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Programa de Pós-graduação em Ciências da SaúdeCardiologia e Ciências Cardiovasculares
Biologia celular e molecular aplicada à cardiologia
Nance Beyer NardiDepartamento de Genética UFRGS
O controle do fenótipo- doenças genéticas -
A base genética das doenças
A base genética das doenças
Classificação dos distúrbios genéticos
• Distúrbios monogênicos (raro)
• Distúrbios cromossômicos (~ 7:1000 nascidos vivos e 1/2 dos abortos espontâneos 1o. trim)
• Distúrbios multifatorias / doenças complexas
Incidência das doenças genéticas
• 6:100 nascimentos
• 9 milhões no Brasil
• 300 milhões no mundo
• Projeto Genoma Humano: localização dos genes nos cromossomos
Genética médica
• Especialidade da Genética Humana que estuda as relações entre genes e doenças
• Questões:– Qual o problema (diagnóstico)?
– O que acontecerá (prognóstico)?
– Qual o tratamento?• eliminação do precursor ou produto
• reposição de enzimas, hormônios etc
• cirurgias
• transplantes / próteses
Prevenção das doenças genéticas
• Fase pré-concepcional– investigação citogenética dos pais
– detecção de heterozigotos
• Fase pré-natal– medicina fetal: cordocentese, transfusão de sangue
fetal, fetoscopia, biópsia do feto, ultrasonografia fetal
– amniocentese, exame de vilosidade coriônica
aberrações cromossômicas, erros bioquímicos, AFP
Distúrbios monogênicos
Padrões de herança nas famíliasPadrões de herança nas famílias
• Genealogia, heredograma, carta genealógica, “pedigree”
• todos os indivíduos devem ser representados
• ordem de nascimento
• paterno materno
• informações sobre as pessoas
Dominância x recessividade da mutação
•depende do tipo de proteína codificada pelo gene
1 – enzima mutação recessiva
• AA
• Aa quais os casos em que a falta de enzima irá interferir com o fenótipo?
• aa
2 – Proteína estrutural mutação dominante
•AA
•Aa quais os casos em que a proteína anormal irá interferir com o fenótipo?
• aa
Herança autossômica dominanteHerança autossômica dominante
• ocorre igualmente em homens e mulheres
• o afetado é sempre filho de afetados
• característica ocorre em todas as gerações
Herança autossômica recessivaHerança autossômica recessiva
• ocorre igualmente em homens e mulheres• o afetado é geralmente filho de pais normais• entre irmãos de afetados, 3 afetados:1 normal• característica não ocorre em todas as gerações• o afetado é muitas vezes resultado de
casamento consanguíneo
Herança recessiva ligada ao sexoHerança recessiva ligada ao sexo
• mais homens que mulheres afetados
• homens afetados têm filhos normais
• a característica é transmitida através das mulheres
Herança dominante ligada ao sexoHerança dominante ligada ao sexo
• homens afetados têm todos os filhos normais e todas as filhas afetadas
• mulheres afetadas têm metade dos filhos afetados (homens e mulheres)
Penetrância, expressividadePenetrância, expressividade
Distúrbios cromossômicos
• humanos: ~ 30 mil genes ativos (10% genoma)
• genes: desde < 1000 pb, até > 2 milhões pb
• genoma: 3 bilhões pb
CARIÓTIPOCARIÓTIPO
• Características do complemento cromossômico de uma célula: número, forma, tamanho.
Número
• Fixo para cada espécie: n, 2n
• Espécie humana
n = 46
Forma
• Posição do centrômero
(constrição primária)
metacêntrico
submetacêntrico
acrocêntrico [pode apresentar constrição secundária (NOR) satélite]
Tamanho
• varia de 2 a 8 m
• Para a montagem do cariótipo, os cromossomos são arranjados aos pares, desde os maiores até os menores, em grupos de acordo com a forma, e numerados sequencialmente.
