patologia geral aula 18 bases moleculares do cancer 2

Bases Moleculares do Câncer (2)

Patologia Geral – Medicina U.E.P.G. Professor Fabio Pos?glione Mansani

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Fenó?po maligno

•  Autossuficiência nos sinais de crescimento. •  Insensibilidade aos sinais inibidores do

crescimento. •  Evasão da apoptose. •  Potencial de replicação ilimitado. •  Angiogênese man?da. •  Capacidade de invadir e metas?zar. •  Defeitos no reparo do DNA.

Genes supressores de tumor

•  A falha na inibição do crescimento consiste em uma das alterações fundamentas do processo de carcinogênese.

•  Ação antagônica a dos oncogenes. •  RB e p53 reconhecem o estresse genotóxico de qualquer

fonte e respondem através da finalização da proliferação.

•  Outros genes supressores atuam sobre a diferenciação celular levando as células a entrarem em estado pós-‐mitó?co sem potencial de replicação.


•  As enzimas mediadas pelos genes supressores de tumor podem agir como: –  Receptores de superYcie celular –  Fatores de transcrição – Moléculas transmissoras de sinal –  Inibidores do ciclo celular –  Reguladores da resposta celular ao dano do DNA


•  RB –  Relacionado ao re?noblastoma (40% são familiares). –  Para sua manifestação são necessários duas mutações, envolvendo ambos os alelos no locus cromossômico 13q14.


•  RB –  A enzima RB produzida pela ação do gene RB sobre a fase G1, entre a fase M e a fase S.

–  No ponto de checagem G1 pode pausar a divisão t e m p o r a r i a m e n t e , evoluindo para uma fase d e q u i e s c ên c i a o u senescência.


•  p53 –  Localizado no cromossomo 17p13.1 –  Alteração gené?ca mais comum nos cromossomas humanos.

–  Necessita de dois eventos (mutações) para desencadear o bloqueio da ação do p53.

–  Síndrome de Li-‐Fraumeni tem 25 vezes mais risco de apresentar uma neoplasia maligna aos 50 anos que a população geral.


•  Ação do p53 –  Regula centenas de genes –  Atuação do gene não mutado:

•  A?vação da interrupção temporária do ciclo celular •  Indução da interrupção permanente do ciclo celular •  A?vação da morte celular programada

–  A?va a transcrição do miRNA (mir34) impedindo a transdução do sinal


•  A apoptose induzida pelo p53, quando do dano irreversível do DNA, é o úl?mo mecanismo protetor contra a transformação neoplásica.

•  O p53 auxilia no reparo DNA pela interrupção do ciclo celular (fase G1) e a indução de genes de reparo do DNA.

•  As neoplasias com mutação da p53 tem menor taxa de resposta a quimioterapia e radioterapia.


•  APC/ß-‐catenina –  Gene da polipose adenomatosa colônica. –  Diminuem a regulação dos sinais promotores do crescimento.

–  Ambas as cópia do gene devem estar mutadas para o aparecimento do tumor.

Fenó?po maligno



Evasão da apoptose

•  A morte celular por apoptose é uma resposta fisiológica. •  A mutação nos genes que regulam a apoptose podem

levar ao acúmulo de células neoplásicas. •  Apoptose –  Via extrínseca: a?va a cascata das capases que clivam o DNA e outros substratos para causar a morte celular.

–  Via intrínseca: a a?vação desta via leva a permeabilização da membrana mitocondrial externa, com liberação do citocromo C, que inicia a apoptose.

Evasão da apoptose

•  Tumores que evitam a a pop t o s e d a c é l u l a neoplásica induzem a formação da inibidores de proteínas da apoptose (IAP), as quais inibem as capases.

Fenó?po maligno



Potencial de replicação ilimitado

•  As células humanas tem potencial de duplicação que chega de 60 a 70 episódios.

•  Quando alcançam sue limite em número de divisões tornam-‐se senescentes, fenômeno mediado pelo encurtamento progressivo dos telômeros.

•  A instabilidade genômica do tumor leva a replicação ilimitada, pela rea?vação da telomerase.

•  A manutenção do telômero é observado na totalidade dos tumores.

Fenó?po maligno



Angiogênese

•  O limite de desenvolvimento do tumor sólido sem vascularização é 1 a 2 mm.

•  A angiogênese é fenômeno biológico necessário para a formação dos tumores malignos.

•  Neoangiogênese determina formação de vasos “anormais” – tem permeabilidade aumentada, são dilatados e apresentam uma conexão aleatória.

