questão clínica: tratamento/prevenção estudos de...

Questão clínica: Tratamento/prevenção

Estudos de intervenção (experimentais)Ensaios clínicos randomizados

Questões referentes a tratamento e prevenção

• Diante do uso de um novo tratamento ou uma nova vacina, surgem as perguntas:

• O tratamento é eficaz? (o medicamento vai “curar” a doença? Ou vai diminuir os sinais e sintomas?)

• É mais eficaz que o tratamento padrão?

• O medicamento é seguro? (ou pode ter efeitos colaterais?)

•A vacina é eficaz? (a vacina vai diminuir ou eliminar os novos casos de doença?)

• A vacina é segura? (a vacina pode provocar efeitos adversos indesejáveis?)

• Preciso do máximo de validade interna

Ameaças à validade interna

Confundimento

Fatores que podem interferir no desfecho e que estão distribuídos desigualmente entre expostos e não expostos

Viés de seleção

erro na seleção dos participantes do estudo

Viés de informação

erro na coleta dos dados do estudo

População de estudo

• Elegibilidade – critérios de inclusão e exclusão

Após a definição dos elegíveis, seleciono

aleatoriamente os participantes nos grupos

Randomização

Estudos de Intervenção (Experimentais)Ensaios (trials) Randomizados

O investigador manipula o fator de exposição

Os indivíduos são alocados de forma aleatória:

. grupo exposto (a um fator de proteção ou

tratamento)

. grupo controle (placebo ou tratamento

convencional)

Exposição em ensaios clínicos

Intervenção

• Grupo exposto (grupo tratamento)– Tratamento – medicamento, cirurgia, psicoterapia

– Profilaxia – vacina, atividade física

• Grupo não-exposto (ou grupo controle ou grupo de comparação)– Tratamento padrão, conservador

– Placebo

RANDOMIZAÇÃO

É a alocação aleatória dos indivíduos aos grupos de comparação, geralmente realizada através de uma tabela de números aleatórios.

Garante a comparabilidade dos grupos – todos os indivíduos têm a mesma probabilidade de estar no grupo exposto ao fator profiláticoou terapêutico em teste ou ao grupo controle.

Garante a seleção não enviesada dos participantes – não há auto-seleção nem interferência do investigador

RANDOMIZAÇÃO

• Sucesso depende de:

• Geração adequada de um sequência imprevisível (porém reprodutível)

• Ocultamento desta sequência até o momento da alocação -O sistema deve funcionar de forma que os participantes e a equipe de campo não saibam, com antecedência, a que tratamento a próxima pessoa será alocada.

• Tamanho da amostra

Caso o tamanho da amostra seja insuficiente, os grupospodem não ficar comparáveis, sendo necessário controlarfatores de confundimento

Ocultamento (concealment)

• O ocultamento do processo de randomização é importantepara evitar manipulações da alocação que podemcomprometer a comparabilidade dos grupos.

• Num ensaio clínico bem conduzido, a decisão de incluir ounão um paciente no estudo deve anteceder a suarandomização.

• Consequências do não ocultamento:

Estudos com proteção inadequada contra desvendamentoapresentaram resultados favoráveis 30% a 40% maiores doque ensaios com esquemas adequados.

Ensaio clínico: diagrama

População

de estudo

(elegíveis)

Alocação

randomizada

Intervençãoem estudo

Placebo ou Tratamento padrão

(controle)

Desfecho+

Desfecho(-)

Desfecho+

Desfecho(-)

t = 0 t = final

Sigilo ou ocultamento

Ameaças à validade interna

Confundimento

Com grupos comparáveis, os fatores de confundimentoestão equitativamente distribuídos

Viés de seleção é minimizado:

escolha aleatória dos participantes e sigilo da randomização(não há manipulação)

mas pode ocorrer: perda seletiva e não-cooperação

E o viés de informação?

MASCARAMENTO (ou cegamento)

Ensaios abertos vs. ensaios cegos ou mascarados

A verificação do desfecho deve ser cegada ou mascarada, paranão influenciar o indivíduo, os profissionais examinadores, o avaliador.

