PROTOCOLODIAGNÓSTICO

DE LA HIPERBILIRRUBINEMIAJ. Iborra Herrera y J.L. Calleja Panero

Servicio de Gastroenterología. Hospital Central de la Cruz Roja. Clínica Puerta de Hierro. Madrid.

Introducción

La bilirrubina es un producto de la de-gradación de la hemoglobina. El 80%de la bilirrubina circulante procede de la

destrucción de los eritrocitos senescen-tes por parte del sistema retículo-endo-

Medicine 2000; 8(13): 717-721

Fig. 1. Metabolismo normal de la bilirrubina.

8020% médula ósea

H

Hiperbilirrubinemia conjugada

Hiperbilirrubinemia no conjugada

telial (SRE), mientras que el 20% restan-te se origina a partir de otras fuentescomo la eritropoyesis ineficaz, conse-cuencia de la destrucción de células eri-troides en fase de maduración en la mé-dula ósea y del metabolismo de otrasproteínas que contienen el grupo hem,como citocromos y mioglobina muscular.Más del 90% de la bilirrubina plasmática

% SRE: destrucción eritrocitos senescente e hígado (eritrocitos inmaduros, citocrom

HEMOGLOBINA

HEM

Biliverdina

Bilirrubina

Glucurónido de bilirrubina

Bilirrubina conjugada

eces Urobilinó

Recirculación enterohepática

Bilis

© DOYMA 2001

en condiciones fisiológicas está en formano conjugada y circula unida a la albúmi-na por su carácter hidrofóbico. El resto seconjuga con ácido glucurónido en el retí-culo endoplásmico del hepatocito, trans-formándose en glucurónido de bilirrubina,que es un compuesto hidrosoluble y se ex-creta a la bilis y se puede filtrar y excre-tar por el riñón (fig. 1).

717

sos, mioglobina)

Globina

geno

Eliminación renal

HÍGADO

INTESTINO

SRE

ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (XIII)

TABLA 1Características de las anemias hemolíticas

Anemia ±

Recuento reticulocitario aumentado

Disminución o ausencia de haptoglobina

Ausencia de bilirrubinuria

Aumento de LDH

Hemoglobinuria ±

Frotis con alteración morfológica eritrocitaria

Biopsia médula ósea: hiperplasia eritroide

Aumento del urobilinógeno fecal

Disminución de la vida media eritrocitaria

Las alteraciones del metabolismo de la bi-lirrubina pueden clasificarse en cuatro ti-pos principales: a) por aumento en la pro-ducción del pigmento, b) por disminuciónen la captación hepática, c) por alteraciónde la conjugación y d) por disminución dela excreción de la bilirrubina conjugadadesde el hígado en la bilis por disfunciónintrahepática o por obstrucción en la víabiliar extrahepática.Los tres primeros trastornos se acompa-ñan de hiperbilirrubinemia no conjugadaque circula unida a la albúmina y, por tan-to, no es filtrada por el glomérulo renal yno se detecta en la orina. El cuarto grupo,por alteración en la excreción biliar, seacompaña de hiperbilirrubinemia de pre-dominio conjugado y de coluria (bilirrubi-nuria). En todos los casos cuando la con-centración plasmática de bilirrubina superalos 2 mg/dl aparece ictericia.

Hiperbilirrubinemias depredominio no conjugado(fig. 2)

Por aumento en la producciónde bilirrubina

El aumento en la destrucción de los eri-trocitos (fundamentalmente anemias he-molíticas) y la eritropoyesis ineficaz pro-duce un aumento en la producción debilirrubina, que puede superar la capaci-dad normal de eliminación del hepatoci-to. En ausencia de factores agravantes oenfermedades concomitantes, la concen-tración plasmática de bilirrubina oscila en-tre 3 y 5 mg/dl (51-85 µmol/l). En la ta-

718

Hiper

1. Por sobreproducción

Anemias hemolíticasEritropoyesis ineficazResorción hematomasInfarto tisular masivo

Fig. 2. Hiperbilirrubinemia no conjugada.

bla 1 se recogen las características analí-ticas más relevantes de las anemias he-molíticas. Ocasionalmente, la reabsorciónde grandes hematomas o la existencia deinfartos tisulares masivos (pulmón) pue-den ser el origen de la hiperbilirrubine-mia. Por último, pacientes sometidos a po-litransfusión en cortos períodos de tiempopueden presentar hiperbilirrubinemia de-bido al acortamiento de la vida media delos eritrocitos transfundidos. En todos es-tos trastornos, el resto de marcadores bio-químicos de función hepática son norma-les puesto que ninguno de ellos cursa conalteración de la función hepatocitaria.

