnóstico de pólipos hiperplásicos não são considerados de risco aumentado para neoplasia colo-retal e devem ter seu seguimento como em pacientes de risco médio sem pólipos adenomatosos A. 2- Polipose hiperplásica é uma doença rara, considerada de risco aumentado para o CCR com instabilidade microsatélite, sendo recomendado, nesta doença, seguimento por colonoscopia de forma individualizada, com intervalo de 1 a 3 anos C. Sobre o adenoma serrilhado na evolução para o CCR: o adenoma serrilhado ou pólipo serrilhado (também denominado adenoma serrilhado séssil) corresponde a uma forma agressiva de pólipo hiperplásico, com potencial para malignidade, de maior tamanho, com localização predominante em cólon direito 26,27(C), que pode evoluir para o CCR com instabilidade microsatélite, através da metilação do DNA das ilhas CpG (causada por uma deficiência no gene de reparo mismatch MLH1) e mutação do gene BRAF no pólipo serrilhado 26(C), representando cerca de 15% dos casos de CCR esporádico 28(B). Este câncer apresenta histologia mucinosa, é localizado geralmente em cólon direito e se diferencia da Síndrome de Lynch por ocorrer em pacientes idosos > 65 anos e por ser derivado do pólipo serrilhado ao invés do adenoma, por apresentar fenótipo de metilação nas ilhas CpG e mutação BRAF 26,27,28(C). Alguns estudos sugerem uma melhor sobrevida para o CCR MSI positivo 28,29,30(C). Mais estudos são necessários para melhor orientação prática sobre os adenomas serrilhados e forma de seguimento destes pacientes. RECOMENDAÇÃO sobre seguimento em pacientes com pólipo serrilhado: Apesar da história natural da neoplasia serrilhada ainda não estar bem esclarecida, o pólipo serrilhado é considerado uma lesão neoplásica pré-maligna. Recomenda-se sua ressecção completa, com seguimento diferenciado nestes pacientes, devido ao risco de evolução para CCR com instabilidade microsatélite C. ESTRATIFICAÇÃO DOS GRUPOS DE RISCO: O programa de rastreamento para prevenção secundária ou detecção precoce do CCR deve ser oferecido a todos os pacientes de Médio e Alto risco: 1 Risco Médio: Pessoas com Idade ≥ a 50 anos, independente de sinais e/ou sintomas e/ou de

História familiar 2 Risco elevado:

2.1- História pessoal de pólipos adenomatosos. 2.2- História pessoal de neoplasia colo-retal, de mama, miométrio e ovários. 2.3- História pessoal de Doença Inflamatória intestinal (RCUI e Doença de Crohn), após

08 anos de diagnóstico da doença em pacientes com pancolite, ou após 15 anos, em colite esquerda.

2.4- História familiar de Câncer colo-retal. 2.5- História familiar de pólipos adenomatosos – questionável como fator de Alto-risco.

História familiar de Neoplasia Colo-retal Hereditária e, eventualmente, de outros órgãos como a Polipose Adenomatosa Familiar, Polipose Adenomatosa Familiar Atenuada, HNPCC - Câncer Colo-retal Não Polipose Hereditário - também denominada Síndrome de Lynch, Polipose familiar juvenil, Síndromes de Muir-Torres, de Gardner, de Turcot, de Peutz-Jeghers, Doença de Cowden e evidências de outras mutações em Síndromes familiares de CCR Não-Polipose Adenomatosa Familiar, Não polipose hamartomatosa e Não-HNPCC.

PROGRAMAS DE PREVENÇÃO SECUNDÁRIA DO CCR EM PACIENTES DE RISCO MÉDIO: Pesquisa de sangue oculto nas fezes (PSOF): Recomenda-se coleta de amostras de fezes em 03 dias consecutivos, anualmente, após dieta específica 03 dias antes e durante a coleta no método guaiaco, sendo desnecessária no método imunoquímico. Caso resultado positivo, a colonoscopia

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está indicada 31,32(B), 7(C). Possui baixa sensibilidade e especificidade para detecção do CCR em pacientes assintomáticos 31(B), com a desvantagem de apresentar resultados falso-positivos 31(B), 7(C). Estudo de Allison e cols, em 2007, demonstrou baixa sensibilidade para adenomas avançados no teste guaiaco de 41.3% (95% CI = 32.7% to 50.4%) e de 29.5% (95% CI = 21.4% to 38.9% no imunoquímico, com 22.8% (95% CI =16.1% to 31.3%) para ambos 42(B). A rehidratação dos cartões no teste guáiaco não é recomendada, pois, apesar de aumentar a sensibilidade, aumenta o índice de resultados falso-positivos 42(B), 41(C). É desaconselhável a realização de PSOF nos primeiros 05 anos após uma colonoscopia normal ou em pacientes em seguimento após polipectomia, podendo levar a exames desnecessários por resultados falso-positivos 43,44(C), tendo baixo valor preditivo-positivo de 23% 43(C). Três estudos principais controlados e randomizados demonstraram redução de 15% a 33% no risco de morte por CCR com a PSOF após 10 anos de seguimento: 1- Trial de Minnesota – Mandel e cols: Estudo de 46.551 pacientes assintomáticos com idade entre 50 a 80 anos com 13 anos de seguimento observou redução na mortalidade de 33% com PSOF rehidratado anual e 06% no grupo bianual. Pacientes com PSOF positiva foram submetidos à colonoscopia 33(B). Após prorrogação deste estudo para 18 anos de seguimento, houve uma redução mais favorável na mortalidade de pacientes de “screening” anual em comparação ao bianual, mas com de 21% na mortalidade para o grupo bianual quando comparado ao grupo controle 34(B). 2- Trial de Nottingham (Hardcastle e cols), em 1996: 152.850 pacientes assintomáticos randomizados, idade de 45–74 anos, com 08 anos de seguimento, a partir de 1981, com PSOF bianual sem rehidratação – submetidos à colonoscopia quando PSOF positiva, relatou 15% de redução na mortalidade por CCR 35(B). 3 - Trial da Dinamarca (Kronborg e cols), em 1996: 137.485 pacientes randomizados, idade de 45 a 75 anos, com seguimento de 10 anos, a partir de 1985, com PSOF Hemoccult II sem rehidratação, bianual. Houve redução de 18% na mortalidade por CCR (mortalidade 0.82 [95% CI 0.68-0.99] p = 0.03) 36(B). Metanálise destes estudos demonstrou redução na mortalidade por CCR durante um período de 10 anos (Risco Relativo=RR 0.86; CI 0.79-0.94), mas sem evidência de benefícios em período mais prolongado 37(B). Revisão sistemática de nove artigos (04 trials randomizados e dois trials controlados) com 320.000 participantes seguidos por um período de 8-18 anos, 4 trials randomizados demonstraram redução de 16% no risco relativo de mortalidade por CCR (RR 0.84, CI: 0.78-0.90). Nos 3 estudos (Funen, Minnesota, Nottingham) foi relatada redução de 15% (RR 0.85, CI: 0.78-0.92) e, após ajuste para rastreamento de prevenção, de 25% (RR 0.75, CI: 0.66 - 0.84) 38(A) ou 23% (RR 0.77 (0.57 to 0.89) 39(B), sendo pequeno o benefício de redução da mortalidade em pacientes que aderem ao tratamento por período de 10 anos 38(A), 39(B). Estudo randomizado e controlado de Jorgensen OD e cols, em 2002, de 61.933 pacientes (idade= 45-75 anos), com 13 anos de seguimento (20.672 PSOF bianual e 30.966 controles), observou redução do risco relativo de mortalidade por CCR de 0.82; 95% CI 0.68-0.99, apenas em cólon proximal (Mortalidade de 0.25 x 0.35 /1000 pessoas/ano P = 0.04), sem benefício no CCR distal (Mortalidade de 0.56 x 0.60 por 1000 pessoas/ano) 40(B). RECOMENDAÇÃO sobre a Pesquisa de sangue oculto nas fezes (PSOF) como método de rastreamento para prevenção secundária ou detecção precoce do CCR em pacientes de risco médio: Recomenda-se PSOF anual, com coleta de fezes em 03 dias consecutivos, sem rehidratação dos cartões, em pacientes de médio risco, a partir dos 50 anos de idade B. Este método reduz a mortalidade por CCR em 16-30% se seguimento em 10 anos, mas tem baixa sensibilidade para adenomas, mesmo avançados e existem evidências de ausência de benefícios quanto à redução do risco de mortalidade por CCR distal B. Pacientes com PSOF positiva devem ser encaminhados para colonoscopia A. Em pacientes em seguimento após polipectomia a PSOF, nos primeiros 05 anos, é desaconselhável, devido à presença de resultados falso-positivos, induzindo à realização de exames desnecessários C. Retossigmoidoscopia flexível: A retossigmoidoscopia diagnostica 50-75% dos adenomas e CCR 07 C. Em trial randomizado italiano a detecção de neoplasia avançada em sigmoidoscopia flexível foi três vezes maior que na PSOF isolada (2858 pacientes rastreados com PSOF, 122 = 4.3% tinham teste positivo, sendo 10 = 3.5/1000 com CCR e 39 =1,4% com adenoma avançado. 4466 pacientes

