quimioterapia do câncer

Bases Farmacológicas

J V PaivaFarmacologia - Famerp

Introdução Quimioterapia do CâncerQuimioterapia do Câncer

Patogenia do Câncer

Nos últimos anos obtivemos repostas mais consistentes sobre agênese dessa doença, resultando em novas perspectivas para asua terapêutica (novos fármacos)

De uma maneira geral podemos dizer que uma célula cancerosa é aquela que:

- Apresenta proliferação descontrolada

- São diferenciadas em relação ao tecido de origem

- Tem grande poder de invasão (metástase)

A gênese de uma célula cancerosa

Afirmamos que uma célula normal se torna cancerosa quando,ocorre uma, ou mais mutações no seu DNA, podendo ser essamutação, “herdada” ou “adquirida”

Duas categorias principais de alterações genéticas poderão levar ao desenvolvimento das neoplasias:

- Ativação de proto-oncogens em oncogenes

- Inativação dos genes supressores tumorais

Importante lembrar:

- Os proto-oncogens são responsáveis pela divisão celular, apoptose e diferenciação celular.

Quando transformados em oncogenes, por estimulo viral ou agentes carcinogênicos, dá-se inicio ao

processo de carcinogense (formação do tumor)


Algumas questões importantes relacionadas as neoplasias,Algumas questões importantes relacionadas as neoplasias,Com Interesse TerapêuticoCom Interesse Terapêutico

1- Controle da angiogênese tumoral:

O crescimento de um tumor sólido é sempre acompanhado de neovascularização (angiogênese) para nutrir a massa neoplásica. Essa angiogênese ocorre em resposta aos fatores de crescimento estimulados pelo próprio tumor em evolução.

2- Diferenciação e perda de função (células cancerosas)

As células tumorais são atípicas em relação ao tecido onde ocorre a neoplasia. Essa diferenciação em relação as células normais, tem importância no prognóstico do câncer e a expectativa terapêutica. Ex: Os tumores com células pouco diferenciadas evoluem rapidamente e a sua quimioterapia é problemática

3- As metástases

São limitantes ao sucesso terapêutico, cirúrgico ou farmacológico


Ciclo celular e as fases onde as drogas antineoplásicas podem atuar, com maior ou menor eficiência terapêutica

G2Pré-mitose

MMitose

G1Final da mitoseGeração de duascélulas

G0

“repouso” Ausência de atividade

mitótica

SSínetese de DNA

A maioria das drogastem atividade máxima

na fase S(Alquilantes)

Antimetabólitos(metotrexato / fluoracil)

agem e S, G2 e M

Fase mais refratária à ação dos

Antineoplásicos

Quimioterapia do CâncerQuimioterapia do Câncer

Principais agentes “antineoplásicos” [também denominados – citotóxicos]

Agentes alquilantes e compostos relacionados (1)

Mostardas nitrogenadas

CiclofosfamidaIfosfamida

EstramustinaMelfalan

Clorambucil

Nitrosuréias

LomustinaCarmustina


Agentes alquilantes e compostos relacionados (2)

Bussulfan (leucemia granulocítica crônica)

EtoglucideTiotepa

Treos-sulfan

Cisplatina (gravemente nefrotóxica)

CarboplastinaDacarbazina


Mecanismo de ação

Base Geral da Ação – Alquilação do DNA

São doadores de radicais alquila (R-CH2-R-CH2-);substâncias que em contato com as células

cancerígenas ou não,entram no núcleo celular hospedeira

atingindo o DNA, que é responsável pela síntese protéica

e divisão celular.

Quando a célula se duplicaliga-se ao radical alquila do DNA

(ligação irreversível),não ocorrendo o seu desenvolvimento(bloqueio da síntese protéica e mitose)

Agentes alquilantes e compostos correlacionados (3)


Agentes alquilantes e compostos correlacionados Mecanismo de ação

- A ------T -- C -----G -

- C -----G -

- G----- C -

- A ------T -

- G -----C -

MUITOS AGENTES ALQUILANTESCAUSAM LIGAÇÕES CRUZADAS

COM AS BASES DO DNA

paiva

Agentes alquilantes e compostos correlacionados (4)


