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Os mais recentes avanços em insulinoterapia

Dr. Tim Heise: Olá. Sejam bem-vindos a este programa educacional entitulado “Novas abordagens para a combinação de insulinoterapia com miméticos do GLP-1”.

Meu nome é Tim Heise e sou Diretor Executivo de Ciências do Instituto de Pesquisas Metabólicas Profil, em Neuss, Alemanha.

Esta série de entrevistas com especialistas terá como foco os aspectos clínicos relevantes de insulinoterapias modernas para o diabetes, especialmente no que diz respeito ao uso de insulina em combinação com miméticos do GLP-1. A série faz parte de um currículo educacional chamado “Avanços Clínicos em Insulinas Modernas”.



Hoje discutiremos a combinação de agonistas do receptor de GLP-1 com a insulina, bem como seus argumentos terapêuticos e achados clínicos, os quais serão debatidos com a Professora Tina Vilsbøll.

Depois, analisaremos as experiências clínicas com o uso de um agonista de GLP-1 de ação prolongada e uma insulina basal moderna no tratamento do diabetes do tipo 2, como investigado pelo estudo DUAL-I. Para essa discussão, contaremos com a participação do Professor Stephen Gough.

Em seguida, passaremos ao tópico de como superar as barreiras presentes na insulinoterapia, e discutirei com a Professora Chantal Mathieu, da Bélgica, sobre a opção de doses flexíveis de insulinas basais.



Por fim, discutirei com o Professor Juris Meier, da Alemanha, sobre a combinação de incretinas e insulina, com um foco especial nas considerações direcionadas à prática clínica.

Tim Heise & Tina Vilsbøll

Dr. Heise: Tenho comigo hoje a colega e especialista Dra. Tina Vilsboll, Professora Catedrática em Endocrinologia e Chefe de Pesquisas sobre o Diabetes do Hospital Gentofte, da Universidade de Copenhague, na Dinamarca. Seja muito bem-vinda, Tina. Nesta conversa, falaremos sobre os argumentos terapêuticos e achados clínicos da combinação de agonistas do receptor de GLP-1 com a insulina. Existem, claro, muitas discussões entre os especialistas em diabetes sobre como ajudar os pacientes a melhorarem o controle do diabetes. Uma das opções que parece estar no topo



das discussões é a combinação de miméticos do GLP-1 com a insulina. Qual a sua opinião sobre isso? Essa combinação faz sentido?

Dra. Vilsbøll: Sem dúvida. Concordo que este seja um tema muito em voga atualmente porque, através do modo de ação ao combinar a metformina com um agonista do receptor de GLP-1 e, eventualmente, a insulina, você atinge todo o fenótipo do diabetes do tipo 2, já que sabemos que os pacientes com diabetes do tipo 2 apresentam resistência à insulina. A metformina é boa neste aspecto. Ao tratá-los com GLP-1, atingimos a secreção de insulina e a supressão de glucagon. Conseguimos até tratar da obesidade. Eles perdem peso e a pressão arterial diminui. Até os níveis de lipídios melhora, e alguns estudos inclusive indicam que as enzimas hepáticas também apresentam melhora. Portanto, metformina, depois um agonista do receptor de GLP-1, que é um bom tratamento, mas infelizmente não é uma cura para o diabetes. Então, alguns dos nossos pacientes, à medida que o tempo passa, precisam de tratamentos adicionais.



Acrescentar a insulinoterapia ao tratamento já em andamento com metformina e agonista de GLP-1 sem dúvida faz sentido, já que, com a combinação, é possível aumentar o nível de insulina no sangue, diminuindo os níveis plasmáticos da glicose de jejum, e alcançar um controle glicêmico mais eficaz. Este assunto está em alta devido ao fato de podermos atingir todo o fenótipo através de diferentes modos de ação com a combinação desses três medicamentos, pois a metformina é um tratamento básico para os pacientes com diabetes do tipo 2. Dr. Heise: Entendo que, do ponto de vista fisiopatológico, faça muito sentido combinar agonistas de GLP-1 com a insulina, mas existem dados que demonstrem os potenciais benefícios dessa combinação?