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rastreados por sigmoidoscopia, 341 = 7.6% foram indicados para colonoscopia, 18 = 4/1000 tinham CCR e 229 = 5.1% tinham adenoma avançado) 45(B). Quatro estudos controlados demonstraram redução na morte por CCR distal por sigmoidoscopia flexível, com eficácia prolongada por período superior a 05 a 10 anos na prevenção do CCR 46,47,48,49(C). Estudo controlado demonstrou redução na mortalidade por CCR em 79% e redução na incidência do CCR distal (OR-odds ratio=0.24, 95%CI = 0.17-0.33), com efeito prolongado por 16 anos 50(C). Dois grandes trials randomizados realizados: 1 – Trial de “screening” de Câncer nos EUA – PLCO (Prostate, Lung, Colon and Ovarian) - 2000 51(B) com Sigmoidoscopia flexível a cada 05 anos, comparado à ausência de rastreamento e o 2 – Trial randomizado controlado multicêntrico no Reino Unido – 2002 52(B), comparando único screening de sigmoidoscopia flexível com nenhum screening, também relataram redução na incidência do CCR. Apesar dos benefícios de redução da mortalidade em câncer distal (Risco Relativo após ajuste de idade = 0.16, CI = 0.02-1.23) estudo de coorte prospectivo não observou redução da mortalidade no câncer de cólon proximal (RR após ajuste de idade = 0.96, CI = 0.32-2.91) 49(C). Nesta forma de abordagem para rastreamento do CCR, pacientes com um dos fatores associados ao aumento do risco de adenoma avançado proximal como: adenoma ≥ 1 cm ou com componente viloso ou displasia de alto grau ou com múltiplos adenomas 53,54,55,56,63,64(B), história familiar positiva de CCR 63(B), idade ≥ 65 anos 63,66(B),67(C), devem ser encaminhados para colonoscopia 53,54,55,56,63(B). Redução na incidência do CCR de 80%, em 13 anos de seguimento, foi observada através da realização de colonoscopia após sigmoidoscopia mesmo quando apenas um adenoma era encontrado. De 1983 a 1996, 400 homens e mulheres com idade de 50-59 anos foram randomizados e 399 no grupo controle, na Noruega. 10 indivíduos do grupo controle e 2 no grupo de rastreamento apresentaram CRC. O risco relativo de CCR no grupo que recebeu colonoscopia e polipectomia foi 0.2 (95% CI 0.03-0.95, p=0.02), recomendando-se a colonoscopia mesmo na presença de apenas um adenoma < 1.0cm distal à sigmoidoscopia, com redução na incidência do CCR, mas sem redução na mortalidade 85(B). Estudos demonstram, entretanto, que estes achados na sigmoidoscopia podem predizer lesão avançada de cólon direito, mas falham na detecção do câncer de cólon direito, onde apenas a idade seria preditiva 68,69(B). Apesar de vários estudos demonstrando redução da mortalidade por CCR em programa de rastreamento por retossigmoidoscopia apenas, não existem evidências científicas significativas para comprovação 31(B). Em pacientes com idade ≥ a 65 anos, a colonoscopia deve ser o método de escolha devido ao aumento de adenomas avançados de localização proximal 63,66,67(B). RECOMENDAÇÃO sobre Retossigmoidoscopia flexível como método de abordagem de rastreamento de prevenção secundária ou detecção precoce do CCR, em pacientes de risco médio: 1- Recomenda-se retossigmoidoscopia a cada 05 anos B. Apesar de maior detecção de neoplasia avançada em pacientes em programa de rastreamento por retossigmoidoscopia que em PSOF isolada, não existem estudos de melhor consistência que indiquem redução significativa da mortalidade por CCR em pacientes em programa de rastreamento com sigmoidoscopia apenas, sendo comprovada a ausência de redução da mortalidade para o câncer de cólon proximal B. 2- Os fatores preditivos para presença de neoplasia avançada proximal em sigmoidoscopia são: idade ≥ 65 anos, presença de lesão avançada distal (adenoma > ou = 1.0 cm, ou com histologia túbulo-vilosa ou vilosa, displasia de alto grau) ou carcinoma invasivo ou presença de mais de 03 adenomas distais B. Pacientes com um destes fatores detectados devem ser encaminhados para colonoscopia B. Associação da PSOF à sigmoidoscopia flexível: Com base no estudo randomizado de Jorgensen OD e cols 40(B), que observou ausência de redução da mortalidade do CCR distal em PSOF anual, e em estudos que demonstram ausência de redução da mortalidade por CCR proximal na sigmoidoscopia 49(C), recomenda-se a associação da PSOF com a sigmoidoscopia para avaliação das lesões neoplásicas distais 40(B), sendo comprovado o aumento da eficácia, quando comparada à PSOF isolada, conforme relato de estudos randomizados 57,58(B). Segundo estudo de Lieberman e Weiss, em 2001, de 2885 pacientes, sendo 23.9% com neoplasia avançada proximal, a

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sigmoidoscopia isolada identificou 70.3% dos pacientes com neoplasia avançada e a associação com PSOF aumentou a detecção para 75.8%, com falha diagnóstica em 24%, demonstrando baixa sensibilidade para neoplasia avançada proximal 59(B). Não existem evidências científicas significativas para avaliação da redução da mortalidade por CCR com esta metodologia 31(B). RECOMENDAÇÃO sobre a associação da PSOF à Retossigmoidoscopia flexível como método de rastreamento de prevenção secundária ou detecção precoce do CCR em pacientes de risco médio: Não existem evidências científicas significativas da redução de mortalidade por CCR através desta abordagem B. A sigmoidoscopia flexível a cada 05 anos, associada à pesquisa de sangue oculto nas fezes anual, pode ser recomendada como método de rastreamento de prevenção secundária do CCR, entretanto, apresenta baixa sensibilidade para lesões avançadas em cólon direito B. A pesquisa de sangue oculto nas fezes deverá ser realizada antes da sigmoidoscopia, pois, se positiva, a colonoscopia está indicada B. Enema opaco simples ou com duplo contraste: Este método apresenta baixa sensibilidade para lesões pequenas. A técnica de duplo contraste aumenta a sensibilidade do diagnóstico. Duas metanálises recentes demonstram baixa sensibilidade e especificidade, mesmo com a técnica de duplo contraste, quando comparado à Colonografia vitual 60,61(B). Não existem evidências científicas quanto à redução da mortalidade por CCR, sendo este procedimento reservado para casos em que a realização da colonoscopia não for possível 7(C). RECOMENDAÇÃO sobre a utilização do enema opaco como método de rastreamento para prevenção do CCR em pacientes de risco médio: O Enema opaco deve ser reservado para casos em que a colonoscopia não for possível ou incompleta, sendo a técnica de duplo contraste mais indicada, apresentando menor sensibilidade que a colonoscopia virtual B. Colonoscopia: Recomenda-se a colonoscopia na prevenção do CCR como método de escolha, em virtude se ser o único método que reduz em 66% a 90 % a incidência do CCR 5,6,13(B), com maior freqüência de detecção de lesões neoplásicas avançadas proximais quando comparada à sigmoidoscopia 59,62,65(B) ou à PSOF 62(B), além de ser indicada nos casos em que sigmoidoscopia detectar lesões neoplásicas preditivas distais 53,54,55,56,63,102 (B), 49,103 (C) e/ou quando PSOF for positiva 62(B). A prevalência de neoplasia avançada isolada proximal é baixa 2% a 5%, conforme metanálise de três estudos 54,55,56(B) publicada em 2003 21(B), confirmada por outros estudos 14,104(B). De forma geral, 1/3 a ½ dos adenomas são de localização proximal ao sigmóide. Seguimento por Sigmoidoscopia aumenta significativamente o índice de falha diagnóstica em lesões neoplásicas proximais, sendo demonstrado em estudo 20 a 33% mais lesões neoplásicas detectadas à colonoscopia que na sigmoidoscopia flexível como lesão preditiva 21(B), sendo observado alto índice de falha quanto à neoplasia avançada proximal (falha em 52% conforme estudo para Veterans Affairs Cooperative Study Group, 2000) 56 (B), (falha de 24% mesmo associada à PSOF) 59(B), (detecção de apenas 27,3% das neoplasias proximais) 62 (B) e falha na detecção de lesões planas 105 (B). Em pacientes com idade ≥ 65 anos, a colonoscopia deve ser o método de escolha devido ao aumento de adenomas avançados de localização proximal 63,66,67(B) e ao aumento da incidência do adenocarcinoma em cólon direito proporcionais à idade 63,68,69 (B), considerando ainda a maior probabilidade da neoplasia serrilhada e CCR esporádico com instabilidade microsatélite 63 (B) 26,28(C). O rastreamento por colonoscopia não deve ser descontinuado em pacientes em idade avançada, exceto em caso de comorbidades 70,71 (C). Intervalo de 10 anos entre os exames de colonoscopia para pacientes de risco médio com o primeiro exame normal tem sido considerado seguro, com base na evolução do adenoma para câncer em estudos observacionais 5, 9 (B), na alta sensibilidade da colonoscopia e no índice de falha diagnóstica para detecção de lesões neoplásicas de cerca de 27% para pólipos diminutos e de 06% para pólipos > 1,0 cm 64 (B), sendo, em média, 15% 72 (B). A presença de adenoma em colonoscopia após 05 anos de uma colonoscopia inicial negativa é rara, com menos de 1% de adenomas avançados 73(B), e em pacientes com 1 a 2 adenomas menores que 1.0 cm o risco relativo é baixo 1.92 (95% CI: 0.83-4.42), sendo intervalo de 5 anos considerado altamente seguro 74(B). A

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PSOF nos primeiros 5 anos após uma colonoscopia negativa ou em pacientes em seguimento após polipectomia tem baixo valor preditivo positivo 43,44 (C). RECOMENDAÇÃO sobre a colonoscopia como método de rastreamento de prevenção secundária ou detecção precoce do CCR em pacientes de risco médio: A colonoscopia reduz a incidência do CCR em 66% a 90%, através da detecção e remoção de lesões neoplásicas, sendo o método de escolha para rastreamento de prevenção secundária ou detecção precoce do CCR, em pacientes de risco médio B. Com base na evolução lenta do adenoma para câncer, o intervalo após uma colonoscopia inicial normal pode ser de 10 anos B, sendo um intervalo de 5 anos considerado altamente seguro B. Pacientes com idade ≥ 65 anos devem ter seu rastreamento por colonoscopia, devido à maior incidência de lesões avançadas e de Câncer em cólon direito relacionados ao aumento da idade B que só deve ser descontinuado em pacientes idosos em caso de comorbidades ou de menor expectativa de vida que a dos benefícios do método C. É desaconselhável a realização de PSOF nos primeiros 05 anos após uma colonoscopia negativa ou em pacientes em seguimento após polipectomia C. A polipectomia de lesões adenomatosas, apesar de reduzir a incidência do CCR, falha na prevenção da progressão para carcinoma em torno de 24% dos casos 5(B). Incidência de CCR em pacientes em rastreamento por colonoscopia foi relatada como 0.6/1000 pessoas/ano de observação no “National Polyp Study” - 1993 4(B), 1.74/1000 pesssoas/ano de observação 75(B) e 2.2 cases/1000 pessoas ano de observação 78(B). Estudo de duas colonoscopias realizadas no mesmo dia, em 183 pacientes, demonstrou falha diagnóstica de 24% (27% para adenomas < ou = 5 mm, 13% para adenomas 6-9 mm, e 6% para adenomas ≥ 1 cm) sendo sugerido melhora da técnica da colonoscopia 64(B). Falha diagnóstica em pacientes em seguimento por colonoscopia pode ocorrer devido a não visualização de pólipos neoplásicos em exame inicial. Baseado em estudos anteriores com relatos de falha diagnóstica de 15-25% de pólipos neoplásicos < 1,0cm e 0-6% de pólipos maiores, estudo de Bensen e cols, em 1999, encontrou falha diagnóstica de 8% para pólipos > 10 mm e 15% para < 05 mm, concluindo que um colonoscopista experiente não visualiza 15% de pólipos neoplásicos 76(B), confirmado por outro estudo (15% para adenomas < 10 mm e nenhuma falha para > 10mm - 95% CI) 72(B). Outras causas de falha diagnóstica são: fatores biológicos que induzem à progressão rápida do tumor 77(C); novo câncer 78(B); câncer não visto pelo examinador, sendo recomendado aumento no tempo de retirada do aparelho em 10 minutos 78(B); remoção incompleta do tumor, como pode ocorrer na ressecção em fatias (“piecemeal”) 11,13,64,78 (B), sendo o seguimento obrigatório precoce neste tipo de ressecção para detecção de lesão residual, com colonoscopia em 3 a 6 meses 78,93,94,95(B); falha na detecção por biópsia 78(B); presença de lesões planas - Neoplasia colo-retal Não polipóide - que podem incluir um novo grupo patogênico e apresentam evolução mais agressiva, com maior probabilidade de carcinoma ou displasia acentuada que adenomas sésseis do mesmo tamanho, com possibilidade de crescimento infiltrante, a despeito do tamanho da lesão 79,99,105 (B). Para definição endoscópica destas lesões recomenda-se a Classificação de Paris de lesões neoplásicas superficiais 80(B). A cromoendoscopia seletiva ou pancromoscopia, magnificada ou não, facilita a detecção das lesões planas ou deprimidas no cólon, das margens da lesão e a classificação do padrão das criptas 81,82,105(B) 83,84(C). Em revisão de 04 trials randomizados comparando a cromoscopia com colonoscopia convencional, houve vantagem significativa da colonoscopia na identificação das lesões neoplásicas em pacientes com pelo menos uma lesão neoplásica OR 1.61 (CI 1.24-2.09) e em pacientes com três ou mais lesões neoplásicas OR 2.55 (CI 1.49-4.36) 86(B). Kazuo Konishi e cols, em 2003, no Japão, em estudo prospectivo controlado relataram sensibilidade e especificidade da colonoscopia magnificada para lesões coloretais de 93% (308/330) e 85%,(64/75) comparado a 71% (221/312) e 60% (57/95), para não magnificada, com diferença estatisticamente significativa (sensibilidade; p < 0.0001, especificidade; p = 0.0006) 82(B). Outro fator que influencia a falha diagnóstica é a qualidade técnica do exame. Recomenda-se melhora na qualidade técnica na colonoscopia, para redução da prevalência do câncer em pacientes em programas de prevenção 72,76,78 (B), 87(C). O aumento no tempo de retirada do aparelho em 06 a 10 minutos em paciente com cólon normal aumenta a sensibilidade do exame, reduzindo a falha diagnóstica por lesões não visualizadas 78(B).