Por alteración de la captación

Se ha descrito la aparición de hiperbili-rrubinemia no conjugada tras la adminis-tración de ácido flavaspídico (antiparasi-tario) por un mecanismo competitivo porla unión a la ligandina por ambas molé-culas. La ictericia desaparece rápidamen-te tras la retirada del fármaco. Igualmen-te la administración de rifampicina,novobiocina y contrastes radiológicos pue-den interferir con el mecanismo de cap-tación de la bilirrubina. Una disminuciónen la captación hepática puede contribuiral incremento en la cifra de bilirrubina sé-rica en el síndrome de Gilbert, en el quela alteración predominante es una dismi-nución de la conjugación, como se verámás adelante.

Por alteración de la conjugación

Casi todos los recién nacidos presentan hi-perbilirrubinemia no conjugada entre el

bilirrubinemia de predominio no conjugado

2. Por alteración de la captación

FármacosAyuno prolongado

Sepsis¿Enfermedad de Gilbert?

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segundo y quinto día de vida por inma-durez de la glucuronil transferasa (icteri-cia fisiológica del recién nacido). En ge-neral, la cifra de bilirrubina no excede de5 mg/dl y en los días siguientes al naci-miento (máximo dos semanas) la con-centración de bilirrubina sérica se nor-maliza. Es importante destacar que laictericia neonatal no está presente en elmomento del parto, por lo que, si existeictericia al nacer, hay que considerar otrascausas. Se han descrito tres síndromes fa-miliares de hiperbilirrubinemia no conju-gada por déficit hereditario de glucuroniltransferasa. La importancia de estos sín-dromes radica en el grado de actividad en-zimática residual puesto que reflejan gra-dos progresivos de deterioro de laactividad enzimática (tabla 2). El más fre-cuente de todos ellos es el síndrome deGilbert y se estima que entre el 3% y el10% de la población lo padece. Los pa-cientes se encuentran asintomáticos y confrecuencia se diagnostica tras el hallazgode una hiperbilirrubinemia no conjugada

3. Por disminución de la conjugación

Ictericia neonatalIctericias hereditarias

PROTOCOLO DIAGNÓSTICO DE LA HIPERBILIRRUBINEMIA

TABLA 2Hiperbilirrubinemias hereditarias no conjugadas por déficit de glucuronil transferasa

Síndrome Gilbert Crigler-Najjar I Crigler-Najjar II

Herencia AD AR AD

Bilirrubina mg/dl <3mg/dl >20 <20

Otras pruebas función hepática Normales Normales Normales

Histología Normal Normal Normal

Actividad glucuroniltransferasa Disminuida Ausente Muy disminuida

Respuesta fenobarbital Sí No Sí

Pronóstico Bueno Kernicterus Bueno

AD: autosómica dominante.

en un análisis rutinario. La ictericia sueleser intermitente y puede intensificarse conel esfuerzo físico o durante las infeccio-nes. Resulta útil para efectuar el diagnós-tico realizar la prueba del ayuno, que con-siste en disminuir la ingesta calórica a 300kcal/día durante 48 horas lo que se tra-duce en un aumento de 2 a 3 veces la ci-fra de bilirrubina sérica. En el síndromede Crigler-Najjar tipo I la actividad de laglucuronil transferasa está ausente y ge-neralmente los neonatos mueren de ker-nícterus antes del primer año de vida. Eltrasplante hepático es la única posibilidadterapéutica. En el síndrome de Crigler-Naj-jar tipo II se detecta un descenso mode-

Fig. 3. Hiperibilirrubinemia de predominio conjugado. ECO/TAC: tohepática; CRM: colangiorresonancia.