Usos terapêuticos – Ciclofosfamida / Ifosfamida

Linfomas não Hodgkin,Mileoma múltiplo,

Lleucemia mielóide aguda,Tumor de Wilms em criançasAdenocarcinoma de ovário

Câncer colo-retal (com ressalvas)Carcinoma de pulmão

Carcinoma prostático

Toxcidade e Efeitos colaterais

Mielossupressão (leucopenia)Linfopenia

Riscos de infecções oportunistasNáuseas persistentes

Alopécia Cistitie (comum com ciclofosfamida)

Infertlidade


Antimetabólitos

Atuam no núcleo celularimpedindo a síntese de ácido nucléico;

Bloqueiam a síntese das bases nitrogenadase ácido fólico.

Antagonistas do Ácido fólicoPodemos dizer que são:

Mecanismo de açãoInibe a síntese de purinas e de

2’-desoxitimidilato (DMTP)

É usado emLeucemia linfocítica aguda

Mieloma múltiploOsteossarcoma

Artrite Reumatóide

Efeitos colateraisDepressão de medula óssea

Danos no epitélio do TGIPneumonias

Nefrotoxicidade

Metotrexato


Análogos da Purina

N

NN

N

H2N

SH

Tioguanina

O

N

NF

=O

Fluorouracila

Farmacodinâmica: A Tioguanina é uma molécula semelhante a Guanina que é uma base púrica do RNA ou DNA. Ocupa o lugar da Guanina como uma base falsa,

alterando o DNA original (mitose comprometida)

Usos clínicos: Tratamento da leucemia mielocítica aguda (Tioguanina) Tratamento do câncer de mama (Fluorouracila)

Toxicidade: mielosupressão, leucopenia, hepatite tóxica, vômitos ...


Antibióticos citotóxicos

Mecanismo de ação: Bloqueiam a topoisomerase II, inibindo a síntese do DNA e RNA

DoxorrubicinaEpirrubicina

AclarrubicinaMitomicinaIdarrubicina


Antibióticos citotóxicos (continuação)

Uso clínico Toxicidade

Doxorrubicina Carcinoma de mama, ovariano, Arritmias cardíacas euterino, tiroidiano e câncer das mielotoxicidadepq células do pulmão

Idarrubicina Leucemias de diferentes formas Mielotoxicidade, alopéciae náuseas

Mitomicina Carcinoma de estomago Mielotoxicidade e anemia(limitado efeito) hemolítica


Alcalóides da Vinca (planta denominada de Vinca rosea ou Catharantus roseus)

VincristinaVimblastinaVindesina

Farmacodinâmica: Impedem a formação do “fuso mitótico” Ligam-se a tubulina não permitindo que ocorra

a sua polimerização para formar os microtúbulos

A ação dos alcalóides da Vinca interrompem a mitose na metafase

Usos terapêuticosVincristina: Leucemia linfoblástica aguda e Linfoma de Hodgkin Pode ser utilizada em tumores sólidos (crianças) como

o tumor de Wilms

Vimblastina: Seminomas (tumores do testículo) em associação com bleomicina


Aspectos relevantes da quimioterapia das neoplasias

Resistência medicamentosa:

- O paciente não apresentam resposta ao tratamento com os fármacos disponíveis. As células cancerosas sofrem mutações espontâneas, tornando-se cada vez mais heterogêneas a medida que o tumor cresce. Tumores em fase inicial são mais responsivos ao tratamento.

Terapia do câncer e o sistema imune:

- Os agentes antineoplásicos comprometem a imunidade do paciente

Toxicidade para medula óssea:

- A maioria dos fármacos destroem a as célula precursoras da formação de leucócitos e plaquetas. A toxicidade máxima se observa após 15 dias de tratamento


Aspectos relevantes da quimioterapia das neoplasias (cont.)

A Toxicidade Dos Fármacos – O grande problema terapêutico

1- Toxicidade para pele (manchas) e folículo piloso (alopécia)

2- Toxicidade hepática (fibrose do fígado e variações nas transaminases)

3- Toxicidade para o TGI (náuseas, vômitos e lesões ulcerativas)

4- Toxicidade para função reprodutiva (alterações menstruais e infertilidade)

5- Nefrotoxicidade

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