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PÓS-GRADUAÇÃO LATO SENSU EM FARMACOLOGIA E

FARMÁCIA CLÍNICA

DISCIPLINA

FARMÁCIA CLÍNICA E TERAPÊUTICA DO SISTEMA GASTRINTESTINAL E HEPÁTICO

PROFESSOR

DR. SIKIRU OLAITAN BALOGUN

ALTA FLORESTA – MT SETEMBRO/2016

AJES - FACULDADE DE CIÊNCIAS CONTÁBEIS E ADMINISTRAÇÃO DO VALE DO JURUENA Recredenciada pela Portaria MEC nº 1.144 de 12/09/2012 , publicado em D.O.U. de 13/09/2012

Av. Gabriel Muller, 1065– Modulo 01 – Juina – MT – CEP 78320-000

www.pos.ajes.edu.br – [email protected] Todos os direitos reservados aos autores dos artigos contidos neste material didático.

De acordo com a Lei dos Direitos Autorais 9610/98.

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CURRÍCULO RESUMIDO DO PROFESSOR

Graduação em Bioquímica pela Ogun State University, Nigéria (1998) (agora é Olabisi Onabanjo, Nigéria. Mestrado em Bioquímica pela Olabisi Onabanjo University, Ogun, Nigéria (2004). Doutor em Ciências de Saúde, Área de Farmacologia pela Universidade Federal de Mato Grosso (2014). Foi professor de Bioquímica e Chefe do departamento na Universidade de Kampala, Uganda (2006 a 2010). Atualmente Professor da AJES e Pós-Doutorando na Universidade Federal de Mato Grosso, Área de Farmacologia. Tem experiência no ensino nas diferentes áreas de Bioquímica, Biologia Molecular e Farmacologia, em nível de graduação e mestrado. As áreas de pesquisa incluem Bioquímica, Biologia Molecular, Microbiologia (epidemiologia molecular e básica), Farmacologia de produtos naturais e toxicologia, com os temas – atividades anti-úlcera, antimicrobiana, anti-inflamatória, molecular mecanismo de resistência antimicrobiana, entre outros.(http://lattes.cnpq.b)

EMENTA E BIBLIOGRAFIA Ementa Anatomia e fisiologia gástricas (tubo digestivo e glândulas anexas) e as imagens correspondentes. Principais vias de inervação e vascularização do sistema digestório. Secreção gastrointestinais. Patofisiologia das doenças gastrointestinais. Doenças gastrintestinais. Farmacologia de doenças gastrintestinais. Biotransformação de drogas e metabolismo de desintoxicação. Doenças hepáticas e fármacos no tratamento de aflições hepáticas. Casos Clínicos. Bibliografia: GUYTON, A. C.; Hall, J. E. Tratado de Fisiologia Médica. Guanabara Koogan, 2002. DOUGLAS, C. R. Tratado de Fisiologia Aplicado á Saúde. Robe Editorial. 2002. GOODMAN & GILMAN. As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 10a Edição, Editora Mc GrawHill, Rio de Janeiro, 2003. 4. KATZUNG: Farmacologia Básica e Clínica. 8a. Edição, Ed. Guanabara Koogan, Rio LEVY, M.N. KOEPPEN, B.M.; STANTON, B.A. Fundamentos de Fisiologia. Elsevier, 2006. de Janeiro, 2003. 5. RANG-DALE: Farmacologia, 5a Edição Revisada, Ed. Guanabara Koogan, Rio de Janeiro, 2005.





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SISTEMA GASTRINTESTINAL

Anatomia e fisiologia gástricas

O trato gastrointestinal (TGI) é constituído pelo esôfago, estômago, intestino delgado, e cólon (RITTER et al., 2008). Além de serem responsáveis pela digestão, absorção e excreção das substâncias ingeridas, os órgãos do TGI também coordenam um grande número de células endócrinas e imunes do organismo. O TGI tem a função principal de prover o organismo de água e nutrientes (DI MARIO; GONI, 2014; RAMSAY; CARR, 2011).

O estômago (Figura 1) é a porção dilatada do TGI e divide-se em 3 regiões: fundo, corpo e antro pilórico, e é limitado por 2 sistemas esfincterianos: o esfíncter esofagiano inferior, na parte superior ou proximal do estômago e o esfíncter pilórico, na parte inferior ou distal do estômago (DI MARIO; GONI, 2014).

Funcionalmente, a mucosa gástrica pode ser dividida em duas regiões glandulares: a mucosa oxíntica e a mucosa antral. A mucosa oxíntica é mais extensa, ocupando o corpo e o fundo, e é o sítio da secreção de ácido clorídrico. A mucosa oxíntica é formada por glândulas oxínticas, que são constituídas por células parietais (ou oxínticas), células principais, células produtoras de somatostatina (células D) e células do tipo enterocromafins (ECL). No colo glandular, predominam as células produtoras de muco, que protegem a mucosa gástrica da ação corrosiva das secreções originadas pelas glândulas (KEMMERLY; KAUNITZ, 2013). Figura 1 - Estrutura anatômica do estômago

Fontes: Adaptada de Di Mario e Goni, (2014) e http://alimentese.net/porque-nao-digerimos-nosso-proprio-estomago/, acesso em 04/09/2016.

A unidade secretora da mucosa gástrica é a glândula gástrica (DI MARIO; GONI, 2014), e a estrutura de uma glândula gástrica na região glandular oxíntica é ilustrada na Figura 2. As células epiteliais superficiais estendem-se um pouco para dentro da abertura do duto. Células mucosas, que secretam muco, estão localizadas no estreito pescoço da glândula. Células parietais ou oxínticas, que secretam HCl e o fator intrínseco, e as células principais ou pépticas que secretam o pepsinogênio, estão localizadas mais profundamente na glândula (SCHAUF et al., 1993; BORON et al., 1994; KUTCHAI, 2004).

As células parietais são particularmente numerosas nas glândulas do fundo, enquanto as células secretoras de muco são mais numerosas nas glândulas pilóricas (KUTCHAI, 2004; CHEN et al., 2006; JAIN; SAMUELSON, 2006). As glândulas da





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mucosa antral apresentam os mesmos tipos celulares que as glândulas oxínticas, exceto as células parietais.

A inervação do estômago compreende fibras extrínsecas e intrínsecas. A inervação intrínseca é constituída por dois plexos principais, o plexo mioentérico que inerva as camadas musculares e regula a função motora, e o plexo submucoso que inerva a mucosa e regula a absorção e as secreções gastrintestinais (KEMMERLY; KAUNITZ, 2013).

Figura 2 - Estrutura de uma glândula gástrica

Figura adaptada: http://dradnanesber.com.br/fisiologia.php, Acesso em: 31 mar. 2014

Neurônios de ambos os plexos recebem aferências do sistema nervoso central através de fibras do sistema nervoso parassimpático e simpático (inervação extrínseca) e de outros neurônios entéricos, incluindo neurônios sensoriais e interneurônios. Esses circuitos neuronais permitem regular as funções motoras e secretoras do tubo digestivo (COSTA, 1994). A inervação simpática do trato gastrointestinal é realizada principalmente por fibras pós-ganglionares que inervam diretamente os vasos sanguíneos e o músculo liso, inibindo a motilidade e a atividade secretora do sistema gastrintestinal, porém estimula a contração da muscularis mucosae e de alguns esfíncteres (LONGHURST et al., 1984a; LONGHURST et al., 1984b).

Em geral, as fibras do parassimpático terminam nos gânglios do plexo mioentérico. As fibras aferentes do vago inervam diretamente a célula parietal e realizam sinapses com as células ganglionares do sistema nervoso entérico (SNE), estimulando a atividade motora e secretora do intestino (RAMSAY; CARR, 2011).

A motilidade do músculo liso intrínseco subjacente é modulada por influências neuro-hormonais. Neurônios aferentes sensoriais, neurônios motores extrínsecos e neurônios intramurais inervam o intestino. Ele também tem receptores sensoriais da mucosa para a monitorização química, osmótica, ou estímulos dolorosos e receptores musculares para monitorar graus de estiramento (RITTER et al., 2008).

