Download - Quimioterapia do Câncer
Bases Farmacológicas
J V PaivaFarmacologia - Famerp
Introdução Quimioterapia do CâncerQuimioterapia do Câncer
Patogenia do Câncer
Nos últimos anos obtivemos repostas mais consistentes sobre agênese dessa doença, resultando em novas perspectivas para asua terapêutica (novos fármacos)
De uma maneira geral podemos dizer que uma célula cancerosa é aquela que:
- Apresenta proliferação descontrolada
- São diferenciadas em relação ao tecido de origem
- Tem grande poder de invasão (metástase)
A gênese de uma célula cancerosa
Afirmamos que uma célula normal se torna cancerosa quando,ocorre uma, ou mais mutações no seu DNA, podendo ser essamutação, “herdada” ou “adquirida”
Duas categorias principais de alterações genéticas poderão levar ao desenvolvimento das neoplasias:
- Ativação de proto-oncogens em oncogenes
- Inativação dos genes supressores tumorais
Importante lembrar:
- Os proto-oncogens são responsáveis pela divisão celular, apoptose e diferenciação celular.
Quando transformados em oncogenes, por estimulo viral ou agentes carcinogênicos, dá-se inicio ao
processo de carcinogense (formação do tumor)
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Algumas questões importantes relacionadas as neoplasias,Algumas questões importantes relacionadas as neoplasias,Com Interesse TerapêuticoCom Interesse Terapêutico
1- Controle da angiogênese tumoral:
O crescimento de um tumor sólido é sempre acompanhado de neovascularização (angiogênese) para nutrir a massa neoplásica. Essa angiogênese ocorre em resposta aos fatores de crescimento estimulados pelo próprio tumor em evolução.
2- Diferenciação e perda de função (células cancerosas)
As células tumorais são atípicas em relação ao tecido onde ocorre a neoplasia. Essa diferenciação em relação as células normais, tem importância no prognóstico do câncer e a expectativa terapêutica. Ex: Os tumores com células pouco diferenciadas evoluem rapidamente e a sua quimioterapia é problemática
3- As metástases
São limitantes ao sucesso terapêutico, cirúrgico ou farmacológico
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Ciclo celular e as fases onde as drogas antineoplásicas podem atuar, com maior ou menor eficiência terapêutica
G2Pré-mitose
MMitose
G1Final da mitoseGeração de duascélulas
G0
“repouso” Ausência de atividade
mitótica
SSínetese de DNA
A maioria das drogastem atividade máxima
na fase S(Alquilantes)
Antimetabólitos(metotrexato / fluoracil)
agem e S, G2 e M
Fase mais refratária à ação dos
Antineoplásicos
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Principais agentes “antineoplásicos” [também denominados – citotóxicos]
Agentes alquilantes e compostos relacionados (1)
Mostardas nitrogenadas
CiclofosfamidaIfosfamida
EstramustinaMelfalan
Clorambucil
Nitrosuréias
LomustinaCarmustina
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Agentes alquilantes e compostos relacionados (2)
Bussulfan (leucemia granulocítica crônica)
EtoglucideTiotepa
Treos-sulfan
Cisplatina (gravemente nefrotóxica)
CarboplastinaDacarbazina
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Mecanismo de ação
Base Geral da Ação – Alquilação do DNA
São doadores de radicais alquila (R-CH2-R-CH2-);substâncias que em contato com as células
cancerígenas ou não,entram no núcleo celular hospedeira
atingindo o DNA, que é responsável pela síntese protéica
e divisão celular.