CPRE/CTPHCRM

2. ColestasisAlteración vía bilia

Considerarneo, cálculo,

estenosis, quistescompresiónextrínseca

1. NormalConsiderar

Dubin-JohnsonRotor

H

rado de la actividad de glucuronil transfe-rasa y estos pacientes muestran una mar-cada disminución de la cifra de bilirrubi-na sérica con la administración defenobarbital. Estos pacientes sobrevivensin alteraciones neurológicas (tabla 2).

Hiperbilirrubinemias de predominio conjugado (fig. 3)El mecanismo responsable de la disminu-ción de la excreción de la bilirrubina con-jugada puede ser una alteración intrahe-patocitaria o bien una obstrucción biliar

ecografía/tomografía axial computarizada; CPRE: colangiopancreato

Analizar pruebas de función hepáticaECO/TAC abdomen

CPREBiopsia hepática

Biopsia he

Considerarcolangitis esclerosante

primaria

Considcirrosis bilia

fármacgranulom

3. Sospecha clínica deenfermedad ductular

4. Sospecha intrahep

ColestasisVía biliar normalr

,

iperbilirrubinemia de predominio conjugad

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intra o extrahepática. En general se acom-paña de colestasis, observando coluria,acolia o hipocolia, prurito y un aumentode los niveles séricos de fosfatasa alcali-na y gammaglutamiltransferasa. En estospacientes, la valoración clínica junto conel análisis de las pruebas de función he-pática y la realización de un procedimientode imagen que permita la visualización dela vía pancreatobiliar (ecografía/tomogra-fía axial computarizada [ECO/TAC]) cons-tituye el primer paso en el procedimientodiagnóstico. De esta manera podemos di-ferenciar los procesos que cursan con co-lestasis con/sin alteración de la vía bilio-pancreática (cuadro obstructivo intra oextrahepático o con menos frecuencia unahepatitis tóxica colestásica) de aquellosotros en los que la alteración fundamen-tal es un cuadro de citolisis (lesión hepa-tocelular aguda o crónica) con una vía bi-liar normal. Aquellos procesos que cursancon una lesión hepatocelular crónica (he-patitis crónica y cirrosis hepática) mues-tran concentraciones elevadas tanto de bi-lirrubina conjugada como no conjugada,por alteración simultánea de varios pasosdel metabolismo de la bilirrubina. Las pro-porciones relativas de los dos pigmentosson muy variables. Estos casos de hiper-

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grafía retrógrada endoscópica; CTPH: colangiografía transparie-

pática

erarr primariaos,atosis

colestasisática

Estudio serológicoy bioquímico

Biopsia hepática

5. Aumento transaminasasVía biliar normal

Considerarinfección vírica,

hepatopatíaalcohólica, fármacos,

sepsis, tóxicos,enfermedadmetabólica

o

ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (XIII)

TABLA 4Indicaciones de la colongiopancreatografía

retrógrada endoscópica

Patología biliar

Vía biliar dilatada:

Coledocolitiasis-colangitis

Colangiocarcinoma

Ampuloma

Vía biliar no dilatada:

Colangitis esclerosante primaria

Paciente posquirúrgico

Fístulas

Estenosis

Disfunción del esfínter de Oddi

Patología pancreática

Benigna

Patología aguda recidivante de etiologíadesconocida

Pancreatitis crónica

Maligna

Cáncer de páncreas

bilirrubinemia mixta, en general los ob-servados con más frecuencia en la prácti-ca clínica, presentan características clíni-cas y analíticas que sugieren el diagnósticoque finalmente puede confirmarse me-diante la realización de biopsia hepática.

Hiperbilirrubinemia conjugadacon pruebas de función hepática normales

En raras ocasiones la hiperbilirrubinemiaconjugada cursa sin otro tipo de altera-ciones enzimáticas y con estudios de ima-gen normales. Esto se observa en dos tras-tornos hereditarios como son el síndromede Dubin-Johnson y el síndrome de Rotor(tabla 3). En ambos casos, la función he-pática es normal, aunque el grado de hi-perbilirrubinemia se puede incrementarpor enfermedades intercurrentes, la ad-ministración de anticonceptivos orales yel embarazo.