O TGI possui um sistema nervoso próprio, denominado Sistema Nervoso Entérico (SNE), que contém cerca de 100 milhões de neurônios, número esse, que se aproxima àquele existente na medula espinhal. O SNE começa no esôfago e estende-se ao ânus, controlando os movimentos e as secreções gastrointestinais. O plexo mioentérico é responsável pelo controle motor (peristaltismo) e o plexo submucoso é responsável pela





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regulação da secreção, do transporte de líquidos e pelo fluxo sanguíneo (GYIRES et al., 2007).

As fibras parassimpáticas do TGI são pré-ganglionares e predominantemente colinérgicas. Essas fibras não agem diretamente sobre as células exócrinas e endócrinas do estômago. Os alvos desses neurônios pré-ganglionares colinérgicos são os neurônios intrínsecos que estão localizados nos gânglios do plexo mioentérico. Esses neurônios intrínsecos são que inervam as células G, células D, células tipo enterocromafins e células parietais (CUI; WALDUM, 2007) (Figura 3).

O estômago é rico em células neuroendócrinas. Até o momento, se conhece seis células neuroendócrinas no estômago: células G, células D, células tipo enterocromafins, células tipo A, células D1/P e células enterocromafins (CHEN et al., 2006; CUI; WALDUM, 2007) Figura 3 - Células do Epitélio Gástrico. Célula principal (A) responsável pela secreção de pepsina e fator intrínseco; célula parietal (B) responsável pela secreção de HCl; célula G (C) responsável pela síntese e secreção de gastrina; e célula mucosa (D) responsável pela síntese e secreção de muco e bicarbonato

Fonte: Schauf, Moffett e Moffett (1990)

As células G são encontradas apenas no antro (glândulas pilóricas) (CUI; WALDUM, 2007) e secretam o hormônio gastrina (KUTCHAI, 2004; CHEN et al., 2006; JAIN; SAMUELSON, 2006; CUI; WALDUM, 2007). As células tipo A e as células tipo enterocromafins estão localizadas na mucosa oxíntica (CUI; WALDUM, 2007) e secretam grelina/obestatina e histamina, respectivamente (SCHAUF et al., 1993; KUTCHAI, 2004; JAIN; SAMUELSON, 2006; CHEN et al., 2006). As células D e D1/P são encontradas tanto no antro como na mucosa oxíntica e secretam somatostatina e hormônios peptídicos desconhecidos, respectivamente (CHEN et al., 2006; CUI; WALDUM, 2007). A secreção gástrica

Uma das mais importantes funções do estômago é a produção e secreção do suco gástrico. O suco gástrico é uma mistura de secreções e entre os componentes mais importantes estão o ácido clorídrico (HCl), sais, água, pepsina, fator intrínseco, muco e





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bicarbonato (KUTCHAI, 2004). O HCl mata a maior parte dos micro-organismos ingeridos, catalisa a clivagem dos pepsinogênios inativos em pepsinas ativas e confere ao ambiente um pH baixo necessário para a ação das pepsinas na digestão das proteínas e peptídeos (KUTCHAI, 2004; CUI; WALDUM, 2007).

O fator intrínseco liga-se à vitamina B12 e permite que ela seja absorvida pelo íleo. A secreção de muco e bicarbonato protege o estômago de danos mecânicos e químicos (KUTCHAI, 2004).

A secreção ácida é o aspecto mais importante da função gástrica estudada na prática médica. A regulação desta secreção ácida pelas células parietais é particularmente importante na úlcera péptica e, portanto, constitui um alvo específico para a ação de fármacos (SACHS et al., 2007). A secreção ácida gástrica é um processo rigorosamente controlado pela ligação ligante-receptor na membrana basolateral e que culmina com a liberação de H+, Cl- e H2O através da membrana apical da célula parietal (YAO; FORTE, 2003).

As células parietais são as principais células secretoras de ácido na mucosa gástrica. Esta secreção é regulada por mecanismos neurais, hormonais, parácrinos e autócrinos em níveis central e periférico (SACHS et al., 2007). Estimulantes da secreção gástrica

O sistema nervoso central (SNC) é considerado o principal mecanismo responsável pelo início da secreção gástrica em resposta a uma antecipação do alimento através da liberação de acetilcolina pelos neurônios eferentes vagais. A acetilcolina é liberada nas proximidades das células parietais pelos terminais nervosos colinérgicos após estímulos provenientes do olfato, visão, paladar, mastigação ou provenientes da distensão das paredes do estômago com a chegada do alimento.

Atua sobre receptores muscarínicos do tipo M3, elevando os níveis de Ca+2 intracelular, estimulando a secreção ácida pela célula parietal (KUTCHAI, 2004; CUI; WALDUM, 2007).

A histamina é um dos principais mediadores fisiológico da secreção de HCl. É sintetizada e armazenada pelas células tipo enterocromafins que estão presentes na mucosa oxíntica. Quando estimuladas pela gastrina e/ou acetilcolina, as células tipo enterocromafins liberam histamina, que se difunde para as células parietais circunvizinhas estimulando a secreção de HCl. A histamina age via receptores H2, que ativa a adenililato ciclase e aumenta os níveis intracelulares de AMP cíclico. Este secretagogo é mais potente que a gastrina em estimular diretamente a célula parietal.

Os bloqueadores dos receptores H2 podem reduzir enormemente a resposta fisiológica aos níveis elevados de gastrina. Portanto, grande parte da resposta à gastrina resulta da liberação da histamina estimulada pela gastrina (KUTCHAI, 2004; CUI; WALDUM, 2007).

A gastrina é um hormônio produzido pelas células G na mucosa do antro gástrico e do duodeno, e atinge as células parietais via corrente sanguínea. Age estimulando os receptores CCK-B da célula parietal, elevando os níveis de Ca+2 intracelular, como a acetilcolina (KUTCHAI, 2004; JAIN; SAMUELSON, 2006; CUI; WALDUM, 2007).

Quando ocorre hipergastrinemia (produção excessiva de gastrina), a gastrina estimula a proliferação exagerada da mucosa, surgindo então a hiperplasia da mucosa gástrica (inclusive no número de células parietais e tipo enterocromafins) e/ou câncer gástrica (JAIN; SAMUELSON, 2006).





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Mecanismo da secreção gástrica A ligação da acetilcolina, histamina e gastrina com seus respectivos receptores

acoplados a proteína G ativam segundos mensageiros. A ativação das vias que dependem do Ca+2 intracelular pela gastrina e acetilcolina e/ou de AMPc pela histamina, ativam a H+, K+- ATPase nas células parietais, resultando na secreção ácida estomacal (BRUNTON et al, 2006).

Com relação aos mecanismos de transdução de sinais dos secretagogos, algumas vias de sinalização intracelular têm sido identificadas como importantes na ativação da célula parietal incluindo: proteína quinase A (PKA), proteína quinase C (PKC), Ca+2-calmodulina, fosfatidil inusitol (IP3) e várias outras quinases.

A estimulação da secreção ácida envolve tipicamente uma elevação inicial do Ca+2 intracelular e AMPc, seguida pela ativação da cascata de proteínas quinases que acionam a bomba de próton (H+,K+-ATPase) na célula parietal (YAO; FORTE, 2003).

A bomba H+,K+-ATPase fica armazenada na forma inativa em vesículas citoplasmáticas na célula parietal (YAO & FORTE, 2003). Após estímulo dos secretagogos, H+,K+-ATPase é translocada e inserida na membrana apical da célula parietal (SOYBEL, 2005). O íon Cl- é transportado ativamente do interior da célula parietal para o lúmen gástrico acompanhado de K+ e, a seguir, é trocado pelo H+ através da bomba de próton (SOYBEL, 2005). Inibidores da secreção gástrica

Três classes endógenas de fatores inibitórios regulam a secreção ácida: a somatostatina; o fator de crescimento epidermal e fator de crescimento transformante alfa (EGF/TGFα); e as prostaglandinas da série E e I (SOYBEL, 2005). A somatostatina é o principal fator que exerce efeitos inibitórios indiretos sobre a secreção ácida (CUI & WALDUM, 2007).