Procedimento simples (só o paciente)

Procedimento duplo cego (paciente e equipe de campo)

Procedimento triplo cego (paciente, equipe de campo e responsável pela análise dos dados)


População

de estudoAlocação

randomizada



(controle)

Desfecho+

Desfecho(-)

Desfecho+

Desfecho(-)

t = 0 t = final

Mascaramento ou cegamento

Sigilo ou ocultamento

Desfecho em ensaios clínicos

• Desfecho primário – evento mais importante sobre o qual o investigador quer intervir

• Desfechos secundários – outros eventos que podem ser modificados pela intervenção

• Efeitos adversos – eventos desfavoráveis causados pelos tratamentos em comparação

• Importante: os desfechos devem ser definidos a priori

Exemplo

• Adegnika AA et al. Randomized, controlled, assessor-blindclinical trial to assess the efficacy of single- versus repeated-dose albendazole to treat ascaris lumbricoides, trichuristrichiura, and hookworm infection. Antimicrob Agents Chemother. 2014;58(5):2535-40.


População

de estudoAlocação

randomizada

INTERVENÇÃOAlbendazol 2-3 doses


Albendazol dose única

Desfecho+

Desfecho(-)

Desfecho+

Desfecho(-)

Como sei que a randomização deu certo?

Houve sigilo da randomização?

Houve cegamento?

Qual o desfecho?

População

de estudoAlocação

randomizada

INTERVENÇÃOEM ESTUDO

Albendazol 2/3 doses


(controle) Albendazol dose única

Desfecho

Cura (%)Cont. ovos

Desfecho(-)

Desfecho

Cura (%)Cont. ovos

Desfecho(-)

Fluxograma de participação

Avaliados quanto à elegibilidade (n=)

Total de excluídos (n)s/ critérios inclusão (n)Recusa (n)Outras razões (n)

Randomizados (n)

Alocados para intervenção em teste (n)Receberam/ não intervenção (n) (dar razões)

Alocados para intervenção convencional ou placebo (n)Receberam/ não a intervenção (n) (dar razões)

Recru

tam

en

toA

locação

Perda seguimento (razões) (n) Descontinuidade (razões) (n)

Aferição do desfecho

Perda seguimento (razões) (n)Descontinuidade (razões) (n)

Aferição do desfecho

Analisados (n)Excluídos da análise (razões) (n)

Analisados (n)Excluídos da análise (razões) (n)

Seg

uim

en

toA

náli

se

Consort statement, 2001

Fluxograma de participação

Análise dos resultados

Quanto ao tipo

Análise por intenção de tratamento – para manutenção dos grupos tal qual foram formados pela randomização

– Análise por protocolo - com os que de fato completaram o tratamento

Tabela de Contingência

Grupo DesfechoNão

desfechoTotal

Expostos

(grupo

experimental)

a b a+b

Não expostos

(grupo controle) C d c+d

Total a+c b+d a+b+c+d

Medida de Associação:Risco Relativo

Total de expostosa +b

Total de não expostosc+d

Ine=(ou Rc)

Casos ou cura

entre expostosa

Casos ou cura entrenão expostos

c

Ie=(ou RT)

____________________

Ex: RR =?

Resultado do artigo

E como medir eficácia?

COMO MEDIR o EFEITO DO TRATAMENTO?

• Quantos casos a menos da doença ocorreram com o tratamento?

Redução absoluta do risco – RAR

• Proporcionalmente, em quanto foi reduzida a incidência da doença nos que trataram?

Redução relativa do risco – RRR = EFICÁCIA

• Quantas pessoas preciso tratar para evitar um caso da doença?

Número necessário para tratar - NNT

As MEDIDAS DE EFEITO indicam em que medida o efeito observado se deveu à exposição.

Li et al. Human rotavirus vaccine (RIX4414) efficacyin the first two years of life. A randomized, placebo-controlled trial in China. Hum

Vaccin Immunother. 2014;10(1):11-8.

População

de estudoAlocação

randomizada


Vacina rotavírus


(controle)

DesfechoDiarreia grave

Hospital

Desfecho(-)

DesfechoDiarreia grave

Hospital

Desfecho(-)

PLACEBO

• Técnica especial de mascaramento (cegamento)

• Os pacientes do grupo controle recebem um tratamento similar em formato, gosto, doses, via de administração porém sem função farmacológica ou terapêutica.

