Protenas Reguladoras del Complemento

Protenas Reguladoras del Complemento

Seppo Meri, University of Helsinki, Helsinki, Finland.Hanna Jarva, University of Helsinki, Helsinki, Finland. ENCYCLOPEDIA OF LIFE SCIENCES / & 2001 Nature Publishing Group / www.els.netEl sistema del complemento es uno de los principales mecanismo efectores de la inmunidad humoral y tambin de la inmunidad innata.Dentro de sus funciones encontramos: promover el reclutamiento de fagositos, la opsonizacin de microbios y la lisis osmtica de los micro organismos a travs de un complejo de ataque a la membrana MAC.

La activacin del sistema complemento implica la protelisis secuencial de protenas para generar complejos enzimticos con actividad proteoltica. Por tanto, debido a su fuerte potencial para la generacin de inflamacin, a que los productos de su protelisis pueden difundirse a las clulas adyacentes y daarlas, ste sistema tiene que mantenerse estrictamente bajo control, y debe ser capaz de discriminar entre lo propio y lo ajeno, y esto se hace a travs de las PROTENAS REGULADORAS DEL COMPLEMENTO.1Principales protenas del complemento Reguladores de Fase LquidaC1 INHC4BPFactor HClusterina (Apo-J)Protena S (vitronectina) *Factor I

La activacin del complemento la inhiben reguladores presentes en las clulas normales del anfitrin y que carecen los microbios. Dentro de las protenas del complemento podemos diferenciar los reguladores de fase lquida y los reguladores de membrana.*Reguladores de Fase Lquida: permiten evitar el agotamiento de los componentes solubles del complemento y la produccin excesiva de sustancias inflamatorias.2Inhibidor de C1 (C1 INH)Protena plasmtica.Interacta con: C1r2 -C1s2Funcin: Inhibidor de serin proteasas; se une al C1r y C1s cuando estn formando un tetrmero, y los disocia del C1q.Una enfermedad asociada a la deficiencia de C1 INH es el Edema Angioneurtico Hereditario (HAE)

Estudios recientes indican que C1 INH tambin puede inhibir serin-proteasas asociadas a MBL, MASP-1 y MASP-2.Cuando C1q se une a un anticuerpo unido a un antgeno el C1 INH se convierte en una diana de la proteolisis de las seinproteasas C1r-C1s (cuando estan unidas), escindiendo a C1 INH y se a su vez unindose a ellas de forma covalente. De esta manera disocia a stas serinproteasas del C1q y se detiene la va clasica.*Una enfermedad es autosmica dominante, quiere decir que la persona slo necesita recibir elgenanormal de uno de los padres para heredar la enfermedad. Con frecuencia, uno de los padres puede tener la enfermedad.3Protena ligadora de C4b (C4BP)Protena plasmtica.Interacta con: C4b.Funcin: se une al C4b y desplaza al C2a. Acta como cofactor del Factor I.Este inhibidor es una proteina plasmatica, y es el mas grande del complemento, consta de 7 cadenas alfa identicas y una cadena beta unidas entre si por puentes disulfuros y enlaces no covalente, en donde su cadenas polipeptidicas estan organizadas en forma de pulpo donde la cadena beta es la mas corta de las cadenas.sta proteina es un inhibidor de la C3 convertasa de la via clsica.Mecanismo de accion: se une al C4b y deplaza de manera irreversible a C2a del C4b2a (C3 convertasa de la via clasica).Tambien actua como un cofactor del Factor I

4Factor HProtena plasmtica.Interacta con: C3b.Funcin: se une al C3b y desplaza al Bb, por lo tanto, acta de como un regulador de la va alternativa, pero no de la va clsica. Tambin es cofactor del Factor I.Una deficiencia del Factor H se asocia a la enfermedad Glomerulonefritis Membranoproliferativa tipo II.sta proteina plasmatica vendria siendo un analogo del C4BP de la via clasica, ya que es un inhibidor de la C3 convertasa de la via alternativa. Por ende, es un regulador clave de esta va ya que en su ausencia la va alternativa se agotara por completo.Sus mecanismos de accin son:PRIMERO. Tras la formacin de C3b el Factor H compite con el Factor B por la unin a C3b. (Por tanto al no unirse el factor B al C3b, impide tambien, que el Factor B sea escindido por el Factor D, para la formacion de la C3 convertasa--> C3bBb).SEGUNDO. No solo impide la union del factor B, ya que si ste se logra unir al C3b, el factor H puede desplazar a fragmento Bb de la C3 convertasa.EL FACTOR H ES CAPAZ DE DISCRIMINAR ENTRE MOLECULAS DE UNIN A C3b ACTIVADORAS Y NO ACTIVADORAS (LAS NO ACTIVADORAS SON LAS CLULAS NORMALES DEL ANFITRIN Y OTRAS SUSTANCIAS COMO EL CIDO SILICO QUE CARECEN LAS CLULAS DE LOS MICROBIOS).TERCERO. El Factor H acta como un cofactor del Factor I.*Las clulas de los mamferos expresan mayores cantidades de cido silico que la mayora de los microbios, y ste cido favorece la unin del Factor H, otra razn de que no se active el complemento en las clulas normales del anfitrin y se permita en los microbios.**cido silico es un componente importante de las glucoprotenas.5Clusterina y Protena SProtenas plasmticas.Interacta con: complejo C5b6, 7, 8. Inhibidores de MAC.Funcin: se une a los complejo finales emergentes e impide su insercin en las membranas celulares.

