Quais as evidências para o

tratamento da PAV ?

Antimicrobiano inalatório

Simone NouérHospital Universitário Clementino Fraga Filho Universidade Federal do Rio de Janeirosimonenouer@hucff.ufrj.br

Otimização do uso de antibióticos?

• Morbidade/Mortalidade • atraso no diagnóstico e início do tto; • escolha inadequada do antibiótico, da via e da dose.

• Multirresistência

• Custo

Farmacocinética / Farmacodinâmica dos antimicrobianos

FC: absorção, distribuição, concentração e eliminação do fármaco

FD: relação entre a concentração do fármaco e seu efeito antimicrobiano

A concentração inibitória mínima (CIM) é

um importante marcador da potência do antibiótico

Papel da Farmacodinâmica:

OTIMIZAR O POTENCIAL BACTERICIDA (fechar a janela de seleção de resistência)

= = PATÓGENOS MORTOS (não sofrem mutação)

Otimização da antibioticoterapia requer mais do que Otimização da antibioticoterapia requer mais do que apenas a seleção do antibiótico o qual a bactéria é apenas a seleção do antibiótico o qual a bactéria é

susceptívelsusceptível

Bacteria

FD

ToxicidadeRes

istên

cia FC

Infecção

Defesas do hospedeiro

ATB

Hospedeiro

ATB certo +

Dose certa+

Administração certa

McKinnon. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004

Trato respiratório como alvo

Biofilme Esterilização do pulmão – resultado almejado Antimicrobianos concentração sustentada

Mucosa brônquica Fluido epitelial Macrófagos alveolares Escarro

Flume. Pharmacother 2002

Uso de antimicrobianos inalados

Fibrose císticaterapia de infecção crônica por P. aeruginosa

HIV profilaxia de P. jirovecii - pentamidina

Neutropênicos pneumonia por Aspergillus - anfotericina B

PAV – prevenção e terapia

Wood. Pharmacother 2000

Racional

Penetração pulmonar limitada (vancomicina)

Toxicidade (aminoglicosídeos)

Multirresistência (CIMs altas)

Spellberg. Clin Infect Dis 2004

Liberação de novos ATBs pelo FDA

Redução de 56%

Alto custo por produto aprovado Tratamento de curta duraçãoVários com a mesma finalidade

No

de A

ntim

icro

bian

os n

ovos

RacionalVantagens: Minimizar evento adverso

Menos exposição sistêmica da droga (menor

resistência induzida?)

Otimizar a farmacodinâmica Alta concentração no local da infecção

Diminuição da absorção sistêmica

Cole. J Chemother 2001

Concentrações de Tobramicina

Escarro Via sistêmica = 1 – 8 µg/g

Via inalatória = 1200 µg/g

Sangue Via sistêmica = 10 – 20 µg/mL

Via inalatória = 1 µg/mL

Smith. J Pediatr 1988

Variáveis Antibiótico

Classe (aminoglicosídeos, polimixinas) pH, Osmolaridade, Adjuntos e conservantes

Dispositivo inalatório Tamanho da partícula gerada Dispersão nas vias aéreas

Flume. Pharmacother 2002

Antibiótico• Osmolaridade: 150 – 550 mOsm• pH: 4,5 – 8,7• Concentração de cloro: 31 – 300 mM• Adjuntos –free

• fenol – neurotóxico

• bissulfetos – bronco-constrição, sibilos • parabens – alteram deposição de particulas aerossolizadas

Flume. Pharmacother 2002

Qual a dose? Concentração 25x maior que a CIM

( 400 µg/g no escarro ) Breakpoint de P. aeruginosa escarro

S < 64 R > 128 Morosini J Clin Microbiol 2005

Tobramicina 300 mg 2x dia = 400 – 1200 µg/g

Smith. J Cys Fib 2002

Tipo de nebulizador Ultrassônico (preço, vida útil) ou jato Superar o escarro (muco): formação de barreira

mecânica e inibição de Atbs. Concentração deve ser 25x CIM do escarro Tamanho das partículas (MMAD 1- 5µ)

> 5µ em VAS < 5µ nos alvéolos

Campbell. Chest 1999Brain. Am Ver Resp Dis 1979

Aerossol versus instilação

Aerossol

Atinge via distalHomogeneidade

Instilação(NÃO recomendado)

Sem nebulizadorPelo TOT ou TQT direto

[sistêmica] maiorDisctribuição pulmão?