No antro a somatostatina age sobre as células G, inibindo a secreção de gastrina, enquanto que no piloro a somatostatina afeta tanto as células tipo enterocromafins quanto as células parietais (SOYBEL, 2005; CUI; WALDUM, 2007). A inibição da secreção ácida pelo EGF/TGFα ocorre dentro da célula parietal, através da modulação das tirosinas quinase intracelular (SOYBEL, 2005). As prostaglandinas E2 (PGE2) exercem seu efeito de diversas maneiras, inibindo a liberação de histamina e suprimindo as vias de sinalização intracelular na célula parietal (SOYBEL, 2005). Úlcera péptica A úlcera péptica caracteriza-se por lesão da mucosa gastrintestinal, secundária à ação da pepsina e da secreção ácida, de origem multifatorial, causada pelo desequilíbrio entre os fatores agressores e protetores da mucosa gastrintestinal. (SUNG; KUIPERS; EL-SERAG, 2009). A úlcera péptica é uma doença crônica caracterizada por áreas de escoriações na mucosa gástrica ou duodenal, com ou sem episódios hemorrágicos. Apresenta lesões que podem penetrar até a muscularis mucosae, resultantes de necrose tecidual decorrente de isquemia da mucosa, redução de aporte de nutrientes e formação de radicais livres. (TARNAWSKI et al., 1990; BAATAR et al., 2002). Etiologia

A patogênese da úlcera gástrica tem origem no desequilíbrio entre fatores protetores (secreção de muco e bicarbonato, prostaglandina E2, sulfridrilas, fluxo





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sanguíneo adequado, enzimas antioxidantes e óxido nítrico) e fatores agressores (ácido clorídrico e pepsina) endógenos (BRUNTON et al., 2006) (Figura 4).

Segundo Peckenpaugh (1997), fatores externos como hábitos alimentares inadequados, uso contínuo de anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs), estresse e a presença de Helicobacter pylori contribuem para o surgimento desse desequilíbrio. Outro fator relevante na etiologia das lesões gástricas é a formação de radicais livres ou espécies reativas de oxigênio, potenciais agentes lesivos de tecidos biológicos (AGNIHOTRI et al., 2007).

Figura 4- Fatores participantes da gênese das lesões na mucosa gástrica

Fonte: ABBAS, 2005. Epidemiologia

Aproximadamente 95% das úlceras duodenais ocorrem na sua primeira porção, a cerca de 3 cm da junção do piloro com a mucosa duodenal. Já as úlceras estomacais, cerca de 60% localizam-se no antro e 25% na junção do antro com o corpo da pequena curvatura (ABITOL, 2005).

A complicação mais frequente e severa dos quadros de ulceração péptica é o sangramento, reportado em 50 a 170 por 100.000 doentes, com maior risco em pacientes com idade superior a 60 anos. A perfuração é outra complicação, porém menos frequente, atingindo de 7 a 10 por 100.000 pacientes (MALFERTHEINER et al., 2009).

Alguns estudos mostram que úlceras podem evoluir para um quadro de câncer gástrico, cuja causa estaria relacionada a fatores como expressão de produtos bacterianos específicos, diferentes interações entre a bactéria e o hospedeiro e fatores genéticos, além das etiologias comuns ao quadro ulcerativo (BRZOZOWSKI, 2003). Fatores protetores da mucosa gástrica





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Diariamente, a mucosa gástrica, em especial o estômago, é exposto a situações hostis como a ingestão líquidos e alimentos com grande variação de osmolaridade, temperatura e pH, além do ácido clorídrico e enzimas digestivas produzidas endogenamente. Mesmo frente a esse ambiente hostil, a integridade da mucosa gástrica é mantida sem a ocorrência de lesões, atestando uma extraordinária capacidade de autoproteção (FLEMSTRÖN, ISENBERG, 2001). Essa proteção é dada por estes diversos fatores que agem conjuntamente, mas são classificadas apenas pela facilidade didática. Wallace e Ma (2001) classificam em cinco níveis de defesa, sendo o primeiro nível constituído por fatores secretados na luz gástrica como ácido, muco, bicarbonato e substâncias antibacterianas como imunoglobulinas. O segundo nível de defesa é o próprio epitélio, que constitui uma barreira física à difusão passiva de substâncias nocivas, e que apresenta capacidade de regeneração e cicatrização de danos.

A microcirculação sanguínea representa o terceiro nível e o quarto é constituído pela defesa imune presente na mucosa. Por fim, o quinto e último nível de defesa inclui os eventos reparativos de uma úlcera formada, como a reconstituição das glândulas gástricas, angiogênese e reinervação intrínseca e extrínseca da mucosa.

O resumo dos principais mecanismos protetores da mucosa gástrica está apresentado na Figura 5. Figura 5- Principais mecanismos de defesa da mucosa gástrica

Adaptado de Laine et al., 2008.

Entretanto, a classificação mais encontrada na literatura é em muitos aspectos

semelhantes à classificação de Wallace e Ma (2001), mas categoriza a defesa da mucosa gástrica em: 1. Proteção pré-epitelial; 2. Proteção epitelial e 3. Sub-epitelial, classificação esta que será adotada neste estudo (LAINE et al., 2008) (Figura 6).





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Proteção pré-epitelial A proteção pré-epitelial compreende fatores como o bicarbonato, muco e ácido clorídrico, secretados no lúmen ou na região anterior ao epitélio, e que permitem a manutenção da integridade da mucosa, mesmo frente a situações hostis e substâncias lesivas (WALLACE, GRANGER, 1996).

A camada de muco-bicarbonato forma uma barreira física continua que reveste a mucosa estomacal e duodenal, protegendo-a dos ácidos, pepsina e outras substâncias agressivas. O muco é constituído por cerca de 3-5% de um conjunto mucinas (glicoproteínas), e os cerca de 95% restantes é água com pequenas quantidades de fosfolipídios surfactantes, ácidos nucléicos e proteínas, incluindo imunoglobulinas, formando um gel viscoso que adere à superfície luminal do epitélio (LAINE et al., 2008). Essa viscosidade tem o papel de restringir movimentos de bactérias até a superfície da mucosa. Figura 6 - Mecanismo de defesa da mucosa gástrica

Fonte: ABBAS, 2005. Um líquido aquoso rico em íons bicarbonato é secretado pela superfície do epitélio e retido pelo muco, o que torna a camada alcalina. Ao liberar íons H+, as células parietais transportam íons bicarbonato de forma simultânea, através da troca Cl-/HCO3

- na membrana basolateral. Isso resulta uma condição de proporcionalidade entre a produção de H+ e HCO3

- (FLEMSTRÖN; ISENBERG, 2001). Apesar da barreira muco-bicarbonato formar um revestimento contínuo, ela não

impede o transporte de ácido e pepsina, secretados pelas células apicais e lançados no lúmen. Uma das hipóteses que suportam a capacidade de defesa dessa barreira muco-bicarbonato é a formação de um gradiente de pH. A porção luminal da camada de muco apresenta pH 2-3 que aumenta gradativamente até a porção em contato com as células apicais, cujo valor pH é próximo da neutralidade (WALLACE; GRANGER, 1996). Proteção Epitelial Há um conjunto de fatores inerentes à constituição anatômica e bioquímica das células epiteliais da mucosa gástrica que permitem a manutenção da sua integridade e função fisiológica, apesar da contínua exposição desta o ácido e enzimas digestivas.





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Epitélio

Anatomicamente, as células gástricas se justapõem acopladas por junções comunicantes tipo gap, formando uma barreira contínua que impede a difusão de ácido e pepsina para o interior do tecido (LAINE et al., 2008). Substâncias que consigam atravessar estas junções ainda são contidas pela membrana celular das células gástricas que apresentam elevada hidrofobicidade decorrente da grande concentração de fosfolipídios que restringem a difusão de moléculas hidrofílicas (FLEMSTRÖM; ISENBERG, 2001).