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RECOMENDAÇÃO para evitar falha diagnóstica no programa de rastreamento de prevenção secundária ou detecção precoce do CCR por colonoscopia: Falha diagnóstica, ou seja, evolução para CCR em pacientes em programas de rastreamento por colonoscopia, pode ocorrer em média em 15% dos pacientes pela não visualização de pólipos diminutos B, podendo ocorrer também por câncer não visto pelo examinador, lesão residual em ressecção em fatias, presença de lesão plana, dentre outras B. Recomenda-se melhora na qualidade técnica do examinador, através do aumento do tempo de retirada do aparelho para 06-10 minutos em paciente com cólon normal, para redução da falha diagnóstica B. Recomenda-se controle por colonoscopia 3-6 meses após ressecção incompleta B e cromoendoscopia convencional ou magnificada para detecção de pólipos diminutos e da Neoplasia colo-retal Não polipóide B. Quanto às complicações da colonoscopia, esta é considerada um método seguro para rastreamento, com baixo índice de complicações, que são atribuídas aos procedimentos terapêuticos (0.15% a 0.3%) 56,88 (B). Estudo de Imperiale e cols, em 2000, observou em 1994 pessoas um caso de perfuração em 0.05% e três casos de sangramento em 0.15% 89 (B), sendo a maioria dos estudos retrospectivos. Em estudo prospectivo, Eckardt VF e cols, em 1999, de 2500 pacientes observaram complicações em 0.3% dos pacientes, sendo 02 perfurações e 06 casos de hemorragia 90 (B). Em estudo retrospectivo de Levin e cols, em 2006, em 16.318 pacientes, foram encontradas 82 complicações maiores (5.0/1000 colonoscopias (95% CI, 4.0 - 6.2/1000), sendo 7/1000 em pacientes submetidos a biópsias ou polipectomia. Perfuração ocorreu em 0.9 por 1000 colonoscopias (95% CI 0.5-1.5 por 1000 colonoscopias). Houve neste estudo uma morte atribuída à colonoscopia em 30 dias após o procedimento 91 (C). Em Revisão para o U.S. Preventive Services Task Force (USPSTF), em 2003, de 16 estudos publicados, a Freqüência de perfuração em procedimentos diagnósticos variou de 0.03% a 0.61% 92 (D). RECOMENDAÇÃO quanto à segurança da colonoscopia como programa de rastreamento de prevenção secundária ou detecção precoce do CCR: A colonoscopia é um método de rastreamento de prevenção do CCR seguro, com evidências científicas de baixo índice de complicações em procedimentos diagnósticos (0.03% a 0.61%) e mesmo em procedimentos terapêuticos B. A colonoscopia além de diagnóstica é um método terapêutico, que permite a ressecção de pólipos malignos (com câncer superficialmente invasivo), através da polipectomia ou mucosectomia, podendo ser curativa. Evolução desfavorável, ou seja, doença residual, recidiva, metástase linfonodal ou hematogênica ou óbito pode ocorrer. Metanálise de 31 estudos, em 2005, descreve como fatores preditivos de evolução desfavorável: margem de ressecção positiva, ou seja, ressecção incompleta (odds ratio, 22; P<0.0001), carcinoma com pior diferenciação histológica que aumenta a mortalidade (odds ratio 9.2; P<0.05) e invasão vascular com > risco de metástases para linfonodos (odds ratio 7; P<0.05) 94 (B). Pacientes com fatores preditivos desfavoráveis devem ser encaminhados à cirurgia 94 (B). Outros estudos demonstraram segurança da ressecção em pólipos de histologia favorável, com diferença significativa, com ausência de recidiva ou metástase 93,95(B). Menor risco de evolução desfavorável de 0.3% é descrito em pólipos pediculados sem fatores histológicos desfavoráveis, comparado a 4.8% em pólipos sésseis similares 93(B). A Mucosectomia pode ser utilizada na remoção de pólipos malignos ou com displasia de Alto-grau 96,97(B). Ecoendoscopia pode ser recomendada para determinar a localização intramucosa das neoplasias colônicas 100(C) com acurácia de 77% 98(C) e acurácia para Estadiamento T de 80% a 95% 99(C). A presença de invasão da parede define a necessidade cirúrgica. Do ponto de vista prático, a técnica de injeção da submucosa pode ser utilizada para diagnóstico diferencial entre adenoma e câncer precoce com discreta infiltração da submucosa (sm1) e câncer com infiltração da parede (sm2), sendo considerada positiva para infiltração da parede da submucosa quando não houver elevação. Estudo recente relata que o diagnóstico endoscópico de infiltração da parede tem uma sensibilidade de 84.6%, especificidade de 98.8%, valor preditivo positivo de 88% e preditivo negativo de 98.4%, com acurácia de 97.4%. A não elevação tem uma sensibilidade de 61.5% e especificidade de 98.4% 101(C). RECOMENDAÇÃO sobre ressecção curativa de pólipos malignos: A ressecção endoscópica através da polipectomia ou mucosectomia é suficiente para o tratamento de pólipo maligno se ressecção completa (sem invasão de parede) e na ausência de fatores preditivos

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desfavoráveis como má diferenciação celular ou presença de invasão vascular ou linfática B. Pacientes com estes fatores devem ser encaminhados para ressecção cirúrgica B A ecoendoscopia pode auxiliar na detecção de fatores preditivos desfavoráveis que contra-indiquem a ressecção C. Do ponto de vista prático, a técnica de injeção na submucosa pode ser utilizada como fator preditivo de infiltração de submucosa, com valor preditivo positivo de 88% e preditivo negativo de 98.4%, com acurácia de 97.4% C. Colonografia por Tomografia Computadorizada (Colonoscopia Virtual): As lesões neoplásicas são avaliadas por imagens bi ou tridimensionais do cólon criadas através da análise da Tomografia Computadorizada Helicoidal 12(C). A colonoscopia virtual tem alta sensibilidade (85 a 96%) e especificidade para pólipos grandes, entretanto, estudos são heterogêneos, apresentando sensibilidade variada para pólipos médios e pequenos (39% a 88%) 106,107(B), 108,109(C). No estudo de Pickhardt e cols, em 2003, com imagem em 3D, a sensibilidade foi de 93.8% para pólipos < 10mm, de 93.9% < 8 mm, e 88.7% < 6 mm. A sensibilidade foi maior que a da colonoscopia para os dois grupos com pólipos maiores, sendo a especificidade de 96%, 92.2% e 79.6% para os três grupos, respectivamente 109(C). Tem sensibilidade e especificidade superiores ao Enema com duplo contraste na detecção de pólipos ≥ 06 mm, como demonstrado em metanálise recente 61(B). Após detecção de lesões por este método, a colonoscopia deverá ser indicada para biópsias e/ou exérese 106(B) 10(C). Ainda não existem evidências científicas suficientes para que seja recomendada como método de rotina para rastreamento de prevenção secundária do CCR, além de apresentar custo elevado 107(B), 108(C). RECOMENDAÇÃO sobre Colonoscopia virtual como método de rastreamento para prevenção secundária e/ou detecção precoce do CCR: A colonoscopia virtual é superior ao enema com duplo constraste B. Não existem evidências científicas de melhor consistência para sua recomendação como método de rastreamento, além de ter um custo elevado B, podendo ser utilizada como complemento quando a colonoscopia não for possível ou incompleta C. PROGRAMA DE PREVENÇÃO SECUNDÁRIA PARA PACIENTES DE ALTO RISCO: 1- História pessoal de pólipos adenomatosos: A presença de pólipos neoplásicos colo-retais torna o paciente de alto risco para o CCR. Seguimento por colonoscopia após polipectomia endoscópica reduz em 66% a incidência do CCR em pacientes submetidos à polipectomia, seguidos por 10 anos 6(B). A ressecção de lesões neoplásicas tem um efeito protetor sobre o CCR com eficácia superior a 05 anos (odds ratio 0.48; 95% CI 0.350.66) 74(B), 48(C). Um intervalo de 03 anos para colonoscopia, após polipectomia em exame inicial, é considerado seguro e tão efetivo na detecção de lesões colônicas quanto a colonoscopia com intervalo de 1 e 3 anos, reduzindo o custo do seguimento e, se esta for normal, nova colonoscopia poderá ser realizada em 5 anos 4,68(B). O tempo para a realização da próxima colonoscopia após ressecção de lesões neoplásicas depende da histologia, tamanho e número dos adenomas 11,15(B), com maior risco de recorrência de neoplasia avançada em pacientes com múltiplos pólipos (número > 03), pólipo ≥ 1.0cm 11,15,16,18(B), arquitetura vilosa ou displasia de alto grau, sendo recomendado seguimento mais precoce, em 3 anos 11,15,16(B). Metanálise, em 2006, de 15 estudos, sendo 5 avaliados com seguimento por colonoscopia por 3 anos após polipectomia inicial, observou > recorrência de adenomas avançados em pacientes com 3 ou mais adenomas, com Risco Relativo (RR) = 2.52, 95% CI 1.07-5.97 e em pacientes com displasia de alto grau RR = 1.84, 95% CI 1.06-3.19 68(B), justificando o controle por colonoscopia em 3 anos 4,18,68(B), considerando o índice de falha diagnóstica 78(B). Recorrência de adenoma avançado também é maior em indivíduos com adenoma proximal que aqueles com adenoma distal em exame inicial (OR, 1.65; 95% CI, 1.02-2.67) 15(B). Estudo retrospectivo de Noshirwani e cols, em 2000, de 697 pacientes com adenomas encontrados em colonoscopia após 3 anos do exame inicial observou um desfecho significante, relatado como adenoma > 1.0cm, 4 ou mais adenomas, histologia tubulovilosa ou vilosa, displasia de alto grau ou câncer invasivo, em 30% de pacientes com quatro ou mais adenomas sendo um