Hiperbilirrubinemia condilatación de la vía biliar

En los pacientes con marcada elevaciónde las enzimas de colestasis, el estudioecográfico o tomográfico permite la vi-sualización de la vía biliar intra y extra-hepática y puede sugerirnos la existenciade alteraciones intrínsecas (cálculo, neo-plasia, estenosis, quiste) o compresión dela vía biliar por una lesión adyacente (pan-creatitis crónica, neoplasia pancreática,adenopatías hiliares, tumores hepáticos).La causa más frecuente de ictericia obs-tructiva es la coledocolitiasis. Una vez con-firmada la presencia de cualquiera de ellas,el siguiente paso del proceso diagnósticoes la realización de colangiografía retró-grada endoscópica (CPRE) o transparieto-hepática (CTPH). Esta última requiere parasu realización que la vía biliar se encuen-tre dilatada. Actualmente sus aplicacionesse han restringido tras la introducción de

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TABSíndromes hereditarios que cursan

Síndrome Dubin-Joh

Herencia Autosómica recesivaMecanismo producción Alteración excreciónBilirrubina mg/dl < 7Eliminación bromosulftaleína Pico tardío 90 minBiopsia hepática Pigmento marrón o negOtras características ↑ Coproporfirina I en orPronóstico Bueno

la CPRE, aunque sigue siendo un procedi-miento útil en aquellos casos en que no re-sulte posible la realización del procedi-miento endoscópico, y para la colocaciónde drenajes externos y prótesis biliarescomo tratamiento paliativo de los tumoresde la vía biliar. La CPRE representa actual-mente el método diagnóstico y terapéuticode elección en la patología de la vía bilio-pancreática. Sus indicaciones se recogenen la tabla 4. La introducción de la colan-gio resonancia magnética permite la vi-sualización del árbol pancreatobiliar conuna fiabilidad diagnóstica similar a la delos métodos invasivos y tiene la ventaja deque no requiere la administración de con-trastes radiológicos. Esta prueba resulta degran utilidad en la evaluación de los pa-cientes en los que no ha resultado posiblela realización de CPRE, bien por factoresanatómicos (divertículo periampular, este-nosis duodenal, cambios posquirúrgicos)bien por imposibilidad en la canulación dela papila). No obstante, no permite la vi-sualización directa de la ampolla, la reali-zación de estudio manométrico del esfín-ter de Oddi ni la manipulación terapéuticade la vía biliopancreática.

Patrón bioquímico de colestasis sin dilatación de vía biliar

Cuando los estudios de imagen en pa-cientes con colestasis no muestran altera-ciones de la vía biliar ni de estructuras adyacentes, el siguiente paso en el proce-dimiento diagnóstico va a depender fun-damentalmente de la sospecha clínica.Cuando haya una sospecha fundada de en-fermedad ductular (colangitis esclerosan-te primaria) el procedimiento diagnósticode elección sería la realización de ERCP.En estos casos, la imagen colangiográficadel árbol biliar intrahepático suele ser diag-nóstica (áreas irregulares de estenosis ydilatación), aunque se requiere la realiza-ción de biopsia hepática (ductopenia,

LA 3 con hiperbilirrubinemia conjugada

nson Rotor

Autosómica recesivaAlteración depósito y excreción< 7Ausencia de pico tardío

ro en hepatocitos Ausencia de pigmentoina ↑ coproporfirina total en orina

Bueno

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fibrosis concéntrica de conductos biliarescon infiltrado inflamatorio portal) cuandola enfermedad está limitada a los con-ductos biliares de muy pequeño tamaño,por cuanto la imagen colangiográfica pue-de resultar normal. Además, el estudio microscópico permite confirmar el diag-nóstico y determinar el estadio de la en-fermedad. Otras causas raras de enfer-medad ductular resultan de la adminis-tración de fármacos como formalina intralesional para el tratamiento de quis-tes hidatídicos y la infusión intraarterialde floxuridina para el tratamiento de lametástasis hepáticas del carcinoma colo-rrectal. La imagen colangiográfica mues-tra la presencia de estenosis múltiples enlos conductos de mediano o gran calibrey la lesión microscópica característica enestos casos es la estenosis fibrótica de di-chos conductos.