Outro fator relevante na defesa gástrica é a grande capacidade de regeneração do epitélio gástrico, que sofre contínuo e bem controlado processo de renovação celular. As células velhas são substituídas pela migração constante células jovens, sem que a função de barreira do epitélio seja comprometida. A reposição total do epitélio gástrico se dá a cada 3-7 dias, ao passo que a renovação das células glandulares demanda meses, e são controlados por fatores de crescimento, como o fator de crescimento epidérmico (EGF-R) e o fator de crescimento transformante alfa (TGF-α) (LAINE et al., 2008). O fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) restaura o tecido conectivo e promove a angiogênese (SÁNCHEZ-FIDALGO et al., 2004). Prostaglandinas As PGs sintetizadas pela mucosa gastrintestinal representam um dos principais mecanismos de manutenção da sua integridade fisiológica. São ácidos graxos produzidos por ação da enzima cicloxigenase (COX) sobre o ácido araquidônico (AA), um ácido graxo encontrado, na maioria das vezes, esterificado nos fosfolipídios de membrana. Essa classe de derivados do AA é denominada de eicosanóides e engloba, além das PGs, os leucotrienos (LTs) e tromboxanas (TXs). Em 1971, Vane elucidou o mecanismo de ação da aspirina e outros anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs), como sendo inibidores da COX e consequentemente, da síntese das PGs. Robert et al. (1979), foram os primeiros a descrever que as PGs exógenas reduziam significativamente lesões gastrintestinais induzidas por irritantes tópicos. A extensa pesquisa originada por essa informação revelou a grande importância das PGs na defesa da mucosa gástrica, em especial da PGE2, que tem ação sobre a motilidade, secreção e citoproteção e possuem também um efeito secretagogo de mucina (MARTIN; WALLACE, 2006). Figura 7 - Representação esquemática mostrando o papel da COX-1 e COX-2 na defesa gástrica





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Fonte: Adaptada de Martin e Wallace, 2006 Enzimas antioxidantes

As espécies reativas de oxigênio (EROs) são radicais livres gerados durante o metabolismo respiratório celular normal, a partir de 5% do oxigênio molecular (DONG; KAUNITZ, 2006). Apesar do organismo possuir sistemas enzimáticos que capturam as EROs e previnem da sua ação destrutiva (KWIECIEN et al., 2002), estes radicais livres estão ligados à patogênese de várias doenças (AGNIHOTRI et al., 2007), inclusive à úlcera gástrica.

Radical livre é definido como qualquer espécie química que contém um ou mais elétrons desemparelhados nos orbitais externos, o que confere alta reatividade e capacidade de reagir com qualquer composto situado próximo à sua órbita externa, passando a ter uma função oxidante ou redutora de elétrons (NIKI, 2010). Um dos principais componentes desse ambiente redox é a glutationa reduzida (GSH), que promove uma varredura de radicais livres e outras moléculas tóxicas provenientes da alimentação (AL MOUTAERY et al., 2012; WŁODEK et al., 2002). Reconstituição do epitélio gástrico

O epitélio gástrico humano renova-se completamente a cada 2-4 dias. As células superficiais do epitélio do estômago são responsáveis pela secreção de muco, bicarbonato e fosfolipídeos, que formam uma importante barreira contra a difusão do ácido e da pepsina (LAINE; TAKEUCHI; TARNAWSKI, 2008). Considerando a importância da superfície epitelial para prevenção de lesões no estômago, um balanço adequado entre perda e renovação celular torna-se fundamental para manter a integridade da mucosa gástrica. O aumento na degradação ou redução na proliferação de células epiteliais está associado a danos na mucosa (BRZOZOWSKI; KONTUREK, 2008). Proteção sub-epitelial Fluxo sanguíneo

A integridade da mucosa gástrica é mantida também pelo suprimento sanguíneo. Subjacente ao epitélio da superfície estomacal há uma densa rede de capilares que além de fornecer oxigênio e nutrientes, também remove substâncias tóxicas que se difundem pela mucosa (MARTIN; WALLACE, 2006) e que é modulada pelo sistema nervoso





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intrínseco e extrínseco, e mediadores inflamatórios. Todos os mecanismos de defesa e reparo dependem diretamente da eficiência desse suporte sanguíneo (BRZOZOWSKI; KONTUREK, 2008; KHATTAB; GAD; ABDALLAH, 2001). Óxido nítrico O óxido nítrico (NO) é um importante mecanismo de defesa gastroduodenal, devido às suas propriedades vasodilatadoras e através da redução de secreção de ácido (KEMMERLY; KAUNITZ, 2013).

Existem três isoformas de NOS: duas são constitutivas (cNOS), presentes em condições fisiológicas no endotélio (eNOS) ou nos neurônios (nNOS) e a terceira é a forma induzida (iNOS), expressa em macrófagos, neutrófilos, células de Kupffer, fibroblastos e células endoteliais em resposta a citocinas inflamatórias ou produtos bacterianos (UCHIDA et al., 2001; CHO, 2001). As duas enzimas expressas constitutivamente, eNOS e nNOS, são isoformas cálcio-dependente, e a forma induzida, iNOS, é cálcio-independente (PAWLIK et al., 2011).

Estudos têm demonstrado que a resposta bifásica do NO na úlcera gastrintestinal depende da isoforma ativa NOS. As formas cNOS são fatores de defesa gastrointestinal em razão da sua capacidade de intensificar o fluxo sanguíneo gástrico (PETERSSON et al., 2007) e a produção de muco (FREIRE et al., 2009), facilitar a cicatrização da mucosa e também de inibir a adesão de neutrófilos às células endoteliais e a secreção gástrica (MARTIN; WALLACE, 2006). Sulfureto de hidrogénio (H2S)

O sulfureto de hidrogénio (H2S) é o terceiro gás, juntamente com o óxido nítrico e monóxido de carbono, implicado como uma substância transmissora em tecidos de mamíferos. H2S, com suas inúmeras atividades anti-inflamatórias e antioxidantes, é gastroprotetor (KEMMERLY; KAUNITZ, 2013; MAGIEROWSKI et al., 2015). Sistema imune

No momento em que todo esse conjunto de mecanismos de defesa falha na manutenção da integridade gástrica, é acionado o sistema imune. Células de “alarme” ou “sentinelas” como mastócitos e macrófagos, residentes na lâmina própria são ativadas e liberam mediadores químicos que coordenam uma resposta inflamatória apropriada (WALLACE, 2001). Fatores agressores

Os fatores agressores da mucosa gástrica podem ser endógenos ou exógenos. O

ácido clorídrico e a pepsina são os principais fatores endógenos agressivos. O refluxo de suco pancreático e bile também são apontados como fatores agressores ligados ao aparecimento de úlceras gástricas (RICHARDSON, 1990). Entretanto, as principais causas de aparecimento de úlcera gástrica estão ligadas a fatores agressores externos, como a infecção por Helicobacter pylori e o uso contínuo de AINEs, pela inibição da COX (BRZOZOWSKI et al., 2006; FASHNER; GITU, 2015). O fumo e o estresse também estão ligados ao surgimento de doenças gástricas (HOODERWERF; PASRICHA, 2006). A úlcera gástrica pode ainda estar relacionada a outras infecções ou doenças como a doença de Crohn, cirrose hepática, citomegalovírus,





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falência renal crônica, sarcoidose e desordens mieloproliferativas (RAMAKRISHNAN; SALINAS, 2007). O etanol é considerado um agente irritante da mucosa gástrica uma vez que destrói a camada muco-bicarbonato expondo a superfície gástrica à ação do ácido clorídrico e de outros agressores. Além disso, o etanol é capaz de promover a liberação de radicais livres e redução na concentração de compostos sulfidrílicos nas células da mucosa (PACHECO et al., 2006; HUSSAIN et al., 2009). Helicobacter pylori Conhecida como Campylobacter pylori até 1989, o Helicobacter pylori (Hp) é uma bactéria reconhecidamente relacionada com as úlceras gástricas e duodenais, gastrites crônicas, adenocarcinoma gástrico, câncer e linfoma gástrico (tecido linfóide associado à mucosa - MALT) (ROMERO-ADRIÁN et al., 2009).

A bactéria coloniza a mucosa gástrica, induzindo inflamação crônica com produção de superóxidos, citocinas e fatores de crescimento que contribuem para promoção da úlcera ou da carcinogênese. Identificada por Marshal e Warren em 1984, é uma bactéria Gram-negativa, microaerófila, flagelada, de estrutura espiralada ou encurvada, medindo de 2,4 a 4,0 µm de comprimento e 0,5 a 1,0 µm de largura (LADEIRA et al., 2003; BLASER; ATHERTON, 2004). Farmacoterapia da úlcera péptica

Como diversos mecanismos fisiopatológicos podem levar ao desenvolvimento de

uma doença ulcerosa péptica, o manejo clínico requer a consideração de múltiplas opções farmacológicas. Os agentes disponíveis podem ser divididos em fármacos que: (1) diminuem a secreção de ácido; (2) neutralizam o ácido e (3) promovem a defesa da mucosa.(HOLLE, 2010)

Por mais de um século, a úlcera péptica era tratada apenas com antiácidos neutralizadores do pH gástrico e frequentemente por meio de cirurgias, com altos índices de morbidade e mortalidade. Apenas na década de 1970 foram introduzidos os antagonistas do receptor H2 da histamina, primeiros fármacos efetivos na supressão da secreção gástrica, que gerou, na década de 1980, a queda de 85% nas cirurgias. O desenvolvimento posterior dos inibidores de bomba de prótons garantiu altos índices de cura para as úlceras pépticas (YUAN; PADOL; HUNT, 2006).