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deles > 1.0cm e exame normal e nenhum desfecho significante em 90% dos pacientes com um ou dois adenomas, demonstrando o baixo risco em pacientes com um ou dois adenomas < 1,0 cm em colonoscopia subseqüente de 3 anos ou mais, dando suporte para seguimento por colonoscopia em 5 anos em pacientes com um ou dois adenomas tubulares < 1.0cm de histologia não avançada ressecados 16(B). Em Trial prospectivo, em 2008, de 1905 pacientes, recorrência de adenomas avançados em 4 anos foi de 0.09 (95% CI, 0.07 to 0.11) em pacientes com adenomas avançados, ou em número maior que três e de 0.05 (CI, 0.04 to 0.06) em pacientes com um ou dois adenomas não avançados, em exame inicial, sendo o risco relativo de adenoma avançado para pacientes com alto risco de 1.68 (CI 1.19-2.38), justificando um seguimento mais intensivo (< 4 anos) em pacientes com adenomas avançados 110(B). Pacientes com 1 a 2 adenomas < 1.0cm sem histologia avançada apresentam menor risco relativo de CCR = 1.92 (95% CI: 0.83-4.42), sendo o intervalo de 5 anos considerado seguro pela maioria dos autores 4,11,73,74(B). Considerando a evolução natural de um pólipo < 1,0 cm para lesão invasiva em cerca de 10 anos 4,5,9(B), é possível controle em 10 anos nestes pacientes, conforme recomendações de consenso 111(D). Após ressecção de pólipos em fatias 11,13,64,78(B) e de pólipos malignos (com câncer superficialmente invasivo) ou com displasia de alto grau, é recomendado controle por colonoscopia em 03-06 meses para afastar lesão residual 93,94,95(B). Como já relatado, a PSOF não é recomendada em pacientes em programa de seguimento após polipectomia, devido ao risco de resultados falso-positivos, podendo induzir à realização de colonoscopia desnecessária 43,44(C), 111(D), com baixo valor preditivo positivo de 23% 43(C). RECOMENDAÇÃO sobre seguimento por colonoscopia após ressecção de pólipos neoplásicos: Pacientes com pólipos neoplásicos colo-retais são considerados de alto risco para o CCR B. O tempo para a realização da próxima colonoscopia após ressecção de lesões neoplásicas depende da histologia, tamanho e número dos adenomas B. Para lesões neoplásicas de menor risco, ou seja, adenomas < 1.0cm, com histologia favorável e em número menor que três, recomenda-se colonoscopia de controle, após ressecção completa em exame inicial, preferencialmente em 05 anos B ou até 10 anos, conforme recomendação de consenso D. Em pacientes com adenoma avançado ou de maior risco (presença de mais de 3 adenomas) com ressecção completa em exame inicial recomenda-se intervalo de 3 anos para colonoscopia de controle, sendo considerado seguro B. Para lesões sésseis ressecadas em fatias ou pólipo maligno ou com displasia de alto grau recomenda-se controle em 3 a 6 meses B. Pesquisa de sangue oculto não deve ser realizada nos primeiros 5 anos em pacientes em seguimento após polipectomia, devido ao aumento de colonoscopias desnecessárias por resultados falso-positivos C. 2 - Seguimento por colonoscopia em História pessoal de câncer colo-retal: Colonoscopia é obrigatória antes da cirurgia para ressecção do câncer colo-retal e, quando não for possível ou incompleta, deverá ser realizada nos primeiros 3 a 6 meses após a cirurgia 112(B). Pacientes com CCR têm um risco aumentado de desenvolvimento de lesões neoplásicas sincrônicas e metacrônicas, com incidência de carcinoma colo-retal sincrônico variando de 2.3 a 12.4%. Estudo de 1.522 pacientes com CCR demonstrou maior associação de lesão neoplásica sincrônica ao sexo masculino (OR=1.94; 95% CI,1.43-2.65), história pessoal de adenoma colo-retal (OR-odds ratio 3.39; 95 % CI 1.58-7.31), tumor primário de localização proximal (OR 1.40; 95 % CI, 1.02-1.94), tumor estadio TNM2 (OR 1.31; 95 % CI 1.15-4.66), carcinoma mucinoso (OR 1.89; 95 % CI 1.19-2.99) e história familiar de câncer gástrico (OR 2.03; 95 % CI, 1.17-3.52) 19(C). Seguimento anual não melhora a sobrevida e não é recomendado 113(B). O intervalo ideal para a primeira colonoscopia após a cirurgia é discutível, variando de 1 a 3 anos 113,114(B). O seguimento por colonoscopia em 3 anos após a ressecção cirúrgica do adenocarcinoma é considerado seguro para detecção de adenomas subseqüentes ou de neoplasia metacrônica e, se normal, a cada 5 anos 115(B). Entretanto, este primeiro intervalo de 3 anos é questionado por alguns estudos demonstrando recorrências de lesões mais comumente diagnosticadas 2 anos após a ressecção inicial 116,117(B), 118,119,120(C). Opiniões de consenso recomendam colonoscopia em 1 ano após a ressecção por cirurgia e posteriormente a cada 3 a 5 anos 121(D). Metanálise de Tjandra JJ e cols, em 2007, de oito trials randomizados com 2923 pacientes demonstrou que o seguimento mais intensivo (1 ano)

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detecta a recorrência do CCR mais freqüentemente (18.9 x 6.3%; P< 0.00001) e 5.91 meses mais precocemente que no protocolo de seguimento menos intensivo, com maior chance de ressecção curativa para doença recorrente (24.3 x 9.9%; P = 0.000). Entretanto, esta metanálise não observou redução significativa na mortalidade por CCR 122(A). Metanálise de 6 trials randomizados demonstrou melhora na sobrevida em intervalo mais intensivo (RR 0.80 (95%CI, 0.70 a 0.91; p=0.0008), sendo recomendado controle em 1 ano e posteriormente a cada 3-5 anos, apesar de poucos estudos de custo-efetividade 112(B). O seguimento mais intensivo é justificado 122(A) 113,114,123(B) em pacientes que têm uma longa expectativa de sobrevida, porém é menos custo-efetivo 114(C) e não existem evidências científicas que possa reduzir a incidência do CCR nestes pacientes124(B). RECOMENDAÇÃO para seguimento por colonoscopia em pacientes após ressecção de CCR: Colonoscopia é obrigatória antes da ressecção do CCR ou, quando o exame inicial for incompleto ou não for possível, deve ser realizada 3 a 6 meses após, para afastar lesões sincrônicas B. Seguimento anual não melhora a sobrevida B. O seguimento por colonoscopia 3 anos após ressecção curativa foi considerado pouco seguro, sendo recomendado o primeiro controle em 1 ano, com maior chance para ressecção curativa em doença recorrente B e, se normal, em 3 anos e posteriormente a cada 5 anos B. 3 - História pessoal de câncer de mama, endométrio e ovário: Existem controvérsias sobre o aumento do risco do CCR em mulheres com câncer de mama. Duas metanálises publicadas em 1994 sugerem um aumento não significativo do risco de CCR após câncer de mama (OR 1.2): 1-Estudo de Eisen GM e cols, em 1994, que demonstrou Risco relativo (RR) = 1.15 (95% CI = 0.99-1.31), não justificando rastreamento diferenciado 125(B), sendo descrita, entretanto, uma associação positiva entre câncer de mama e adenomas coloretais (RR=1.74; 95% CI = 1.27-2.21) 125(B) e 2 – Estudo de Schoen RE e cols, em 1994, em 154.270 mulheres em 779.251 pessoas/ano de observação, que relatou risco relativo com ajuste de idade para CCR após câncer de mama de 1.1 (1.07, 1.19 95% CI) 126(B). Outros estudos não observaram aumento do risco127,128(C). Estudos epidemiológicos anteriores demonstraram que o risco de CCR em pacientes com história pregressa de câncer de endométrio e de ovário aumenta 1.5 a 3 vezes 129,130(C), com aumento do risco de câncer do cólon (O/E, 1.33; O, 188; 95% CI, 1.15-1.54) e reto (O/E, 1.43; O, 76; 95% CI, 1.13-1.79) em 5 - 14 anos após o câncer de ovário 130(C). O risco de CCR após câncer de ovário está aumentado em 1.36 (95% CI 1.21-1.93) principalmente quando diagnosticado antes dos 50 anos de idade SIR = 3.67 (CI 2.74-4.80) e entre 50-64 anos SIR 1.52 (CI 1.25-1.83) 131(C) confirmando também um aumento do risco de câncer de endométrio, com maior incidência nos primeiros 06 meses 131(C). Schoen RE e cols, em 1994, relataram risco relativo para CCR após câncer de endométrio de 1.4 (95% CI; 1.32, 1.55) e de 1.6 (95% CI; 1.40, 1.80) após câncer de ovário 126(B). É bom lembrar que em paciente com CCR, um câncer de endométrio, ovário, ou outro relacionado à Síndrome de Lynch, metacrônico ou sincrônico, independente da idade do paciente, pode indicar presença desta síndrome genética 132,133(B). Não existe aumento do risco em câncer de colo uterino 131(C). RECOMENDAÇÃO sobre rastreamento de prevenção do CCR em pacientes com história pessoal de câncer de mama, endométrio ou ovário: Não existem evidências científicas de melhor consistência para recomendar rastreamento diferenciado para CCR em pacientes com câncer primário de mama, endométrio ou ovário, devendo ser realizado como em pacientes de risco médio C. Pacientes com câncer de endométrio ou de ovário sincrônico ou metacrônico com CCR devem ser encaminhados para investigação de Síndrome de Lynch B. 4- Doença Inflamatória Intestinal: A displasia na Doença inflamatória intestinal pode ser polipóide ou plana, localizada, difusa ou multifocal. Metanálise de Thomas e cols, em 2007, de 20 estudos com biópsias múltiplas observou incidência de CCR de 14/1000 (95% CI: 5.0-34) pessoas/ano e de lesão avançada de 30/1000 pessoas/ano (95% CI: 12-76), com um risco aumentado de desenvolvimento de CCR quando displasia de baixo grau detectada (OR: 9.0, 95% CI: 4.0-20.5) e aumento de risco de 12 vezes para o desenvolvimento de lesão avançada (OR: 11.9, 95% CI: 5.2-27) 134(B). Metanálise de 116 estudos, por Eaden e cols, em 2001, demonstrou que a prevalência de

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=Search&Term=%22Eisen%20GM%22%5BAuthor%5D&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVAbstractPlus

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=Search&Term=%22Schoen%20RE%22%5BAuthor%5D&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVAbstractPlus


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CCR, em pacientes com RCUI, é de aproximadamente 3.7%. O desenvolvimento do Câncer é responsável por 1/3 das mortes relacionadas à colite ulcerativa, sendo a incidência do CCR cumulativa de 2% em 10 anos, 8% em 20 anos, e 18% em 30 anos 148(B). Segundo revisão Cochrane, de Collins e cols, em 2006, na doença de Crohn, as evidências sobre o risco de CCR são menores que na colite crônica, entretanto, o risco relativo de CCR foi relatado em 2.5 (1.3-4.7), sendo 4.5 (1.3-14.9) para doença do cólon e 1.1 (0.8-1.5) para doença ileal. A análise de risco cumulativo em 10 anos (Risco Relativo de CCR = 2.9% (1.5% - 5.3) com redução nos últimos 30 anos 135(B), com resultados semelhantes em outros estudos 1.9 (95% CI 1.4-2.5) 136 B, 2.4 (95% CI 1.56-4.36) 137(B). Metanálise de Soetikno e cols, em 2002, encontrou um risco aumentado de neoplasia colo-retal em pacientes com colite ulcerativa e colangite esclerosante (OR 4.79; 95% CI 3.58–6.41), comparado com aqueles com colite ulcerativa apenas, mas sem aumento significativo quando considerado o CCR (OR 4.09; 95% CI 2.80–6.48) 138(B). Colectomia tem sido pouco recomendada como opção de tratamento, com prioridade para seguimento por colonoscopia com biópsias múltiplas. Revisão Cochrane, de Collins e cols, em 2006 135(B), relatou em três estudos controlados, em pacientes portadores de Colite Ulcerativa em programa de seguimento 1- Lashner e cols, em 1990 142(B), 2- Choi e cols, em 1993 143(B) e 3-Karlen e cols, em 1998 144(B), evidências indiretas de redução da mortalidade relacionada ao CCR 135(B), sendo ainda observado um diagnóstico precoce, com menor indicação de colectomia (P<0.05), realizada 4 anos mais tarde (após 10 anos de doença), quando comparados aos pacientes sem seguimento, sendo custo efetivo 135(B). Outros estudos como os de Connell e cols – 1994 65(C), Griffiths e cols 1997 69(C) e Itzkowitz e cols – 1997 123(C) também demonstraram evidências de redução na mortalidade por CCR em pacientes com DII em seguimento por colonoscopia. A cromoscopia tem um importante papel na detecção das lesões neoplásicas e está indicada na colite ulcerativa devido à maior freqüência de lesões planas e deprimidas que podem não ser visualizadas na colonoscopia convencional 139,140(B). Kiesslich e cols, em trial randomizado controlado, em 2003, demonstraram que a cromoscopia pan-colônica utilizando o azul de metileno aumenta a detecção de neoplasia intra-epitelial e carcinoma de cólon associado à Retocolite Ulcerativa. Utilizando a classificação do padrão de criptas modificada, a sensibilidade e especificidade para diferenciar lesões neoplásicas de não neoplásicas foi 93% 140(B). Segundo estudo de Rubin e cols, em 1992, estima-se que para excluir displasia com 95% ou 90% se segurança, 56 biópsias ou 33 biópsias, respectivamente, devem ser realizadas, na Colite ulcerativa 144(B). Fatores associados ao aumento do risco incluem colite de longa duração, história familiar de CCR, doença de início precoce e com maior grau de atividade inflamatória 141(C). O seguimento deve ser iniciado após 7-8 anos do início da doença ou imediatamente em pacientes com colangite esclerosante primária. Se displasia de baixo ou alto grau em adenoma é encontrada, o tratamento deve ser a polipectomia e o seguimento deve ser intensificado. Se displasia for encontrada em pólipo não ressecável ou displasia de alto grau em mucosa plana, a proctocolectomia está indicada 141(C). Sem evidência científica direta, seguimento periódico, a cada 01-02 anos, é recomendado após 08 a 10 anos de Colite de Crohn, entretanto esta abordagem não é uniforme 145,146,147(C). O “Guideline da American Gastroenterological Association”, em 2003, 151(D) apesar da ausência de trials randomizados controlados, recomenda acompanhamento a cada 1 a 2 anos após 08 anos de diagnóstico da doença, em pacientes com pancolite, ou, após 15 anos, em colite esquerda, orientando que biópsias devem ser realizadas, a cada 10 cm, em todos os quadrantes, com biópsias adicionais em estenoses e lesões de massa; pólipos aparentemente displásicos podem ser removidos por polipectomia, com biópsias da mucosa plana adjacente, a fim de determinar a presença de displasia; em casos de displasia de alto grau, ou displasia de baixo grau multifocal, em mucosa plana, recomendado considerar a colectomia, após confirmação por patologista experiente 151(D). RECOMENDAÇÃO para rastreamento de prevenção do CCR em pacientes com Doença Inflamatória Intestinal, considerados de alto risco: A Colite crônica na Doença inflamatória Intestinal aumenta o risco do CCR B. Existem evidências científicas indiretas de que o rastreamento por colonoscopia com biópsias múltiplas reduz a mortalidade por CCR em pacientes com Doença Inflamatória Intestinal B, devendo ser realizadas a cada 10 cm, em todos os quadrantes do cólon D.

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Para excluir displasia com 95% ou 90% se segurança, 56 biópsias ou 33 biópsias, respectivamente, devem ser realizadas, na Colite ulcerativa B. Recomenda-se rastreamento por colonoscopia, a cada 01-02 anos, com biópsias múltiplas, para aumento na detecção de displasia A. O rastreamento por colonoscopia deve ser iniciado após 7 a 8 anos da Colite ulcerativa ou imediatamente na colangite esclerosante C ou após 15 anos na colite esquerda D ou a cada 1 a 2 anos após 8 a10 anos de colite de Crohn C. Se displasia de baixo ou alto grau for encontrada em adenoma, polipectomia poderá ser realizada, com seguimento mais precoce e se encontrada em pólipo não ressecável ou displasia de alto grau em mucosa plana, a proctocolectomia está indicada C. Cromoscopia está indicada para melhor detecção de lesões planas ou deprimidas B. 5- história familiar de Câncer colo-retal ou de pólipos adenomatosos: História familiar de CCR torna o indivíduo de alto risco para esta doença. O risco estimado de CCR em parentes de primeiro grau de pacientes com CCR é de 2.24 (95% CI 2.06-2.43) e 3.97 (95%CI 2.60-6.06) em indivíduos com dois parentes acometidos pelo CCR. O risco do CCR na população com idade > 50 anos é de 1.8 % aumentando para 3.4% (95% CI 2.8-4.0) em indivíduos com um parente com CCR e para 6.9% (95% CI 4.5-10.4) em dois ou mais parentes acometidos 149(B). Estudo de coorte retrospectivo de Johns e cols, em 2002, em pais e filhos de indivíduos diagnosticados com CCR antes dos 55 anos de idade, no norte da Irlanda, observou razão de mortalidade por CCR estudo/controle de 3.54, com risco relativo de câncer de cólon de 4.16 e do reto de 2.62, dando suporte para seguimento por colonoscopia a cada 05 anos, a partir dos 40 anos ou 10 anos antes da idade mais jovem do parente com diagnóstico do CRR, em parentes de primeiro grau de pacientes com adenoma ou câncer diagnosticado antes dos 60 anos de idade 156(B). Metanálise Johns LE e Houlston RS, em 2001, relata um risco relativo (RR) em indivíduos com um parente de primeiro grau de 2.4, sendo o RR < 1.8 se diagnóstico após 59 anos de idade e RR = 3.8 antes dos 45 anos de idade. Se mais de um parente de primeiro grau com CCR RR = 4.8, justificando a realização da colonoscopia nos parentes de primeiro grau a partir dos 40 anos de idade 150(B). O risco relativo de CCR na população geral nos EUA é de 06%. Segundo revisão de Burt e cols, o risco relativo de CCR em parentes relacionados aumenta 2-3 vezes em indivíduos com parente de primeiro grau com CCR, 3-4 vezes quando com dois parentes de primeiro grau, 3-4 vezes em indivíduos com parentes de primeiro grau com CCR < ou = 50 anos de idade e 1.5 vezes em parentes de segundo e terceiro grau com CCR e 2-3 vezes em indivíduos com um parente de segundo grau com CCR 153(C). Aconselhamento genético com orientações sobre o risco da doença é recomendado e é custo-efetivo 155(B). Quanto ao risco em história familiar de adenoma, em estudo para o National Polyp Study, em 1996, o risco relativo de CCR para parentes de pacientes com adenoma foi de 1.78, quando comparado com o grupo controle (95 % CI, 1.18 - 2.67). O risco de CCR aumentou com a redução da idade no tempo do diagnóstico do adenoma (P < 0.001), principalmente quando adenoma diagnosticado antes da idade de 60 anos RR= 2.59 (95 %CI, 1.46 - 4.58), sendo a colonoscopia o método de escolha para seguimento destes pacientes 152(B). Estudo de coorte retrospectivo observou também um risco aumentado de CCR em parentes de primeiro grau de indivíduos com adenoma colo-retal RR, 1.74 [95% CI, 1.24 - 2.45], particularmente, se diagnosticado antes dos 50 anos 157(C). Parente de primeiro grau de paciente com CCR esporádico ou pólipo adenomatoso diagnosticado com < 60 anos de idade ou com dois parentes de primeiro grau com CCR em qualquer idade, o rastreamento deve ser iniciado a partir dos 40 anos de idade ou 10 anos abaixo da idade de seu familiar mais jovem no tempo do diagnóstico, a cada 5 anos 115(C) 151(D). Se diagnosticado com idade > 60 anos ou com dois parentes de segundo grau com CCR devem ser considerados de risco médio, mas devem ter seu rastreamento iniciado aos 40 anos de idade ou 10 anos abaixo da idade de diagnóstico de seu parente acometido 115(C) 151(D). Parentes de segundo ou terceiro grau de pacientes com CCR são considerados de risco médio e estima-se que haja um aumento no risco de CCR, podendo ter seu seguimento a partir dos 40 anos de idade ou 10 anos abaixo da idade do paciente mais jovem acometido 168(C). RECOMENDAÇÃO para rastreamento de prevenção do CCR em pacientes com história familiar de CCR ou de adenoma colo-retal, considerados de alto risco: Parentes de primeiro