Colestasis intrahepática

Cuando la sospecha clínica es de una co-lestasis intrahepática, la biopsia hepáticaconstituye el procedimiento diagnósticode elección. La causa más frecuente es laadministración de fármacos anabolizantesy anovulatorios. Otros fármacos implica-dos en cuadros de hepatitis con compo-nente colestásico son la clorpromazina,eritromicina y tetraciclinas. En mujeres de

PROTOCOLO DIAGNÓSTICO DE LA HIPERBILIRRUBINEMIA

TABLA 5Indicaciones de la biopsia hepática

¿Hepatitis aguda de causa desconocida?

Hepatitis crónica y cirrosis hepática

Hepatitis tóxica

Sospecha de enfermedad metabólica(hemocromatosis, Wilson)

Enfermedad alcohólica hepática

Colestasis intrahepática (CBP, CEP)

Enfermedades de depósito

Fiebre de origen desconocido

Alteración de pruebas de función hepática de causadesconocida

Diagnóstico de lesión ocupante de espacio

Monitorización en trasplante hepático

CBP: cirrosis biliar primaria; CEP: colangitis esclerosante primaria

edad media hay que considerar la posibi-lidad de que se trate de una cirrosis biliarprimaria. En estos casos, la determinaciónde anticuerpos antimitocondriales juntocon el estudio microscópico permite efec-tuar el diagnóstico. En pacientes someti-dos a trasplante de médula ósea, la co-lestasis puede deberse a la enfermedaddel injerto contra huésped o enfermedadvenooclusiva. Dos trastornos poco fre-cuentes de colestasis intrahepática conimagen colangiográfica normal son la co-lestasis intrahepática recurrente benignay la ictericia recurrente del embarazo. Am-bos casos se caracterizan por episodios re-currentes de prurito e ictericia. El prime-ro de ellos presenta buen pronósticopuesto que no evoluciona a cirrosis y tien-de a remitir con el tiempo. La ictericia re-currente del embarazo se observa duran-te el tercer trimestre aunque puede hacerloen cualquier momento después de la sép-tima semana de gestación. Las alteracio-nes clínicas y de laboratorio se normali-zan al cabo de siete a catorce días delparto. El proceso reaparece (aunque nosiempre) con los embarazos sucesivos. Al-gunas infecciones de carácter granulo-matoso (tuberculosis, lepra y sífilis), mi-cóticas e infestaciones parasitarias, sar-coidosis, beriliosis, linfoma y granuloma-tosis de Wegener pueden causar un cuadrode hiperbilirrubinemia de predominio con-jugado y colestasis. En pacientes con sín-drome de inmunodeficiencia adquirida

(SIDA) puede observarse un cuadro de co-lestasis de origen multifactorial (tóxico, in-feccioso o neoplásico.)

Patrón de citolisis sin dilataciónde vía biliar

Los pacientes con alteración preferente delas pruebas de función hepatocelular (ci-tolisis) en los que las pruebas de diagnós-tico por imagen no reflejan alteracionesde la vía biliar, está indicada la realizaciónde estudios serológicos y otras pruebas delaboratorio que permitirán en la mayorparte de los casos filiar el origen del pro-

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ceso. Entre los estudios a realizar se in-cluyen la serología a virus A, B, C y δ, ni-veles de hierro, saturación de transferrinay ferritina (descartar hemocromatosis), co-bre en orina y ceruloplasmina (enferme-dad de Wilson), autoanticuerpos (hepati-tis autoinmune) y alfa1 antitripsina (déficitde alfa1 antitripsina). En otros casos, úni-camente el antecedente epidemiológiconos permitirá sospechar el proceso causalcomo ocurre en la intoxicación por aceta-minofén o por Amanita phalloides. Final-mente la realización de una biopsia he-pática permite la confirmación etiológicadel proceso, determinar el grado de alte-ración de la función hepatocelular o reali-zar un diagnóstico no sospechado por losestudios previos. En la tabla 5 se encuen-tran recogidas las indicaciones de la biop-sia hepática.

BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA

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