• Os pacientes ficam “cegados” em relação à exposição (não sabem se é a intervenção em teste ou uma intervenção inócua biologicamente)

• O placebo permite melhor definição do efeito da intervenção teste, mas nem sempre pode ser usado.

• Retira a subjetividade do paciente (por também estar sendo “tratado” – efeito placebo) e do investigador

MEDIDAS DE EFEITO

1) Redução Absoluta do Risco - RAR.

A RAR é a diferença entre a incidência de casos entre oscontroles e a incidência de casos entre os tratados

RAR = Ine - Ie

RAR = Rc – Rt

Descreve a magnitude da mudança em termos absolutos.

Diarreia RV grave

RAR = 2,9-0,9 = 2

Diarreia RV grave

RAR = 2,9-0,9 = 2

De cada 100 crianças vacinadas, salvei 2 de terem diarreia grave

MEDIDAS DE EFEITO

2) Redução Relativa do Risco (RRR) = EFICÁCIA

Traduz o percentual da redução da incidência de casos no grupo tratado, comparado com a incidência de casos no grupo controle.

•RRR= RAR / Incidência no Grupo Controle (Rc) * 100.

•RRR = (Ine – Ie / Ine) * 100 = RAR / Ine * 100

Diarreia RV grave

RAR = 2,9-0,9 = 2

RRR = 2/2,9 = 69%

{{

EFICÁCIA DE 69% - a vacina reduz em 69% a diarreia grave na 2ª estação

MEDIDAS DE EFEITO

3) Número Necessário Para Tratar (NNT)

O NNT traduz o número de pacientes que são necessários tratar para evitar um caso (de doença, morte, etc).

Medida de custo/benefício

NNT = 1/ (Ine – Ie) = 1 / RAR (utilizar o RAR em sua forma centesimal).

RAR = 2,9-0,9 = 2 = 0,02

NNT = 1/0,02 = 50

NNT de 50 – Preciso vacinar 50 crianças para evitar 1 caso de diarreia grave

A ÉTICA NO ENSAIO CLÍNICO

Questões:

• garantia de que a relação risco/benefícios do tratamento proposto é favorável.

• conhecimento por parte do paciente das possibilidades de intervenção

• só fazer uso de placebo na ausência de tratamentos convencionais

• inclusão ao acaso dos participantes do estudo nos grupos exposto e controle

• Uso de termo de consentimento informado

Toda pesquisa envolvendo seres humanos deverá ser submetida

à apreciação de um Comitê de Ética em Pesquisa

Questões éticas

▪ O tratamento e os procedimentos são decididos a priori e uniformizados na suaaplicação.

▪ Os grupos (de estudo e controle) têm grande chance de serem comparáveis em termosde variáveis de confundimento (se o tamanho da amostra for grande).

▪ A cronologia dos acontecimentos é determinada sem equívocos: existe a certeza deque o tratamento é aplicado antes de aparecerem os efeitos.

▪A qualidade dos dados sobre a intervenção e os efeitos pode ser de excelente nível, jáque é possível proceder à sua coleta no momento em que os fatos ocorrem.

▪Os resultados são expressos em coeficientes de incidência, a partir dos quais sãocalculadas as medidas de associação.

▪Muitos desfechos clínicos podem ser investigados simultaneamente.

Alta credibilidade como produtor de evidências científicas

Vantagens dos ECR

Por questões éticas, muitas situações não podem ser experimentalmente investigadas.

▪ Exigência de população estável e cooperativa: para evitar grandes perdas deseguimento e recusas de participar.

▪ Grupo investigado pode ser altamente selecionado, não-representativo, devido àmúltiplas exigências quanto às características de inclusão e exclusão dos participantes noestudo.

▪Alguns participantes deixam de receber um tratamento potencialmente benéfico, ousão expostos a um procedimento maléfico.

▪Impossibilidade de ajustar o tratamento (dose, duração, etc.) em função dasnecessidades de cada indivíduo.

▪Requerem estrutura administrativa e técnica de porte razoável estável, bem preparadae estimulada, para levar a bom termo um projeto complexo, minucioso e usualmentecaro.

Desvantagens dos ECR

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