O tratamento da úlcera péptica em geral consiste no alívio da dor, da cura e da recorrência. Cerca de 70% dos pacientes com úlcera péptica são infectados por Helicobacter pylori e a erradicação deste microrganismo parece ser curativa para esta doença (GADEKAR et al., 2010). Diversos medicamentos têm sido empregados para o tratamento das úlceras gastrintestinais, resultando em menores taxas de mortalidade e morbidade desta doença. Agentes que diminuem a secreção de ácido

Antagonistas dos Receptores H2 Inibem a produção de ácido de ácido ao competir com a histamina pela sua ligação

aos receptores H2 na membrana basolateral das células parietais. Existem quatro





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antagonistas diferentes dos receptores de H2, a cimetidina, a ranitidina, a famotidina e a nizatidina. Eles inibem principalmente a secreção de ácido basal, por isso, é mais eficaz na supressão de secreção ácida noturna.

Os quatro antagonistas dos receptores de H2 para administração oral, são adquiridas com ou sem prescrição médica. Também existem preparações intravenosas e intramusculares. Após administração oral, eles sofrem rápida absorção, que pode ser aumentada pela presença de alimento, ou diminuídas por antiácidos. Pequenas quantidades desses fármacos sofrem metabolismos hepático. Os antagonistas de receptores H2 são excretados pelo rim através de filtração e secreção tubular renal, e é deve-se reduzir a dose em pacientes com diminuição da depuração de creatinina.

Efeitos colaterais Os efeitos colaterais dessa classe de medicamentos incluem delírios,

alucinações, fala, arrastada, cefaleia. Além disso, o uso prolongado dos antagonistas de receptores de H2 diminui a ligação da testosterona ao receptor androgênio e inibe a CYP que hidrolisa o estradiol. Isso pode provocar galactorréia, nas mulheres e ginecomastia, redução na contagem de espermatozoides e impotência nos homens (Golan, 2009).

Inibidores da bomba de prótons Os supressores mais potentes da secreção de ácido gástrico são os inibidores da

H+/K+ - ATPase gástrica. Eles diminuem a produção diária de ácido em até 95%. Para os usos clínicos, existem cinco inibidores da bomba de prótons, omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, rabeprazol e pantoprazol. Os inibidores da bomba de prótons são pró-fármacos que se ativam em ambiente gástrico. Após sua absorção, o pró-fármaco se espalha no estômago e se acumula nos canalículos secretores de ácidos, onde é ativado. Essa forma ativada se liga aos grupos sulfidrila de cisteínas na bomba de prótons inativando irreversivelmente a molécula da bomba. Uma dose diária única de um desses fármacos afeta a secreção do ácido por dois ou três dias, pois se acumula nos canalículos.

A via de administração mais comum dos inibidores da bomba de prótons é a oral, porém, também existem algumas preparações injetáveis. Como o fármaco se degrada rapidamente em pH baixo, ele é administrado em cápsulas contendo grânulos de revestimento entérico. Os efeitos adversos dessa classe de fármacos podem incluir cefaleia, diarreia, tonturas, sonolência, confusão mental, impotência, dores musculares. O uso desses fármacos pode mascarar os sintomas de câncer gástrico (RANG e DALE, 2007).

ANTIÁCIDOS Apesar de terem sidos substituídos por medicamentos mais convenientes e

efetivos ainda são utilizados com várias indicações. Eles tratam os sintomas da secreção excessiva de ácido gástrico sendo na maioria sais de magnésio e alumínio. Eles neutralizam e agem na atividade da enzima, inibindo-a que param no pH 5. Quando administradas em tempo e quantidade suficiente podem fechar ulceras duodenais, porém sendo menos eficaz para as gástricas. Devido aos sais de magnésio causar diarreia e o de alumínio constipação eles podem ser administrados juntos para o beneficio de preservar funções normais do intestino. Para os pacientes com dieta de restrição de sódio deve haver um cuidado pois essas preparações apresentam altas quantidades de sódio.





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Algumas preparações antiácidas são: hidróxido de magnésio, trissilicato de magnésio e gel de hidróxido de alumínio.

O alginato ou simeticona são combinados com esses antiácidos. O alginato aumenta a viscosidade e a aderência do muco à mucosa esofágica, formando uma barreira protetora enquanto a simeticona é um agente „‟antiespumante‟‟ para aliviar a distensão abdominal e a flatulência.

Agentes que aumentam a defesa da mucosa

Conhecidos como citoprotetores eles tem a função de aumentar os mecanismos endógenos de proteção da mucosa e/ou proporcionar uma barreira física sobre a superfície da úlcera (LAINE; TAKEUCHI; TARNAWSKI, 2008; TARNAWSKI; AHLUWALIA; JONES, 2013). São usados: Quelato de bismuto: utilização combinada com outros fármacos para o tratamento de H. pylori causando efeitos tóxicos no bacilo e também impedindo sua aderência na mucosa ou inibindo suas enzimas proteolíticas bacterianas, além de mecanismos que não são claros em proteger a mucosa. Náuseas, vômitos, escurecimento da língua e das fezes são os efeitos adversos mais comuns (COSSIO et al., 2004; HOLLE, 2010; LAU et al., 2013; RITTER et al., 2008). Sucralfato: é um complexo de hidróxido de alumínio e sacarose sulfatada que na presença de um ácido libera alumínio. Possui forte carga negativa que se liga a grupos catiônicos em proteínas, glicoproteinas entre outras. Em contato com o muco pode formar géis. Pode inibir a ação da pepsina e estimular a secreção de muco, bicarbonato e prostaglandinas pela mucosa gástrica. Essas ações resultam na proteção da mucosa. Ele reduz a absorção de fármacos como: antibióticos fluorquinolonas, teofilina, tetraciclina, digoxina e amitriptilia. Possui poucos efeitos adversos sendo a constipação a mais comum. Boca seca, náuseas, vômitos, cefaleia, formação de benzoar gástrico e rashes são os menos comuns. É administrado por via oral. Misoprostol: ele é um análogo estável da prostaglandina E1. Seu uso é por via oral e tem a função de cicatrizar a ulcera ou para prevenir lesões gástricas que pode ocorrer com o uso crônico de antiinflamatórios não estereoidais. Ele inibe a secreção de ácido gástrico e também aumenta o fluxo sanguíneo na mucosa e aumenta a secreção de muco e de bicarbonato. Diarreia e cólicas abdominais estão presentes nos efeitos adversos mas também pode ocorrer contrações uterinas sendo esse o motivo de não poder ser usado durante a gravidez podendo induzir o aborto (GARGALLO; LANAS, 2013; HOOPER et al., 2004). Erradicação de H. pylori e tratamento de úlcera péptica

Ainda não existe um esquema terapêutico ideal. São vários os antimicrobianos já

usados na infecção pelo H. pylori, em várias associações e com tempos diversos de tratamento (SIQUEIRA et al., 2007). A terapia tripla ainda é o mais utilizado e recomendado em todo o mundo e também no Brasil. Há vários relatos sobre o aumento na resistência desta bactéria contra os antibióticos. Este fato está sendo levar as autoridades a avaliaram outras estratégias de tratamentos (CAMARGO et al., 2014; DE FRANCESCO et al., 2012; FERREIRA; MOSS, 2014; O’CONNOR et al., 2016). Por essa razão a terapia quádrupla contendo inibidor de bomba de protões na dose padrão e mais





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três outros antibióticos está sendo avaliado e já foi recomendado em alguns países (O’CONNOR et al., 2016).