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grau de indivíduos com CCR ou adenoma apresentam risco aumentado de CCR e devem ser seguidos por colonoscopia a cada 5 anos a partir dos 40 anos de idade ou 10 anos abaixo da idade do diagnóstico do CCR em seu familiar mais jovem B. O risco é ainda maior se mais de um parente de primeiro grau acometido com CCR ou se diagnosticado antes dos 45 anos de idade B. 6 - Síndromes de Câncer Colo-retal hereditário: As síndromes de CCR hereditárias correspondem a 05 a 10% dos casos de CCR, em sua maioria causadas por uma desordem genética de transmissão autossômica dominante 174 (C), sendo as mais comuns a Síndrome de Lynch ou Câncer Colo-retal Não Polipose Hereditário (HNPCC) e suas variantes: a síndrome de Muir-Torre e a Síndrome de Turcot, que também pode se apresentar como uma variante da Polipose adenomatosa familiar e as Síndromes de CCR poliposas hereditárias como: 1- Polipose adenomatosa familiar e suas três variantes (Polipose adenomatosa atenuada, a Síndrome de Gardner e a Síndrome de Turcot) e a mais recente descrita Síndrome MYH; 2- Síndrome de Pólipos Hamartomatosos - Síndrome de Peutz-Jeghers e a Síndrome de Polipose Juvenil e suas variantes (Doença de Cowden, agora incluída na categoria PTEN (phosphatase and tensin homolog) síndrome de tumor hamartoma (que por sua vez tem como subtipo a Síndrome Lhermitte-Duclos), a Bannayan-Riley-Ruvalcaba e a Síndrome da polipose Hereditária Mista) 164,173,174(C). 6.1 - Polipose adenomatosa familiar: Representa < 01% dos novos casos de CCR 159,161,162(C) secundária à mutação do gene APC (adenomatous polyposis coli) localizado no braço longo do cromossomo 5 (5q21-22), com transmissão genética autossômica dominante, induzindo à formação de múltiplos pólipos adenomatosos no cólon e extra-colônicos 159,163(C). 1/3 dos casos pode se apresentar como uma mutação germline APC de novo, sem história familiar de CCR 164(C). Os adenomas se apresentam em número > 100, na adolescência (média 16 anos de idade), predominando em cólon esquerdo, com risco de aproximadamente 100% de desenvolvimento do CCR, que ocorre em média aos 39 anos de idade (40-50 anos) 159(C). Pacientes sem pólipos adenomatosos até os 40 anos de idade podem ser excluídos do diagnóstico da doença e seguidos como nos casos de CCR familiar 184(B). Manifestações extra-colônicas são encontradas na Polipose adenomatosa familiar. Estudo no Brasil relatou sua presença em 38.9% dos pacientes, sendo mais freqüentes a pigmentação da retina, seguida por adenomas do trato digestivo superior, cistos epidermóides, tumores desmóides, câncer gástrico e câncer de tireóide 168(C). Pigmentação congênita da retina pode ser utilizada como um marcador fenotípico com sensibilidade de 87.8% e especificidade de 100% 246,247(C). Tumores desmóides podem ser a segunda causa mais comum de morte nesta doença (responsável por 10% das mortes neste estudo) e devem ser ressecados cirurgicamente, podendo haver recorrência 184(B). Múltiplos pólipos adenomatosos no estômago e duodeno, intestino delgado, supra-renal, pâncreas e hipófise podem ocorrer. Segundo estudo prospectivo de Bullow e cols, em 2004, em 368 pacientes com PAF submetidos à endoscopia digestiva alta a cada 2 anos, durante 1990-2001, 65% dos pacientes apresentaram adenoma duodenal, em média aos 38 anos de idade, com incidência cumulativa até os 70 anos de 90% (95%CI, 97-100%) e incidência de CCR de 4.5% até os 57 anos de idade, com maior risco para adenocarcinoma (0.7%) em pacientes com estadio IV de Spigelman na primeira endoscopia, que naqueles com estadio 0-III (p<0.01) 167(B). Estudo demonstrou aumento significativo no risco relativo de adenocarcinoma no duodeno (RR 330.82; 95% CL, 132.66 e 681.49; P < 0.001) e na papila de vater (RR 123.72; 95% CL, 33.65 e 316.72; P < 0.001), não sendo observado aumento significativo no intestino delgado e estômago 169(B). Endoscopia digestiva alta para avaliação do estômago e duodeno é recomendada com intervalo a ser determinado pela presença ou número de pólipos, em média a cada 02 anos 167,169 (B) 179(C). Seguimento por endoscopia digestiva alta aumenta a expectativa de vida 176(B) 171(C), quando comparados com pacientes seguidos por sintomas P < 0.001 176(B). Biópsias do duodeno de rotina devem ser realizadas, mesmo na ausência de lesões visíveis, pois pólipos adenomatosos do duodeno se apresentam como microadenomas diagnosticados apenas após biópsias em análise histológica, em 12% dos casos 170(C). Remoção completa dos pólipos adenomatosos na polipose duodenal é recomendada, porém apresenta baixa eficácia a longo prazo, podendo ocorrer recidiva em 100%, não alterando o curso da

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doença. Adenomas de baixo risco devem ser biopsiados e observados e os de alto risco devem ser ressecados 172(C). Duodenectomia profilática com preservação do pâncreas ou piloro em pacientes com adenomatose duodenal grave (Spigelman IV) pode ser recomendada principalmente quando em presença de adenomas grandes ou displasia de alto grau 169(C). Incidência de pólipos de glândulas fúndicas na PAF é maior que na população geral e a incidência de câncer nestes pólipos é < 01% 171(C), apesar de relatos anteriores considerando estas lesões como pré-neoplásicas 174(C). Quando múltiplos pólipos colônicos estão associados a múltiplos fibromas, osteomas e/ou anormalidades dentárias devemos considerar o diagnóstico como variante Síndrome de Gardner. Se múltiplos pólipos associados a tumores do Sistema nervoso central (glioblastoma, meduloblastoma ou outros), considerar o diagnóstico da Síndrome de Turcot 157,175 (C). Os familiares de pacientes com Polipose adenomatosa familiar devem ser encaminhados para aconselhamento genético e teste genético, sendo considerado custo-efetivo, com acurácia superior a 90%, recomendado a partir dos 10-12 anos de idade 166(B). Entretanto, 20-30% dos pacientes com esta doença podem não ter sua mutação genética identificada, o que não significa ausência de mutação 159(C). O rastreamento deverá ser iniciado aos 12 anos, em pacientes assintomáticos, através de sigmoidoscopia, o que reduz a mortalidade por CCR 159,176 (B). Se aguardarmos o diagnóstico desta doença por sintoma, o CCR pode já estar presente em 60 % dos pacientes 176(B). Após diagnóstico de múltiplos pólipos colônicos o paciente deve ser encaminhado imediatamente para colectomia profilática, preferencialmente subtotal com anastomose íleo-retal. Após a cirurgia o paciente deve ser seguido por retosigmoidoscopia anual, pois o risco estimado de câncer retal metacrônico é de 12 - 43 % 177(B). Iwama e cols em seguimento de 13 anos relataram risco cumulativo de câncer em reto preservado de 12% em 10 anos e de 23% em 15 anos 165(C). Björk JA e cols, em 2000, relataram risco cumulativo de câncer de reto nestes pacientes de 10% até os 50 anos de idade e > 29% com idade de 60 anos 179(B). A reconstrução por anastomose retal com bolsa ileal também pode ser realizada, porém, segundo estudo de Parc e cols, em 2001, o risco de desenvolvimento de um ou mais adenomas na bolsa ileal é de 07% em 05 anos, 35% em 10 anos e 75% em 15 anos após proctocolectomia 178(C). RECOMENDAÇÃO para seguimento na Polipose adenomatosa familiar (PAF): Indivíduos com história familiar de PAF devem ser encaminhados, se possível, para Teste genético para gene APC, a partir dos 10 até 12 anos de idade B. Recomenda-se retossigmoidoscopia a partir dos 12 anos de idade anualmente em parentes de primeiro grau de pacientes com PAF B. Se múltiplos pólipos forem encontrados, a colectomia profilática deverá ser indicada, preferencialmente subtotal com anastomose íleo-retal ou colectomia total com bolsa-ileal B. Pacientes com reto preservado devem ser submetidos ao exame anual do reto para avaliação de adenomas ou câncer retal metacrônico B. Pacientes com polipose adenomatosa familiar devem ser submetidos à endoscopia digestiva periódica, a cada 2 anos, ou mais precocemente conforme achados, devido ao aumento da incidência de pólipos adenomatosos no duodeno, com predisposição ao adenocarcinoma B, sendo recomendado biópsias do duodeno, mesmo que mucosa endoscopicamente normal devido à presença de microadenomas não visualizados, identificados à histologia C. Não existem evidências científicas sobre a eficácia em longo prazo da ressecção dos pólipos adenomatosos duodenais, sendo, entretanto, uma estratégia recomendada C. Duodenectomia profilática com preservação do pâncreas ou piloro em pacientes com adenomatose duodenal grave (Spigelman IV) é recomendada principalmente quando em presença de adenomas grandes ou displasia de alto grau C. 6.1.2 - Polipose adenomatosa familiar atenuada: Corresponde a uma variante da polipose adenomatosa familiar com fenótipo de menor número de pólipos adenomatosos no cólon (20-100) que surgem 20 a 25 anos mais tarde, evoluindo para câncer 15 a 20 anos mais tarde que na PAF clássica (pólipos aos 44 anos de idade em média e CCR aos 56 anos) 180,181(C). Ao contrário da polipose adenomatosa familiar clássica, ausência de manifestação fenotípica aos 40 anos não exclui a doença 180,181(C) e se apresenta com maior freqüência em cólon direito. Sua incidência e freqüência são desconhecidas 181(C). Adenomas gástricos e duodenais podem ser vistos, mas manifestações extra-colônicas são menos freqüentes 181(C). Colonoscopia é o método de escolha e deve ser iniciada em pacientes com idade de 20-25 anos, realizada a cada 1 a 2 anos. Colectomia

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=Search&Term=%22Bj%C3%B6rk%20JA%22%5BAuthor%5D&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVAbstractPlus

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profilática com anastomose íleo-retal é recomendada na maioria dos pacientes 180,181(C). Risco cumulativo de CCR até os 80 anos de idade é estimado em 69% a 75%. O teste genético para mutação APC é recomendado e pode ser utilizado para diferenciar PAF atenuada de pólipos adenomatosos esporádicos 182(C). RECOMENDAÇÃO para seguimento em Polipose Adenomatosa Familiar Atenuada (PAFA): Recomendamos para pacientes com detecção de 20 a 100 adenomas colo-retais investigação para a Síndrome de Polipose adenomatosa familiar atenuada, podendo ser encaminhados para teste genético para mutação APC C. Pacientes com esta síndrome devem ser seguidos por colonoscopia a partir dos 20-25 anos de idade a cada 1 a 2 anos C. Familiares de risco aumentado para esta doença com ausência de adenomas, até os 40 anos, não podem ser excluídos de seguimento, devido às manifestações fenotípicas ocorrerem mais tardiamente que na PAF clássica C. 6.1.3 - Polipose adenomatosa MYH associada: Descrita em 2002 por Al Tassan e cols 183(B), é considerada uma variante da Polipose adenomatosa familiar, caracterizada por ausência de mutação APC 183,184(C), sendo identificada a mutação MYH (mutY homologue - genótipos homozigoto ou heterozigotoY165C e G382D), com acúmulo secundário de mutações no gene APC, de transmissão recessiva 180,183(C). Encontrada em 10 a 25% dos pacientes que se apresentam com 10 a 100 adenomas e em 1% dos pacientes com CCR 185,186(C), deve ser investigada em pacientes com fenótipo de 10 a 110 adenomas de cólon com mutação APC negativa mesmo na ausência de história familiar de CCR 181,184,186(C). Estudo relata CCR em 65% dos pacientes (26/40), em média aos 45 anos de idade (21-67 anos), sendo 62% localizados em cólon direito 187(C), ao contrário do estudo de Lipton e cols, em 2003, que relatou predomínio em cólon esquerdo de 71% (17 de 24) 154(C) sendo o risco de CCR relatado na literatura superior a 50% 180,184,185,186(C). Pode apresentar manifestações extra-colônicas (adenomas em duodeno, osteoma e pigmentação congênita da retina, polipose de glândulas fúndicas gástrica) 184,185,187(C). O seguimento deve ser por colonoscopia, a cada 2 anos, a partir dos 25 anos de idade 181,186(C), com polipectomia se adenomas em quantidade limitada, ou colectomia se em grande número 187(C). O custo do rastreamento genético em famílias com esta doença é de 25.000 euros por vida (com ajuste de qualidade de vida)/ano 181(C). Metanálise, em 2006, de 7 estudos controlados publicados, com total de 8.546 portadores de mutação MYH e 7.949 controles mostrou um risco relativo de CCR 1.23 (95% CI 0.96–1.58) para portadores heterozigotos MUTYH, ressaltando necessidade de estudos para confirmação 188(C). Recomenda-se pesquisar mutação MYH em pacientes com CCR em idade < 50 anos 181(C). RECOMENDAÇÃO para portadores de mutação MYH: Indivíduos com 10 a 100 pólipos adenomatosos no cólon, com mutação APC negativa devem ser considerados para pesquisa da variante MYH, mesmo na ausência de história familiar, por ser de transmissão genética recessiva C. O seguimento nestes pacientes deve ser por colonoscopia a cada 2 anos a partir dos 25 anos de idade C. Polipectomia pode ser realizada em fenótipo de menor número de pólipos, sendo indicada colectomia para pacientes com grande número de pólipos C. 6.2 - Síndrome de Lynch ou Síndrome do Câncer Colo-retal Não-Polipose Hereditária (HNPCC): A Síndrome de Lynch, também conhecida como Síndrome do Câncer Colo-retal Não-Polipose Hereditária (HNPCC) é uma doença de origem genética, de transmissão autossômica dominante, causada por mutações nos genes de reparo mismatch (MMR) MLH1 e MSH2, que representam 90% dos casos desta doença 189(B) e pelos genes MSH6 190(B) e PMS2, que induzem à perda da expressão das proteínas de reparo mismatch (MMR), promovendo a instabilidade microsatélite (MSI) 191(B). MSI está presente em > 70-90% dos casos de CCR 132,193,198(C), e em cerca de 80% dos adenomas, que se apresentam com comportamento agressivo, ou seja, com rápida evolução para o câncer 194,195(C). A mutação MMR induz ao desenvolvimento do adenoma tubular, túbulo-viloso e viloso, podendo evoluir para o Câncer de cólon e metástases 195(B)197(C) respondendo por 0.86% a 2% dos casos de CCR 198,199(C) 151(D). Há aumento do risco de lesões sincrônicas e metacrônicas, bem como de cânceres extra-colônicos relacionados, sendo os mais comuns o câncer de endométrio e ovário, seguido por estômago, intestino delgado, sistema hepatobiliar, trato urinário superior (rim e ureter), tumores sebáceos e raramente cérebro 132(C).