Quando a célula se duplicaliga-se ao radical alquila do DNA
(ligação irreversível),não ocorrendo o seu desenvolvimento(bloqueio da síntese protéica e mitose)
Agentes alquilantes e compostos correlacionados (3)
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Agentes alquilantes e compostos correlacionados Mecanismo de ação
- A ------T -- C -----G -
- C -----G -
- G----- C -
- A ------T -
- G -----C -
MUITOS AGENTES ALQUILANTESCAUSAM LIGAÇÕES CRUZADAS
COM AS BASES DO DNA
paiva
Agentes alquilantes e compostos correlacionados (4)
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Usos terapêuticos – Ciclofosfamida / Ifosfamida
Linfomas não Hodgkin,Mileoma múltiplo,
Lleucemia mielóide aguda,Tumor de Wilms em criançasAdenocarcinoma de ovário
Câncer colo-retal (com ressalvas)Carcinoma de pulmão
Carcinoma prostático
Toxcidade e Efeitos colaterais
Mielossupressão (leucopenia)Linfopenia
Riscos de infecções oportunistasNáuseas persistentes
Alopécia Cistitie (comum com ciclofosfamida)
Infertlidade
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Antimetabólitos
Atuam no núcleo celularimpedindo a síntese de ácido nucléico;
Bloqueiam a síntese das bases nitrogenadase ácido fólico.
Antagonistas do Ácido fólicoPodemos dizer que são:
Mecanismo de açãoInibe a síntese de purinas e de
2’-desoxitimidilato (DMTP)
É usado emLeucemia linfocítica aguda
Mieloma múltiploOsteossarcoma
Artrite Reumatóide
Efeitos colateraisDepressão de medula óssea
Danos no epitélio do TGIPneumonias
Nefrotoxicidade
Metotrexato
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Análogos da Purina
N
NN
N
H2N
SH
Tioguanina
O
N
NF
=O
Fluorouracila
Farmacodinâmica: A Tioguanina é uma molécula semelhante a Guanina que é uma base púrica do RNA ou DNA. Ocupa o lugar da Guanina como uma base falsa,
alterando o DNA original (mitose comprometida)
Usos clínicos: Tratamento da leucemia mielocítica aguda (Tioguanina) Tratamento do câncer de mama (Fluorouracila)
Toxicidade: mielosupressão, leucopenia, hepatite tóxica, vômitos ...
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Antibióticos citotóxicos
Mecanismo de ação: Bloqueiam a topoisomerase II, inibindo a síntese do DNA e RNA
DoxorrubicinaEpirrubicina
AclarrubicinaMitomicinaIdarrubicina
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Antibióticos citotóxicos (continuação)
Uso clínico Toxicidade
Doxorrubicina Carcinoma de mama, ovariano, Arritmias cardíacas euterino, tiroidiano e câncer das mielotoxicidadepq células do pulmão
Idarrubicina Leucemias de diferentes formas Mielotoxicidade, alopéciae náuseas
Mitomicina Carcinoma de estomago Mielotoxicidade e anemia(limitado efeito) hemolítica
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Alcalóides da Vinca (planta denominada de Vinca rosea ou Catharantus roseus)
VincristinaVimblastinaVindesina
Farmacodinâmica: Impedem a formação do “fuso mitótico” Ligam-se a tubulina não permitindo que ocorra
a sua polimerização para formar os microtúbulos
A ação dos alcalóides da Vinca interrompem a mitose na metafase
Usos terapêuticosVincristina: Leucemia linfoblástica aguda e Linfoma de Hodgkin Pode ser utilizada em tumores sólidos (crianças) como
o tumor de Wilms
Vimblastina: Seminomas (tumores do testículo) em associação com bleomicina
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Aspectos relevantes da quimioterapia das neoplasias
Resistência medicamentosa:
- O paciente não apresentam resposta ao tratamento com os fármacos disponíveis. As células cancerosas sofrem mutações espontâneas, tornando-se cada vez mais heterogêneas a medida que o tumor cresce. Tumores em fase inicial são mais responsivos ao tratamento.
Terapia do câncer e o sistema imune:
- Os agentes antineoplásicos comprometem a imunidade do paciente
Toxicidade para medula óssea:
- A maioria dos fármacos destroem a as célula precursoras da formação de leucócitos e plaquetas. A toxicidade máxima se observa após 15 dias de tratamento
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Aspectos relevantes da quimioterapia das neoplasias (cont.)
A Toxicidade Dos Fármacos – O grande problema terapêutico
1- Toxicidade para pele (manchas) e folículo piloso (alopécia)
2- Toxicidade hepática (fibrose do fígado e variações nas transaminases)
3- Toxicidade para o TGI (náuseas, vômitos e lesões ulcerativas)
4- Toxicidade para função reprodutiva (alterações menstruais e infertilidade)
5- Nefrotoxicidade