A estratégia de teste-e-deleite, usando o teste não invasivo e tratamento dos indivíduos infectados, deve ser considerado em adultos com menos de 35 anos de idade, sem sinais de alarme e sem história familiar de câncer gástrico. A maioria dos outros pacientes devem ser submetidos a endoscopia alta para descartar malignidade e outras causas graves de dispepsia (GEORGOPOULOS et al., 2012; PAPASTERGIOU; GEORGOPOULOS; KARATAPANIS, 2014).

De acordo com III Consenso Brasileiro, a erradicação do H. pylori é a primeira alternativa terapêutica na dispepsia funcional (COELHO et al., 2011). De um modo geral, vem sendo utilizada a associação de um inibidor da bomba de prótons (IBP), o qual pode ser omeprazol 20mg, lanzoprazol 30mg, pantoprazol 40mg ou rabeprazol 20, com amoxicilina 1000 mg e claritromicina 500 mg (SIQUEIRA et al., 2007). Para mais informações consulte uma revisão mais recente de O’Connor et al. (2016).

Outros estudos que avaliaram o perfil de resistência antimicrobiana do H. pylori na população brasileira são urgentemente necessários para melhor definir as futuras estratégias terapêuticas no Brasil.

Doença do Refluxo Gastroesofágico

A doença do refluxo gastroesofágico (DRGE) é considerada uma das afecções mais prevalentes em todo o mundo, podendo comprometer de forma significativa a qualidade de vida dos pacientes. Trata-se de uma afecção crônica que se desenvolve quando o refluxo do conteúdo gástrico causa sintomas incomodativos ou complicações, sendo sintomas incomodativos aqueles definidos pelos pacientes (JUNIOR, 2014; NASI; DE MORAES-FILHO; CECCONELLO, 2006).

Aproximadamente 12% da população brasileira é acometido, que equivaleria a 20 milhões de brasileiros portadores da DRGE, representando significativo problema de saúde pública, considerando o elevado custo em exames complementares e medicamentos (HENRY, 2014; JUNIOR, 2014).

Segundo o 1º Consenso Brasileiro sobre Doença do Refluxo Gastroesofágico (MORAES-FILHO et al., 2002): é a afecção crônica decorrente do fluxo retrógrado de parte do conteúdo gastroduodenal para o esôfago e/ou órgãos adjacentes, acarretando variável espectro de sintomas (esofágicos ou extra-esofágicos), associados ou não a lesões teciduais. Apesar da elevada prevalência na população, a maioria dos pacientes não procura atendimento médico, devido à sua característica intermitente e ao fácil acesso a medicações não prescritas (JUNIOR, 2014).

Tratamento farmacológico O tratamento clínico visa aliviar os portadores dos sintomas, acelerar cicatrização

das lesões e prevenir recidivas e complicações. Do ponto de vista prático, objetiva-se reduzir o potencial agressivo do conteúdo gástrico, minimizando a agressão representada pelo ácido clorídrico do suco gástrico.





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A abordagem terapêutica da DRGE inclui duas modalidades, o tratamento clínico e cirúrgico, cuja escolha depende das características do paciente (idade, aderência ao tratamento, preferência pessoal, presença de comorbidades), além de outros fatores tais como, resposta ao tratamento, presença de erosões na mucosa esofagiana, sintomas atípicos e complicações.

Atualmente os medicamentos usados clinicamente, de primeira escolha são os inibidores de bomba de prótons (IBP), que inibem a produção de ácido pelas células parietais do estômago, reduzindo a agressão do esôfago representada pelo ácido. O omeprazol é o IBP largamente empregado em nosso país, sendo fornecido gratuitamente pelo Ministério da Saúde para a população de baixa renda. Os IBP em dose plena devem constituir o tratamento de escolha inicial por período de quatro a oito semanas.

No caso em que o paciente não apresentar abolição dos sintomas, a dose deve ser dobrada, isto é, antes do desjejum e antes do jantar (HENRY, 2014; NASI; DE MORAES-FILHO; CECCONELLO, 2006). Os antagonistas dos receptores H2 da histamina e os procinéticos são considerados drogas de segunda linha (HENRY, 2014).

Fonte: Junior (2014).

Doenças inflamatórias intestinais (DII)

As doenças inflamatórias intestinais (DII) são consideradas um dos grandes problemas da população moderna, uma vez que afetam diretamente a qualidade de vida de seus portadores, acarretando alterações no âmbito social, psicológico e profissional. O termo engloba duas categorias nosológicas, classificadas por sinais clínico-patológicos: a doença de Crohn (DC) e a colite ulcerativa (CU).





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As DII representam um grupo de afecções intestinais inflamatórias crônicas idiopáticas. Caracterizadas por dor abdominal, diarreia e inflamação intestinal recidiva (GOYAL et al., 2014). Ocorrem em todo o mundo e representam um sério problema de saúde, pois atingem preferencialmente pessoas jovens, com recidivas frequentes e formas clínicas de alta gravidade. Não há predominância de sexo, mas uma possível associação com grupos étnicos específicos (OLIVEIRA; EMERICK; SOARES, 2010), 2010).

Há poucos dados epidemiológicos disponíveis sobre DII na América do Sul, inclusive no Brasil. Portanto, sabe-se pouco sobre o perfil dos pacientes brasileiros e suas peculiaridades em relação aos pacientes estudados mundialmente ((KLEINUBING-JÚNIOR et al., 2011). Em Mato Grosso são raros os estudos de incidência e prevalência de DII e apenas um estudo foi publicado abordando o perfil epidemiológico de pacientes com DII (SOUZA; BELASCO; AGUILAR-NASCIMENTO, 2008). Etiologia de doenças inflamatórias intestinais

A patogênese da DII não está completamente compreendida. Fatores genéticos e ambientais, como a modificação das bactérias luminais e ou aumento da permeabilidade intestinal, desempenham um papel importante na má regulação da imunidade entérica, o que leva à lesão gastrointestinal (BERNSTEIN et al., 2015). Dentre os achados patológicos associados com a DII, destaca-se a resposta desregulada do sistema imune inato e adaptativo, perda de tolerância a bactérias comensais, degradação e perda da barreira da mucosa intestinal, o aumento de mediadores inflamatórios e de estresse oxidativo (GOYAL et al., 2014).

Há evidência que há resposta imunitária local intensa que pode provocar o recrutamento de linfócitos e macrófagos, seguida por liberação da citocinas solúveis e outros mediadores inflamatórios. Posteriormente, ativação destas células causará um ciclo, que ampliará a produção das citocinas inflamatórias, o recrutamento celular e a inflamação. A elevação dos níveis dessas citocinas aumenta ainda mais a permeabilidade do intestino, que pode gerar danos à barreira epitelial, resultando na inflamação descontrolada (GOYAL et al., 2014; HAGAR et al., 2007).

A Doença de Crohn (DC) é uma doença inflamatória intestinal de origem não conhecida, caracterizada pelo acometimento focal, assimétrico e transmural de qualquer porção do tubo digestivo, da boca ao ânus. Os segmentos do tubo digestivo mais acometidos são íleo, cólon e região perianal. Além das manifestações no sistema digestório, a DC pode ter manifestações extraintestinais, sendo as mais frequentes as oftalmológicas, as dermatológicas e as reumatologias (SPILLER; THOMPSON, 2012). Em países desenvolvidos, a prevalência e a incidência situam-se em torno de 50:100.000 e 5:100.000 respectivamente. Uma estimativa da prevalência na cidade de São Paulo encontrou 14,8 casos por 100.000 habitantes. A DC tem início mais frequentemente na segunda e terceira décadas de vida, mas pode afetar qualquer faixa etária. A DC não é curável clínica ou cirurgicamente, e sua história natural é marcada por agudizações e remissões (GERAL, 2011; TRAN; KATSIKEROS; ABIMOSLEH, 2012).

Tratamento farmacológico





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Tratamento medicamentoso atual de pacientes com DII inclui o uso de 5-ácido aminossalicílico (5-ASA), corticosteróides, tiopurinas e anticorpo anti- TNFα. Exceto para o 5-ASA, cujo mecanismo de ação não é totalmente esclarecido, essas terapias têm como objetivo exercer imunossupressão para controlar a extensão da inflamação. No entanto, a eficácia em longo prazo é alcançada apenas em cerca de um terço dos pacientes com doença moderada a severa, acompanhado e restringido por efeitos adversos, incluindo os riscos de infecções, linfoma e câncer da pele não-melanoma (BERNSTEIN et al., 2015; OLIVEIRA; EMERICK; SOARES, 2010).