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Estudo relatou risco para o desenvolvimento de todos os tipos de câncer ligados a esta síndrome até os 70 anos de idade de 91% para homens e 69% para mulheres 202(C), sendo o risco de CCR de 74-82% para homens e 30-61% para mulheres, observando um risco de carcinoma de endométrio de 42%-61% 202,203,204(C), com aumento não estatisticamente significativo do câncer de endométrio e do trato urinário superior com risco relativo (RR) de 75.3%, de estômago RR = 19.3% e ovário RR =8%, em mutação MSH2 203(C), 13% para câncer gástrico e 12% para câncer de ovário 204(C). Recente estudo de coorte, em 2008, de 6041 portadores de mutação genética de 261 famílias o risco de câncer do trato urinário superior (N = 98) até os 70 anos foi de 8.4% (95% CI: 6.6-10.8); > para homens (p < 0.02) e famílias MSH2 (p < 0.0001); e em câncer de ovário (N = 72), risco de 6.7% (95% CI: 5.3-9.1) 205(C). Na mutação MSH6 o CCR se apresenta em idade mais avançada, com menor risco em mulheres (P=0.0049) 228(C), com maior risco para carcinoma de endométrio, sem alterar, entretanto, o seguimento por colonoscopia 206,207(C), sendo sugerido histerectomia profilática para mulheres com idade > 50 anos 206(C). O CCR na Síndrome de Lynch, é geralmente de histologia mucinosa, com células em anel de sinete, pior diferenciado, com reação “Crohn’s like” e pode ser distinguido pela presença de reação linfocítica peritumoral e em tecido tumoral, com localização predominante em cólon direito, podendo se apresentar em pacientes jovens 201(C). Para o diagnóstico desta doença foram propostos os critérios de Amsterdan, em 1991, 208(B) com sensibilidade de 54 a 91% e especificidade de 62 a 84% 209(B), sendo atualmente utilizados os Critérios de Amsterdan II 133(B), propostos em 1998, com sensibilidade de 78% e especificidade de 46 e 68% 209(B), incluindo os cânceres extra-colônicos 133(B): Três ou mais parentes com CCR ou câncer relacionado ao HNPCC, mais todos os seguintes critérios:

• Um paciente afetado deve ser parente de primeiro grau dos outros dois. • Duas ou mais gerações sucessivas devem ser afetadas. • Câncer em um ou mais parentes afetados deve ser diagnosticado antes dos 50 anos de idade. • Polipose adenomatosa familiar deve ser excluída em qualquer caso de CCR. • O tumor deve ser verificado através de exame histopatológico.

Os Critérios de Bethesda foram elaborados em 1997 com objetivo de selecionar pacientes para investigação diagnóstica 210 (B), com sensibilidade de 89% e especificidade de 53% 209(B). Atualmente são utilizados os Critérios de Bethesda modificado 132(B), publicados em 2004, que excluiram o critério de investigação para pacientes com adenomas em idade < ou = 40 anos sem fatores de risco 132(B), com base no estudo de Velayos e cols, em 2004 211(B). Pacientes com um dos Critérios de Bethesda modificado devem ser encaminhados para investigação diagnóstica132(B):

1. Paciente diagnosticado com CCR com idade inferior a 50 anos; 2. Presença de tumor sincrônico ou metacrônico, coloretal ou outro relacionado ao HNPCC

(endométrio, ovário, estômago, pâncreas, bexiga, ureter e pelvis renal, trato biliar, cérebro (glioblastoma), adenomas de glândulas sebáceas, Ceratoacantoma e intestino delgado) independente da idade;

3. CCR com morfologia de alta instabilidade microsatélite (presença de tumor com linfócitos infiltrantes, reação linfocítica Crohns’s-like, mucinoso ou com diferenciação de células em anel de sinete, ou crescimento de padrão medular) que foi diagnosticado antes da idade de 60 anos;

4. CCR com um ou mais parentes de primeiro grau com CCR ou outros tumores relacionados ao HNPCC. Um dos cânceres terem sido diagnosticados antes da idade dos 50 anos;

5. CCR diagnosticado em dois ou mais parentes de primeiro ou segundo grau com CCR ou outros tumores relacionados à HNPCC, independente da idade.

RECOMENDAÇÃO sobre os critérios para diagnóstico ou para suspeita de Síndrome de Lynch: Os Critérios de Amsterdan II são utilizados para diagnóstico da Síndrome de Lynch B. Os Critérios de Bethesda modificado são utilizados para selecionar pacientes sob suspeita que deverão ser encaminhados para exames de diagnóstico B. Os testes recomendados para diagnóstico são: 1- Teste de Instabilidade microsatélite (Teste - MSI), avaliado através do painel NCI: BAT 25, BAT26, BAT40, D2S123, D5S346, definido como Alta-MSI se dois ou mais marcadores mostram instabilidade microsatélite; Baixa-MSI se apenas um dos marcadores mostra instabilidade, e

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estabilidade microsatélite (MSS) se ausência de instabilidade microsatélite 212(B). Em metanálise de estudos heterogêneos foi relatada uma sensibilidade de 62% para o teste-MSI como preditivo das mutações MLH1 e MSH2 213 (B). MSI ocorre em > 90% dos casos de CCR 132(B), presente em todos os casos de mutação MLH1 e MSH2, sendo desnecessário teste genético para estas mutações em pacientes com tumores sem MSI 214(C), podendo não ocorrer na mutação MSH6, sendo recomendado complementar com imunohistoquímica 215,216 (C). 2- Imunohistoquímica para dosagem de anticorpos monoclonais em bloco de parafina preferencialmente do CCR 132,198,217,218(B) ou no adenoma colo-retal 255(C) ou em outros tumores, como os de endométrio, do paciente suspeito 219(C). Ausência da expressão da proteína de reparo mismatch (MMR) é interpretada como fenótipo de MSI, indicando também a mutação genética correspondente. Apresenta alta sensibilidade e especificidade para MSI 198,217,218B, 206(C), tendo uma correlação direta com o teste MSI, com valor preditivo para fenótipo MSS e baixa-MSI de 96.7% e valor preditivo de 100% para fenótipo de alta-MSI, em estudo de Lindor e cols, em 2002 217(B), confirmado por Engel e cols, em 2006, sendo sugerido a imunohistoquímica ou o Teste-MSI inicial, ao invés de ambos 220 220(C). A imunohistoquímica é uma alternativa inicial mais custo-efetiva 220,221,222(C), podendo ser seguida pelo teste-MSI quando inconclusiva e, quando positiva seguida pelo teste genético 220(B). Teste genético é pouco acessível devido ao seu custo elevado (1500-2000 euros) 240(C). Recomendado para Teste MSI positivo ou imunohistoquímica com perda de expressão de proteínas MMR ou para pacientes com Critérios de Amsterdan positivo. Tem valor preditivo para os membros de famílias com Síndrome de Lynch com mutação conhecida de praticamente 100%, que podem ser excluídos do seguimento se teste negativo. Recomendado para a idade de 20-25 anos, quando o rastreamento deverá ser iniciado. Até 50% das famílias suspeitas podem permanecer sem mutação conhecida. Portanto, familiares com Critérios de Amsterdan positivos, na ausência de mutação conhecida, podem ser seguidos como tendo HNPCC 159,223(C). O aconselhamento genético deve ser realizado em todos os familiares de pacientes com síndrome de Lynch, através de contato direto 224 (B), 225, 226(C). Sobre a custo-efetividade dos métodos diagnósticos na Síndrome de Lynch, a análise microsatélite como preditiva de CCR após identificação de mutação MMR, é uma abordagem custo-efetiva, apesar de poucos estudos sobre sensibilidade e especificidade 222(C). Estudos demonstram ser a imunohistoquímica mais custo-efetiva 253(B) 221(C). O custo do teste genético é muito alto (£2500) tendo, entretanto, seu custo total reduzido quando repetidos exames endoscópicos são realizados desnecessariamente em pacientes considerados de alto risco que não são portadores de mutação genética 236(C). RECOMENDAÇÕES para testes diagnósticos na Síndrome de Lynch: 1- Pacientes com Critérios de Amsterdan I ou II e Bethesda modificado devem ser encaminhados para diagnóstico através de testes laboratoriais seqüenciais (Imunohistoquímica ou teste MSI) B. Pacientes com Critérios de Amsterdan I ou II podem ser encaminhados diretamente para teste genético e, se negativo, devem ser seguidos como portadores da Síndrome de Lynch C. 2- Indivíduos de alto risco de famílias com mutação conhecida devem ser submetidos ao teste genético com idade de 20-25 anos e, se negativo, podem ser excluídos do diagnóstico e seguidos como em CCR familiar, com colonoscopia a partir dos 40 anos de idade a cada 05 anos C. 3- É recomendada a realização da Imunohistoquímica no bloco de parafina do tumor de CCR B ou de endométrio ou no adenoma colo-retal C ou Teste de instabilidade microsatélite (MSI) do paciente suspeito de Síndrome de Lynch B. Após confirmação imunohistoquímica ou em teste de MSI positivo o paciente suspeito deve ser encaminhado para teste genético B. Imunohistoquímica tem alta correlação com teste de instabilidade microsatélite B e pode ser utilizada como exame inicial com maior custo-efetividade C. Se ausência de expressão de proteínas MMR, considerar fenótipo de Alta-MSI e encaminhar, se possível, para teste genético B. 4- Pacientes com Teste de MSI negativo não devem ser encaminhados para teste genético, sendo encontrada uma exceção em pacientes com mutação MSH6, que podem se apresentar com teste MSI negativo, podendo ser esta mutação identificada pela imunohistoquímica C. 5- O aconselhamento genético pré-teste melhora o nível de informação do paciente sobre a doença e traz maior aceitação e menor nível de ansiedade B.