ESTUDO DOS CROMOSSOMOS ESTUDO DOS CROMOSSOMOS HUMANOSHUMANOS
• Material:– células em mitose (metáfase)
• Tecido:– sangue periférico leucócitos estimulados
com fitohemaglutinina (PHA)
coleta de sangue venoso
cultura com PHA, 37oC, 72 h
colchicina, 2-6 h
choque hipotônico
fixação, lâmina, coloração
microscopia
Bandeamentobandas Q (quinacrina)bandas G (tripsina + Giemsa) e R (reverso)bandas C (hidróxido de sódio + Giemsa)
CROMOSSOMOS HUMANOSCROMOSSOMOS HUMANOS
Grupo Características Pares
A Grandes / Metacêntricos ou submetacêntricos 1 a 3
B Grandes / Submetacêntricos. 4, 5
C Médios / Submetacêntricos. 6 a 12 + X
D Médios / Acrocêntricos. 13 a 15
E Pequenos / Metacêntricos ou submetacêntricos. 16 a 18
F Muito pequenos / Metacêntricos. 19, 20
G Muito pequenos / Acrocêntricos. 21, 22 + Y
Anormalidades no número de cromossomos
• Euploidias: no. de cromossomos é múltiplo do no. original
alterações de todo o genoma
(n, 2n) 3n, 4n
• Raras em animais, mas comuns em plantas
• Podem ocorrer em tumores
Aneuploidias
• Aneuploidias: falta ou excesso de algum cromossomo
• monossomia (2n - 1)
(2n - 2)
(2n + 1)
tetrassomia
trissomia dupla
• nulissomia• trissomia
• (2n + 2)
• (2n + 1 + 1)
Anormalidades na estrutura dos cromossomos
• metáfase e anáfase: quebras nos cromossomos
“soldagem” de novas maneiras
• alterações aparentes ou não no cariótipo
• rearranjos balanceados ou não balanceados
Tipos de alterações estruturaisTipos de alterações estruturais
• Deleção• Duplicação• Cromossomos em anel• Isocromossomos• Cromossomos dicêntricos• Inversões• Translocações• Cromossomos marcadores
Causas das aberrações cromossômicas
• radiações
• drogas
• vírus
• outras: alimentação, temperatura, idade
Classificação e incidência das anomalias cromossômicas
• recém-nascidos: 0,7%
• abortos espontâneos: 50%
•anormalidades cromossômicas em recém-nascidos
•anormalidades cromossômicas em abortos espontâneos
Aneuploidias dos cromossomos Aneuploidias dos cromossomos sexuaissexuais
Síndrome de TurnerSíndrome de Turner
• 45, X0
• 1:3000 mulheres
• apenas 3% chegam a termo
• fenótipo relativamente pouco afetado:– disgenesia gonadal– baixa estatura– infantilismo genital– edemas nas mãos e pés do RN– inteligência normal
– aplicação de estrógenos
Síndrome de KlinefelterSíndrome de Klinefelter
• 47, XXY
• 1:500 homens
• estéreis
• estatura elevada, corpo eunucóide, ginecomastia, infantilismo genital, voz feminina adolescência
• inteligência um pouco diminuída
Polissomias dos cromossomos Polissomias dos cromossomos sexuaissexuais
• não afetam severamente
• 47, XXX
• 48, XXXX
• 49, XXXXX
• 47, XXY
• 48, XXXY
• 47, XYY
• 48, XXYY
• 49, XXXYY
• graus variados de alterações
Distúrbios multifatoriais / doenças complexas
Elaboração de perfis marcadores• identificação de indivíduos com risco de desenvolver determinada doença prevenção
melhoria do quadro clínico
Suscetibilidade genética para uma doença comum: mecanismosmecanismos
1 - Herança monogênica• produto gênico anormal (ex: hipercolesterolemia familiar)• polimorfismo genético (ex: atividade da aldeído desidrogenase e alcoolismo)
não implica necessariamente no desenvolvimento da doença
Suscetibilidade genética para uma doença comum: mecanismosmecanismos
2 - Polimorfismos determinantes de resposta a fatores ambientais ainda indefinidos (ex: associação HLA x doenças)
Suscetibilidade genética para uma doença comum: mecanismosmecanismos
3 - Polimorfismos determinantes de diferenças individuais na resposta a tratamento médico (ex:sensibilidade a succinilcolina)
PRINCIPAIS DOENÇAS COMUNS
1 - Diabete melito• defeito no metabolismo da glicose: taxas elevadas deste açúcar no sangue
126 mg/dl (jejum)• complicações crônicas:rins, olhos, circulação periférica, sistema nervoso, coração• altamente heterogêneo: diferentes fatores genéticos e não genéticos
• Diabete melito tipo I e tipo II• Diabete gestacional (1 - 3% das mulheres)
• Diabete melito tipo I• auto-imune• associação HLA
• Diabete melito tipo II•herança multifatorial
DOENÇAS CARDIOVASCULARES
herança x meio ambiente
Doenças cardíacas congênitas (DCC)• correção cirúrgica
Cardiopatia isquêmica (CI), doença coronariana (DC) ou doença isquêmica do coração (DIC)• homens > mulheres (até menopausa)• agregação familiar• herdabilidade 56 - 63%• causa: arterosclerose
Fatores de risco de CI:• sexo masculino• idade• hiperlipidemia• hipercolesterolemia• hipertensão• diabete• baixos níveis de HDL, altos níveis de LDL• polimorfismos lipoprotéicos• hábitos de vida
CI e marcadores genéticos
• Apo E (transporte e metabolismo de lipídiosE2 E4
• Lipoproteína a [Lp(a)]
Hipertensão arterial• > 160 x 95• manifestação clínica de várias doenças• causa mais importante de insuficiências cardíaca e renal• 10 - 20% da população• fator de risco 12 - 14% das mortes (Brasil)• herança multifatorial