Em geral, as opções de tratamentos e medicamentos disponíveis atualmente são restritas para reduzir a inflamação, controlar os sintomas, manter a qualidade de vida e prevenir a recaída, mas não curam a doença.

Síndrome do Intestino Irritável (SII)

A síndrome do intestino irritável (SII) é um transtorno intestinal funcional

caracterizado por alteração no hábito intestinal, associado à dor e/ou desconforto abdominal. É frequente que se acompanhe de inchaço, distensão e alterações na defecação (QUIGLEY et al., 2012).

Dado que não existe um acordo geral sobre a causa da SII, não é surpreendente que atualmente nenhum tratamento em particular seja considerado em todo o mundo como universalmente aplicável para o manejo clínico de todos os pacientes que o padecem.

Os pacientes com SII habitualmente recorrem a uma série de terapias alternativas/complementares em todo o mundo. Na Índia (na medicina Ayurvédica) e na China, por exemplo, existem remédios de ervas que são usadas frequentemente para a SII. No entanto, é difícil valorar sua eficácia, porque a concentração de ingredientes ativos varia consideravelmente dependendo do processo de extração. Poucas terapias alternativas que foram submetidas a ensaios clínicos aleatorizados em SII (QUIGLEY et al., 2012). Para mais informações detalhadas sobre as opções de tratamentos mais atualizadas, consultar uma revisão extensa de

Outras afeções de trato gastrointestinais

Outras afeções de trato gastrointestinais incluem emese, diarreia e constipação e não serão tratadas neste momento. Bibliografia COSSIO, M. L. T. et al. Modern pharmacology with clinical applications. [s.l.] Lippincott Williams & Wilkins, 2004. v. 258. FAUCI, A. et al. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 17. ed. New York: Mcgraw-hill, 2008. GOLAN, David E. Princípios de farmacologia: a base fisiopatológica da farmacoterapia. 2. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2009.





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Unidades Funcionais do Fígado





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Ácinos e Lóbulo

De um ponto de vista histológico o fígado parece estar organizado em lóbulos (ver fig.2) com as áreas portais na periferia e as veias centrais no centro de cada lóbulo. No entanto de um ponto de vista fisiológico/funcional, o fígado está organizado em ácinos com o fluxo sanguíneo quer portal, quer arterial a entrar nos ácinos pelas áreas portais/periportais.

Os hepatócitos destas áreas constituem a zona 1 dos ácinos, sendo esta a zona mais irrigada e oxigenada, o que faz com que estes hepatócitos sejam mais resistentes a um compromisso circulatório, tenham maior capacidade de regeneração, possuindo também um maior número de enzimas para realização do metabolismo oxidativo. Os hepatócitos intermediários constituem a zona 2 dos ácinos e expressam um padrão enzimático misto entre os hepatócitos da zona 1 e 3. Finalmente os hepatócitos que se encontram adjacentes às veias centrais (pericentrais) constituem a zona 3 do ácino, sendo menos irrigados e, portanto, com menores concentrações de nutrientes e oxigénio razão pela qual expressam enzimas mais direcionadas para um metabolismo mais químico e menos aeróbio, sendo também mais susceptíveis à lesão e tendo uma menor capacidade regenerativa (FAUCI et al., 2008; KRISHNA, 2013).

A vantagem de ver o ácino como unidade fisiológica hepática é o facto deste ajudar a explicar vários padrões morfológicos de doença que não conseguem ser explicados pelo padrão lobular (FAUCI et al., 2008).

Hepatócitos desempenhar funções numerosas e vitais na manutenção da homeostase e saúde. Estas funções incluem a síntese da maior parte das proteínas do soro, as quais são indispensáveis, como albumina, proteínas transportadoras, fatores de coagulação, muitos fatores hormonais e de crescimento, a produção de bílis e seus transportadores (ácidos biliares, colesterol, lecitina, fosfolipídios), regulação dos nutrientes (glicose , glicogênio, lipídios, colesterol, aminoácidos), e o metabolismo e a conjugação de compostos lipofílicos (bilirrubina, ânions, cátions, drogas) para excreção na bílis ou urina. Outras funções incluem a transformação e excreção de drogas, a hemostasia e o auxílio à resposta imune (SCHINONI, 2006).

A medição dessas atividades no intuito de determinar a função do fígado é complicada pela multiplicidade e a variabilidade dessas funções (FAUCI et al., 2008).

Por questão da importância e os objetivos dessa disciplina, trataremos as funções centrais do figado.

Metabolismo, conjugação e excreção de diversos compostos O fígado metaboliza uma enorme variedade de compostos, não só endógenos (e.g.

sais biliares, bilirrubina, hormonas) mas também exógenos (e.g. drogas e toxinas). O hepatócito lida com todas estas moléculas seguindo 3 passos fundamentais: (1) Captação de substâncias plasmáticas através de vários transportadores e canais existentes na sua membrana basolateral; (2) Processamento dessas substâncias o que inclui o transporte e modificação química intracelular através de numerosas enzimas e cofatores – este passo é essencial já que muitas das substâncias captadas pelos hepatócitos são lipofílicas e estas modificações tornam as substâncias mais hidrossolúveis permitindo a sua posterior excreção a nível renal ou pela bile; (3) Secreção de substâncias – esta secreção pode ser uma forma de excreção, isto é, secreção através da membrana apical para a bile, mas também pode ser uma secreção para o plasma





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sendo a substância reutilizada ou excretada por outras vias (e.g via renal) (SCHINONI, 2006).

Biotransformação dos Fármacos. Vejam os arquivos anexados (‘Função hepática e de desintoxicação’, e

Biotransformation of drugs), como matérias de apoio didático. Doenças do Fígado

Como citado anteriormente, o fígado desempenhar o papel fundamental para a sobrevivência do organismo. De acordo com a Fundação Canadense do Fígado (Canadian Liver Foundation: http://www.liver.ca/liver-disease/types/), existem mais de 100 distintas formas de doenças hepáticas que acometam homens, mulheres e crianças. Mas, destacamos, somente algumas mais importantes dessas doenças.

Embora existam muitas causas de doença hepática, porem, maioria apresenta como alguns padrões distintos, geralmente classificados como hepatocelular, colestática (obstrutiva), ou misto. Em doenças hepatocelulares (tais como hepatite viral ou doença alcoólica ou não alcoólica do fígado), características de lesão no fígado, inflamação, e necrose predominam. Em doenças colestáticas (tais como pedra na vesícula ou obstrução maligna cirrose biliar primária, algumas doenças hepáticas induzidas por drogas), características de inibição do fluxo biliar predominam. Em um padrão misto, características de ambos hepatocelular e lesão colestática estão presentes (como em formas colestáticos de hepatite viral e muitas doenças hepáticas induzidas por drogas) (FAUCI et al., 2008).

São vários os sintomas e sinais típicos de doença hepática, os quais incluem icterícia, fadiga, comichão, dor no quadrante superior direito, distensão abdominal e sangramento intestinal (NUNES; MOREIRA, 2007). Atualmente, no entanto, muitos pacientes são diagnosticados com doença hepática que não têm sintomas e que foram encontrados para ter anormalidades no fígado testes bioquímicos, como parte de um exame físico de rotina ou triagem para doação de sangue ou de seguro ou de emprego (FAUCI et al., 2008). Avaliação de doença hepática

Na avaliação de uma possível patologia hepática, assim como na avaliação de qualquer doença, o passo inicial é a história clínica e o exame físico. Na história clínica deve-se pesquisar a existência de fatores de risco para doença hepática como sejam consumo de álcool, drogas ou determinados medicamentos (hepatites tóxicas), contatos sexuais de risco ou toxicodependência (hepatites virais), transfusões, viagens (hepatites virais), história familiar de doença hepática (doenças hepáticas hereditárias), diabetes, dislipidemia, obesidade e consumo exagerado de gorduras (esteatose hepática e esteatohepatites não alcoólicas – esteatose hepática representa um acúmulo anormal de lipídios dentro dos hepatócitos) (NUNES; MOREIRA, 2007).

Há um grande número de exames laboratoriais bioquímicas disponíveis comercialmente que têm utilidade na avaliação do paciente com suspeita de doença hepática ou na investigação da sua causa.