Wood. Pharmacother 2000

O que se sabe sobre este assunto: Estudos clínicos: fibrose cística, bronquiectasias Tobramicina > gentamicina > amicacina

Erradicação ou diminuição da carga bacteriana(P. aeruginosa) Diminuição do volume do escarro Menos hospitalizações/ano Pouca toxicidade Melhora da FEV1

Yankaskas. Chest 2004

Pubmed: 1950 – 2007“Antibiótico inalado, aerossolizado, nebulizado ou endotraqueal”Estudos controlados randomizados:

Autor Ano N Controle Atb FormaHallal 2007 23 Tobra IV Tobra Nebulização

Le Conte 2000 38 Tobra+βlac Tobra Nebulização

Brown 1990 85 Tobra IV Tobra Instilação

Klastersky 1979 38 Placebo Siso Instilação

Klastersky 1972 15 Genta Genta Instilação

Todos pts com Pneumonia em UTI (nem todos com VM)

O que sabemos de terapia de PAV?

Ioannidou. JAC 2007

Ioannidou. JAC 2007

O que sabemos de terapia de PAV?

Hallal. Surg Infect 2007

Aerosolized tobramycin in the treatment of ventilator-associated pneumonia: a pilot study

Randomizado, duplo-cego

Coorte de pts sob VM (108),

10 VAP por Pseudomonas ou Acinetobacter

Tobi aerossol ou Tobra IV

Avaliação do APACHE, CPIS, MODS (randomização)

CPIS e MODS para acompanhamento

Medida – resolução de pneumonia

TOBI = TOBRA

Pseudomonas aeruginosaColistina aerossolizada

Diagnóstico S adicional Colistina Antimicrobiano EV Resposta

Pneumonia (1) Nenhum 150mg 2x Ceftazidima Favorável+ DPOC (2) CTZ, AZT Aztreonam

SARA Gentamicina 100mg 2x Gentamicina Favorável

Bronquite Pip, CTZ, AZT 150mg 2x Ceftazidima Favorável

Hamer - Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 328.

PolimixinaTerapia tradicional de pneumonia por

P. aeruginosa e Acinetobacter

Resposta clínica (%)

Nefrotoxicidade(%)

Neurotoxicidade(%)

Levin, 1999 5/20 (25) 4/21 (19) Sem

Garnacho-Montero, 2003 12/21 (57) 5/14 (36) Sem

Linden, 2003 11/18 (61) * 1/23

Markou, 2003 9/15 (60) 3/21 (14) Sem

Kasiakou, 2005 10/18 (56) 4/50 (8) Sem

Linden. CID 2006

* Definida como necessidade de terapia renal substitutiva, 21/23 no baseline

Terapia de resgate

Série de casos Pts com PAN-R

14 VAP (falência com polimixina IV) 05 TQB

Polimixina B 500.000UI 2x dia aerossolizada VAP: + poli B IV

Cura: 53% Melhora clínica: 42% Falência: 1

Pereira. DMID 2007

Para qual Pneumonia?

Qual % PAV microbiologicamente documentadas?

O que fazer com pneumonias sem documentação

microbiológica?

Vale a pena iniciar após a documentação microbiológica

(3-5 dias após)

Qual a CIM das bactérias mais prevalentes na sua UTI?

Qualidade da microbiologia (rápido e preciso?)

ResumoAntimicrobiano inalatório para PAV

• Poucos estudos clínicos

• Sem recomendação formal para rotina

• Impacto em resistência desconhecido

• Uso de rotina: padrão ouro para diagnóstico?

• Terapia de resgate: individualizado

Simone Nouér

Hospital Universitário Clementino Fraga Filho

Universidade Federal do Rio de Janeiro

simonenouer@hucff.ufrj.br