Angiogênese

•  Angiogênese tumoral. –  Provê oxigênio e nutrientes. –  As células endoteliais recém formadas es?mulam o crescimento das células endoteliais através da secreção de fatores de crescimento (IGF, PDGF).

•  O acionamento angiogênico é desencadeado por muitos esmmulos, entre eles a hipóxia, que a?va citocinas pré-‐angiogênicas (VEGF e bEGF).

Angiogênese

•  Fatores angiogênicos e an?-‐angiogênicos são regulados por muitos genes mutados em células malignas.

•  O bloqueio da angiogênese representa alvo para novas terapias an?-‐neoplásicas, como o bevacizumab.

Fenó?po maligno



Invasão e metástase

•  Marca dos tumores malignos. •  Apesar de grande quan?dade de células malignas

entrarem na circulação diariamente, apenas algumas acabam determinando a metástase.

•  A formação da metástase compreende duas partes: –  Invasão de MEC. –  Disseminação vascular, instalação das células tumorais e colonização.


•  Invasão da MEC –  Alteração das interações entre as células do tumor (regulação diminuída da E-‐Caderina)

-‐ Degradação loca l da membrana basal (células tumorais produzem enzimas proteolí?ca ou es?mulam as células da MEC a secretarem proteases)


•  Invasão da MEC (2) –  Alteração na ligação das c é l u l a s t umo r a i s à s proteínas da MEC (perda da adesão)

–  Migração (solta-‐se da matriz na extremidade fi n a l e c o n t r a i o citoesqueleto de ac?na para progredir)


•  Mecanismo de defesa contra células neoplásicas na circulação –  Estresse mecânico –  Apoptose es?mulada pela falta de adesão –  Defesa imune inapta e adapta?va

•  Adesões das células malignas –  Homompicas –  Heterompicas


•  Adesão ao endotélio (moléculas de adesão – integrinas e receptores de laminina)

•  Penetração na membrana basal endotelial (enzimas proteolí?cas)


•  Sí?o da metástase –  Anatômico, determinado pela localização da lesão primária e do primeiro capilar disponível para drenagem.

–  Tropismo por órgão específico •  Moléculas de adesão com ligantes encontrados em determinados órgãos

•  Quimiocinas e seus respec?vos receptores em determinados tecidos.

•  Tecido alvo com ambiente permissível ou não.


•  Gené?ca molecular da metástase (hipóteses) –  Evolução clonal onde apenas os sub-‐clones mais heterogêneos tem a capacidade de causar metástases.

–  Assinatura metastá?ca decorrentes de muitas anomalias intrínsecas das células tumorais e de seu microambiente (estroma, células imunes infiltrantes e angiogênese).

–  A expressão gênica do indivíduo favoreceria a metástase. –  Disseminação de raras células tronco tumorais.

Fenó?po maligno



Instabilidade genômica

•  O câncer é um doença rara frente a grande quan?dade de eventos mutagênicos a que é subme?do (ambiental e gené?co).

•  Alta capacidade de reparo do DNA ou de eliminar as células com danos irreparáveis.

•  Indivíduos que nascem com defeitos hereditários nas proteínas de reparo do DNA tem risco muito aumentado de desenvolver câncer.

•  Instabilidade genômica ocorre quando ambas as cópias do gene de reparo do DNA foram perdidas.


•  Defeitos em sistemas de reparo do DNA acometem três situações: –  Reparo do pareamento errôneo (Síndrome do CA colo-‐retal hereditários sem polipose)

–  Reparo de excisão de nucleomdeo (Xeroderma pigmentoso) –  Reparo de recombinação (síndrome de Bloom, síndrome ataxia-‐telangectasia)


•  Desregulação de genes –  Alterações cromossômicas

•  Translocações e inversões (tumores hematopoié?cos). •  Deleções (tumores sólidos, relacionados a perda de genes supressores tumorais.


•  Amplificação gênica –  Reduplicação ou amplificação de DNA levando a grande quan?dades de cópias do gene com consequente superexpressão de seu produto (N-‐MYC, HER2).

•  Alteração epigené?ca –  Alterações reversíveis e hereditárias na expressão gênica que ocorrem sem mutação; são silenciadas por me?lação do DNA.

miRNA e Câncer

•  OS miRNA são pequenos RNA não codificantes, em fita única e com até 22 nucleomdeos.

•  São incluídos ao complexo de silenciamento induzido pelo RNA.

•  Controlam o crescimento, diferenciação e a sobrevivência celular. •  Deleções e amplificações dos locus de RNA foram iden?ficadas em muitas neoplasias.

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