Estes exames podem ser utilizados para; (1) avaliar lesão hepatocelular; (2) avaliar o fluxo biliar e lesão de vias biliares; (3) avaliar a função de síntese do fígado;





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(4) avaliar complicações e estágio da cirrose; (5) avaliar resposta do paciente ao tratamento.

Um erro comum! O termo "função hepática" geralmente é utilizado erroneamente na prática clínica

para descrever um conjunto de exames laboratoriais que não investigam na realidade a função do fígado, pois, o fígado realiza milhares de funções bioquímicas, a maioria dos quais não tem como avaliar através de análises sanguíneas. Portanto, os exames laboratoriais avaliam apenas um número limitado dessas funções. Na realidade, muitos exames, tais como das transaminases ou fosfatase alcalina, não avaliam a função hepática de modo algum. Embora, esses detectam danos às células do fígado, interferência com o fluxo de bile ou perda de habilidade de sintetizar alguns compostos biomoleculares (RAMAIAH, 2007).

Tratamento dos distúrbios hepáticos

O tratamento de doença hepática tem 3 objetivos:

Eliminar ou remover, se possível, o agente causador de doença; Minimizar os efeitos negativos do agente causador da doença no fígado; Favorecer a cura e a regeneração hepática

Esquema de avaliação de paciente com doença hepática





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Fonte:

Doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) Citarmos doença hepática gordurosa não alcoólica é a principal causa de doença

hepática em todo o mundo, e está rapidamente se tornando a indicação principal para o transplante de fígado (CHACKO; REINUS, 2016; TOWNSEND; NEWSOME, 2016).

Esteato-hepatite não alcoólica (EHNA) representa a forma inflamatória que pode levar à fibrose avançada, cirrose e hepatocarcinoma. DHGNA é a principal causa de doença hepática nos países ocidentais, com uma prevalência global de 25% na população geral aumentando para 70% na população obesos e aqueles que têm diabetes de tipo 2. Além disso, é esperado que o número de indivíduos afetados irá aumentar nos próximos anos, com o aumento da obesidade devido à adopção de uma dieta de alto teor de gorduras e o sedentarismo (TOWNSEND; NEWSOME, 2016).





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No Brasil, estudos de Edison Roberto Parise e Helma Pinchemel Cotrim, utilizando a ultrassonografia (US) como método diagnóstico, encontraram em torno de 20% de esteatose hepática na população geral (MARQUES; SILVA, 2012).

De acordo com Sociedade Brasileira de Hepatologia (SBH), A DHGNA caracteriza-se pela infiltração gordurosa do fígado (esteatose), que pode ser diagnosticada em exames por imagem, podendo ou não estar associada às alterações necro-inflamatórias e fibrose (esteatoepatite) diagnosticada pela biópsia hepática, e pode evoluir para cirrose e carcinoma hepatocelular. Ocorre em indivíduo sem história de ingestão significativa de álcool, que não apresentem outra doença hepática que possa justificar a esteatose e na maioria dos casos está associada à síndrome metabólica (MATTEONI et al., 2011).

Fisiopatologia A fisiopatologia da doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) primária não

está completamente esclarecida, embora já se reconheçam diversos fatores predisponentes da DHGNA bem como aqueles associados à pior evolução da doença; a relação causal entre esteatose e esteato-hepatite, fibrogênese e cronicidade permanecem ainda pouco conhecidas. Sabe-se, atualmente, que a DHGNA é uma doença poligênica e multifatorial, na qual a associação de genes relacionados é exuberante e a participação do ambiente, relacionando a dieta e ao sedentarismo, também tem sua importância fundamentada (MARQUES; SILVA, 2012; TOWNSEND; NEWSOME, 2016).

Tratamento não farmacológico

Todos os pacientes de DHGNA devem ser submetidos a intervenções que visem promover um estilo de vida mais saudável e um controle rigoroso de fatores de risco metabólicos associados com DHGNA.

Em pacientes com sobrepeso ou obesidade, a perda de peso orientada por dietas equilibradas e adaptadas as condições clínicas apresentadas pelos pacientes, associada a atividade física é recomendada para o controle da DHGNA. Recomenda-se a realização de exercícios por pelo menos 150 minutos por semana. Essa atividade pode reduzir a quantidade de gordura no fígado.

Tratamento farmacológico A pioglitazona pode ser usada para tratar esteatoepatite comprovada por

biópsia. Observa-se melhora os níveis de ALT, a esteatose e a inflamação hepática, no entanto, destaca-se que a maioria dos pacientes com DHGNA que participaram nos estudos clínicos com pioglitazona não eram diabéticos, e a segurança e eficácia a longo prazo de pioglitazona para esses pacientes não está estabelecida.

A pioglitazona pertence as tiazolidinodionas, as quais que constituem uma classe de agentes antidiabéticos orais recentemente introduzidos, que potencializam a sensibilidade dos tecidos-alvo à insulina. O mecanismo exato de ação dessas drogas ainda está claro, mas elas parecem exercer uma atividade aguda de mimetismo da insulina pós-receptora, bem como efeitos crônicos sobre a transcrição dos genes envolvidos no metabolismo da glicose dos lipídios, mediados através do receptor gama proliferador-ativado do peroxissoma. Sua principal ação consiste em diminuir a resistência à insulina, aumentando a captação no metabolismo da glicose no músculo e tecido





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adiposo. Além disso, essas drogas limitam a gliconeogênese hepática e exercem efeitos adicionais sobre o metabolismo dos lipídios, a esteroidogênese ovariana, a pressão arterial sistêmica e o sistema fibrinolítico. Alguns dos efeitos benéficos dessas drogas podem ser devidos a uma redistribuição da gordura corporal. A terapia com tiazolidinodionas tem sido associada a uma redução da massa de gordura visceral e maior desenvolvimento de pequenos adipócitos periféricos

O uso de vitamina E (800 IU/dia) para pacientes com diagnóstico de esteatoepatitie (NASH) na histologia. Entretanto, os efeitos colaterais devem ser observados. Uso de estatinas

A administração de estatinas pode ser considerada como uma opção de tratamento para a dislipidemia e redução de complicações cardiovasculares em pacientes DHGNA. Entretanto, não são recomendadas para o tratamento específico da NASH. As estatinas comercializadas no mercado brasileiro são: atorvastatina; fluvastatina; lovastatina; pravastatina e rosuvastatina. De acordo com a IV Diretriz Brasileira sobre Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose da Sociedade Brasileira de Cardiologia, a escolha da classe terapêutica está condicionada ao tipo de dislipidemia presente (ANVISA, 2011).

Mecanismos de ação de estatinas As estatinas são agentes hipolipemiantes que exercem os seus efeitos através da

inibição da HMG-CoA redutase, enzima fundamental na síntese do colesterol, levando a uma redução do colesterol tecidual e um conseqüente aumento na expressão dos receptores de LDL. Existem consideráveis diferenças entre as estatinas, no que tange às propriedades farmacocinéticas, bem como ao coeficiente de hidrofilicidade, via hepática de metabolização (especialmente, do citocromo P450 e isoenzimas), meia-vida plasmática e eficácia na redução lipídica. As estatinas também podem diferir na capacidade de interação com outras drogas que utilizam a mesma via de metabolização. Recentemente, muitos efeitos pleiotrópicos têm sido relatados com estas drogas, bem como propriedades antiinflamatórias, melhora na função endotelial e benefícios na hemostasia (SANTOS, 2010; VARGAS, 2013)..

Embora, há relatos sobre efeitos indesejáveis das estatinas. Os principais efeitos adversos causados pela toxicidade muscular das estatinas são rabdomiólise (síndrome causada por danos na musculatura esquelética) e miopatia (caracterizada por sintomas musculares difusos como dor, sensibilidade e fraqueza) (SANTOS, 2010). Uma hipótese condizente para os efeitos adversos às estatinas é, justamente, o seu mecanismo de ação, ou seja, a inibição da síntese de moléculas dependentes de HMG-CoA redutase. Ao inibir a síntese de colesterol, as estatinas inibem também a síntese de isoprenóides intermediários, como GG-PP e F-PP, que são importantes lipídios de ancoragem necessários para a localização sub-celular e para a função de algumas GTPases, ou seja, para a comunicação celular (LAUFS et al., 2002; SANTOS, 2010). REFERÊNCIAS:





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