Los MAC en crecimiento pueden insertarse en la membrana de cualquier clula vecina a la membrana en que se generaron. Los inhibidores de MAC en el plasma y en las membranas de una clula anfitriona aseguran que no se lisen clulas espectadoras inocentes cerca del lugar en que se activa el complemento.Mecanismo de accin: se une C3b-7 y los hace solubles.6Factor IProtena plasmtica con actividad serpina.Es un inactivador.Interacta con: C3b, C4b.Activa solo en presencia de protenas reguladoras. Por lo tanto, MCP, C4BP, CR1 y el Factor H actan como cofactores.Funcin: Escinde el C3b y el C4b.

Escinde al fragmento C4b en C4c y C4dEscinde a C3b de la va alternativa a iC3b (inactivado) en C3c y C3dg . EL iC3b ES UNA OPSONINNA POR ENDE PROMUEVE LA FAGOCITOS A POR MEDIO DE CLULAS INMUNES QUE POSEAN EL RECEPTOR DEL COMPLEMENTO TIPO 3.Los fragmentos de la escisin de C3b son reconocidos por receptores situados en los fagocitos y los linfocitos B.RECORDAR que C4b es generado solo por la va clsica.7Principales protenas del complemento Reguladores de MembranaReceptor del Complemento Tipo 1 (CR1, CD35)Cofactor de membrana para protena (MCP, CD46)Factor acelerador de la degradacin (DAF, CD55)Protectin (CD59)Receptor del Complemento tipo 1 (CR1, CD35)Ligandos: C3b, C4b, iC3b.

Distribucin celular: Macrfagos. Neutrfilos, linfocitos B y T, clulas dendrticas foliculares, eosinfilos y eritrocitos. Ausente en plaquetas.

Funcin: promover la fagocitosis de partculas cubiertas de C3b y C4b, eliminacin de inmunocomplejos. Es cofactor del Factor I.Los fagocitos usan este receptor para unirse a partculas opsonizadas con C3b o C4b e interiorizarlas.El CR1 situado en los eritrocitos se une a inmunocomplejos circulantes con C3b y C4b unidos, y transporta los complejos al hgado y bazo. Aqu los fagocitos eliminan los inmunocomplejos de la superficie del eritrocito y estos continan circulando.9Cofactor de membrana para protena (MCP, CD46)Glicoprotena integral de membrana.Ligandos: C3b, C4b.Distribucin celular: leucocitos, clulas epiteliales, endoteliales. Ausente en eritrocitos.Funcin: cofactor de escisin de C3b mediada por Factor I. Dbil actividad de cofactor para la escisin de C4b.Estructura general muy similar a DAF.MCP ha sido identificado como el receptor celular para el virus del sarampin.

SARAMPION.10Factor acelerador de la degradacin (DAF)Protena de membrana ligada a glucofosfatidilinositol (GPI).Ligandos: C3bBb y C4b2a.Se expresa en: clulas sanguneas, de la placenta, epiteliales, endoteliales y tumores malignos.Funcin: desplaza al C2a del complejo C3b2a de la va clsica, y al fragmento Bb del C3bBb de la va alternativa.Una deficiencia gentica de DAF se asocia a la enfermedad Hemoglobinuria Paroxstica Nocturna (PNH).GPI, permite el anclaje de DAF a la membrana. Si DAF se separa de las membranas celulares con una cola de GPI fosfolipdica intacta, puede reincorporarse facilmente a nuevas membranas celulares.DAF impide la opsonizacin, la liberacin de anafilotoxinas del complemento y la lisis del complemento.11Protectin (CD59)Protena de membrana ligada a glucofosfatidilinositol (GPI).Expresada en: clulas sanguneas circulantes, endoteliales, epiteliales, miocitos y la mayora de las clulas malignas. Ligandos: C4b2a, C3bBb.Funcin: inhibe los pasos finales del ensamblamiento del MAC ya que imita la entrada de C9 al complejo C5b6,7,8.CD59 est presente en las clulas normales del anfitrin, donde limita la formacin de MAC, pero no est presente en los microbios.12Inhibicin de MAC por Protectin

Figura 3Inhibicin del complejo de ataque a la membrana del complemento por protectin (CD59). Por su unin al complejo C5b8 en la cadena C8 y en el sitio C9b, CD59 inhibe la incorporacin de C9 y la polimerizacin en el MAC.Complement Regulatory Proteins. Page 5.

Reguladores del complemento de la va clsica y alternativa

Figura 1Visin general de la activacin del complemento, la regulacin y las enfermedades causadas por las deficiencias de protenas reguladoras del complemento. Complement Regulatory Proteins. Page 2.14Reguladores del complemento de la va clsica y alternativa

Figura 2 Reguladores de la va clsica (CP) y alternativa (AP) del complemento. Los reguladores de membrana incluyen el factor de aceleracin de la degradacin (DAF CD55), Receptor del complemento tipo 1 (CR1 CD35) y el Cofactor de membrana para protena (MCP CD46). Los reguladores solubles incluyen inhibidor de C1 (C1 INH), Protena ligadora de C4b (C4bp), el Factor I (I) y el Factor H (H).Complement Regulatory Proteins. Page 3.

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