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Trial prospectivo controlado de seguimento de 15 anos de dois coortes de membros de alto risco de 22 famílias com HNPCC assintomáticos, com colonoscopia a cada 3 anos, demonstra redução do CCR = 62% e da mortalidade = 65%, com relatos de casos de câncer diagnosticados em estadio mais favorável 227(B). Outro estudo relata redução na mortalidade de 70% P < 0.001 com colonoscopia a cada 01-02 anos a partir dos 20-25 anos e marcador tumoral CA 125 anual a partir dos 30-35 anos, sem redução do câncer de endométrio 228(C). Estudo de 150 casos de CCR em 56 famílias, na Finlândia, demonstrou que o rastreamento por colonoscopia em pacientes assintomáticos detecta o câncer em estadio mais favorável (N=35) que em pacientes submetidos à colonoscopia por sintomas (N=115), reduzindo a mortalidade por CCR, indicando a colonoscopia a cada 1 a 2 anos 229(B). O risco de CCR antes dos 20 anos é baixo = 0.8% (02/246 CCR) em famílias com esta síndrome, sendo 83% dos casos (34 casos de CCR) diagnosticados em pacientes entre a idade de 40 a 60 anos, sugerindo colonoscopia anual ou bianual em todos os parentes de primeiro grau 230(C). RECOMENDAÇÃO para seguimento de prevenção do CCR em pacientes com Síndrome de Lynch: Pacientes com diagnóstico de Síndrome de Lynch e seus familiares de primeiro grau assintomáticos devem ser encaminhados para rastreamento por colonoscopia independente de sintomas B. Um intervalo de 03 anos entre a colonoscopia no rastreamento de pacientes com Síndrome de Lynch reduz o risco e a mortalidade por CCR B, entretanto devido aos relatos de câncer em pacientes em seguimento, apesar de em estadio favorável, recomenda-se intervalo de 1-2 anos após a idade de 20-25 anos C. Sobre o seguimento na Síndrome de Lynch para prevenção do Carcinoma de endométrio e ovário: Pacientes com Síndrome de Lynch têm risco aumentado de câncer de endométrio e de ovário 133(B) 132,202,203,204,205(C). A estimativa de risco de Carcinoma de endométrio na HNPCC ao longo da vida é de 32-60% e 0-12% de risco de Câncer de ovário 231(C). Estudos com seguimento de Ultrasonografia a cada 1 a 2 anos e CA125 anual demonstraram ausência de redução significativa da mortalidade por carcinoma de endométrio em familiares com Síndrome de Lynch 228(C), com raros casos diagnosticados, mas por sintomas 233,234 (C). A associação da biópsia intra-uterina detecta o câncer em estadio mais favorável, com melhor sobrevida (nenhum óbito), que em USG endovaginal apenas, mas sem diferença estatisticamente significativa 231(C). Alguns estudos propõem histerectomia profilática e salpingo-ooforectomia bilateral como efetiva na prevenção do Câncer ginecológico 232 (C) a partir dos 50 anos de idade 206 (C), e apesar de apresentar mais evidências, os benefícios da cirurgia ginecológica profilática não estão esclarecidos. RECOMENDAÇÃO sobre prevenção do câncer ginecológico (endométrio e ovário) na Síndrome de Lynch: Devido ao risco aumentado de câncer de endométrio e de ovário em pacientes portadoras da Síndrome de Lynch B, recomenda-se exame ginecológico com USG endovaginal, dosagem de CA 125 anual e biópsias de endométrio anualmente em pacientes portadoras da Síndrome de Lynch, a partir dos 30-35 anos de idade, apesar de não existirem evidências científicas de melhor consistência C. A histerectomia com salpingo-ooforectomia bilateral embora seja uma opção mais radical pode ser recomendada, principalmente a partir dos 50 anos de idade C. A Síndrome de Lynch pode apresentar-se com duas variantes: 6.2.1 - Síndrome de Muir Torres com presença de Neoplasias sebáceas (incluindo adenomas, epiteliomas, ceratoacantomas e cistos epidérmicos) associadas a adenomas colônicos ou câncer de cólon 237,238 (C) 6.2.2 - Síndrome de Turcot, que pode apresentar-se também como variante da Polipose Adenomatosa Familiar, com mutações do gene APC 175,237,239(C). Esta, apresenta-se com Glioblastoma multiforme associado ao fenótipo da HNPCC, com idade de 20 a 40 anos, sendo mais precoce que nos glioblastomas esporádicos (50 a 80 anos de idade) 175,236 (C). 6. 4 - SÍNDROMES de POLIPOSE HAMARTOMATOSA: 6.4.1 - Síndrome de Peutz-Jeghers – Causada por mutação autosssômica dominante no gene STK11 112,237,239,244(C) caracteriza-se por múltiplos pólipos hamartomatosos em cólon e intestino delgado, particularmente no jejuno, geralmente nas duas primeiras décadas de vida, podendo ocorrer em esôfago e estômago, associados a pigmentações mucocutâneas (boca, região peri-oral, mãos e pés), com aumento do risco de CCR e câncer extra-intestinal, como ovário, testículos,

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mama, pâncreas, endométrio 239,241(B), 240,242(C) e uma rara forma de câncer cervical 241 (B), 175,239,240,242(C), sendo recomendado teste genético para familiares de primeiro grau de pacientes com diagnóstico desta doença 237,239,242(C). Estudo de coorte relatou risco relativo de câncer de 18.5 (95% CI, 8.5 to 35.2) em mulheres e 6.2 (CI, 2.5 to 12.8) em homens (P = 0.001), com aumento de câncer extra-colônico, com predomínio do câncer ginecológico 20.3 (CI, 7.4 to 44.2) 240(C). Risco relativo (RR) para todos os tipos de câncer foi relatado em trial randomizado como 15.2% (95% CL, 2, 19); RR para câncer de esôfago 57 (CL 2.5-557), estômago 213 (CL,96-368), intestino delgado 520 (CL 220-1306), cólon 84 (CL 47-137), pâncreas 132 (CL 44-261), pulmão 17 (CL, 5.4-39), mama 15.2 (CL, 7.6-27), útero 16 (CL 1.9-56), ovário 27 (CL, 7.3, 68 não observando malignidade em testículos e cervical descritas na literatura), com risco cumulativo para todos os cânceres de 93% com idade de 15-64 anos 241(B). Seguimento por Endoscopia Digestiva alta e colonoscopia com polipectomia é recomendado a cada 2 anos a partir dos 18 anos de idade, com radiografias do intestino delgado. Enteroscopia do intestino delgado é também essencial para screening de pólipos. A cápsula endoscópica não tem sido estudada nesta população, mas tem seu papel na investigação. O tratamento não está bem estabelecido. Pólipos grandes podem requerer ressecção cirúrgica, para prevenção de complicações como obstrução, intussuscepção e sangramento. Exames periódicos da mama, pelve e exames genitais e USG e CA 19.9 fazem parte do programa de acompanhamento destes pacientes, mas sem maiores evidências, com estratégia ideal ainda não esclarecida 241(B), 239,240,242,254,255(C). RECOMENDAÇÃO para prevenção secundária do CCR em pacientes com Síndrome de Peutz-Jeghers: Pacientes com Síndrome de Peutz Jeghers apresentam aumento de risco para CCR e extra-colônicos B. Não existem evidências científicas sobre a estratégia ideal de seguimento destes pacientes, recomendando-se rastreamento por colonoscopia e endoscopia digestiva alta a cada 02 anos após os 18 anos de idade C e seguimento periódico para tumores extra-colônicos da mama, pâncreas, pelve e testículos C. 6.4.2 - Síndrome de Polipose Familiar juvenil (PFJ) – Se apresenta com múltiplos pólipos hamartomatosos gastrointestinais (cólon, intestino delgado e estômago, sendo a o retossigmóide a região mais comumente afetada) 237,245(C), geralmente em número > de 50 a 200, com predomínio no retossigmóide 255(C). Cerca de 20% a 50% dos casos apresentam uma história familiar de polipose Juvenil. Risco cumulativo de CCR é estimado em mais de 30% a 50%, sendo estimado em 20% na idade de 34 anos e de aproximadamente 68% com idade de 60 anos e risco de 10% de desenvolvimento do TGI superior, justificando seguimento por endoscopia e colonoscopia periódica 246(B),255 (C), sendo descrito o CCR em 22% em média aos 34 anos 251(C), malignidade gastrointestinal em 17% com predomínio de CCR em média de idade de 33 anos 252 (C) e CCR até os 60 anos de idade em 68% dos pacientes 253(C) 249(C). Pode manifestar-se na infância. A idade média de início é aos 18 anos, apresentando-se na primeira ou na segunda década. Apenas 15% dos casos iniciam a doença na idade adulta 250(C). Pólipos idênticos aos da PFJ esporádicos podem ocorrer no cólon em 2% das crianças normais, em número de 2 a 3, e, na ausência de história familiar de PFJ ou de presença de mais de 5 a 10 pólipos juvenis gastrointestinais, não tem indicação de seguimento após polipectomia 256,257 (C). Seguimento ideal ainda não está esclarecido, sendo variável, recomendando-se endoscopia digestiva alta e baixa e exame do Intestino Delgado, em indivíduos de risco, a cada 01-03 anos com início entre a primeira e segunda décadas para pacientes e seus familiares de primeiro grau 237,255(C). O teste genético pode ser oferecido para parentes de risco de indivíduos com mutação conhecida 242 (C). Polipose difusa do cólon ou estômago pode ser uma indicação para colectomia ou gastrectomia 242,255 (C). Pode se apresentar com três variantes: a Síndrome de Cowden 236,237,258,259(C), a Síndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba 237,242,260 (C), com risco de câncer ainda não esclarecido, com tratamento individualizado e risco de câncer geralmente não superior ao da população em geral 237,245(C) e a Síndrome da Polipose hereditária mista associada a Adenomas de cólon desencadeando aumento do risco do CCR 237(C). RECOMENDAÇÃO para rastreamento de prevenção do CCR em pacientes com Síndrome de Polipose Familiar Juvenil: Não existem estudos de maior evidência científica para orientar o seguimento ideal na Síndrome de Polipose Familiar juvenil, sendo recomendado

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endoscopia digestiva alta e baixa e exame do intestino delgado em pacientes e seus familiares de primeiro grau a partir dos 10 a 20 anos de idade a cada 1 a 3 anos C. REFERÊNCIAS :

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rastreamento e vigilância do câncer colo-retal –...

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