Dra. Vilsbøll: Na verdade, se você fizer uma retrospectiva, verá que muitas pesquisas foram feitas sobre o GLP-1 nos últimos 20 anos, e apenas nos últimos dois anos é que houve alguns pequenos estudos sobre essa combinação, os quais eu considero apenas “aperitivos”, por serem pequenos. Eles não foram cegos nem completamente randomizados em relação a quando a combinação estava sendo usada.



Um dos obstáculos de muitos desses estudos é que eles diminuem a insulina um pouco, acrescentam um agonista de GLP-1 ou acrescentam uma insulina, então eles não são exatamente realizados em ambiente controlado. Por isso é que agora finalmente vimos os dados da combinação de GLP-1 e insulina em um estudo prospectivo randomizado realmente consistente. Tivemos estudos do tipo “aperitivo” durante um tempo, e agora finalmente temos alguns dados mais sólidos sobre a combinação.

Dr. Heise: Tina, uma desvantagem da combinação de GLP-1 e insulina é que os pacientes precisariam usar dois compostos injetáveis, o que pode gerar problemas de adesão ao tratamento. Você acredita que isso seja um problema? E, em caso afirmativo, ele poderia ser superado?



Dra. Vilsbøll: Bem, é muito complicado tratar o diabetes do tipo 2, mas acho que é mais complicado ainda ter diabetes do tipo 2 e tomar todos os compostos diferentes que o médico quer que o paciente tome. Concordo plenamente que tomar duas injeções além dos, talvez, 10 comprimidos que já se toma ao dia, é um problema em potencial. Sabemos que existe um grande problema em termos de adesão entre os pacientes tratados somente com insulina. Estudos indicam que, embora nós médicos façamos o máximo para explicar como tomar a insulina, ao analisarmos os medicamentos retirados nas farmácias, vemos que, na realidade, somente um em cada três pacientes tomam mais de 80% da insulina prescrita. Ou seja, dois em cada três pacientes que recebem insulina apresentam baixa adesão ao tratamento, e prescrever mais uma injeção poderia tornar a situação atual pior. Resumindo: sim, isso é um problema em potencial, pela necessidade de tomar injeções, já que os pacientes não se entusiasmam com agulhas.



Além disso, ouvimos durante anos, ao falarmos de GLP-1, que adicionar uma injeção representa um grande problema. Na minha opinião, não é um grande problema, porque é uma questão de eficácia. Se você tem um bom tratamento, os pacientes estarão prontos até mesmo para uma cirurgia de bypass gástrico para perder peso, então as injeções geralmente não são, pelo menos na minha opinião, um problema. Porém, com duas injeções, é claro que você corre o risco de uma adesão mais baixa ao tratamento, motivo pelo qual muitas empresas farmacêuticas estão tentando combinar um análogo da insulina de longa duração com um agonista do receptor de GLP-1 de ação contínua. Tanto os análogos da insulina basal quanto os GLP-1s de ação continua são injeções administradas uma vez ao dia, então faz sentido combiná-los, e é claro que isso provavelmente aumentará a adesão.



Em conferências recentes, tivemos muitos dados interessantes com essa combinação, uma injeção ao dia. Ela parece apresentar efeito poupador de insulina e, ao mesmo tempo, poupador de GLP-1, causando menos efeitos colaterais, que são comuns com agonistas do receptor de GLP-1 em termos de náusea, vômito e diarreia. Em relação ao efeito poupador de insulina, vemos um número muito baixo de pacientes apresentando hipoglicemia, devido à combinação com um agonista de GLP-1. Em geral, a insulina basal reduz os níveis plasmáticos da glicose de jejum, então você pode adicionar um agonista do receptor de GLP-1, que gera todos os efeitos interessantes específicos do GLP-1, como supressão do glucagon, diminuição na produção de glicose hepática, perda de peso, redução da pressão arterial, do colesterol, e todos os outros benefícios extras. Eu defenderia uma terapia tripla, com metformina, agonista do receptor de GLP-1 e insulina. Esta combinação está no centro das discussões atualmente, e é o tratamento do futuro para o diabetes do tipo 2, na minha opinião.



Dr. Heise: Obrigado, Tina, por essas colocações extremamente úteis. Acho que podemos concluir que há uma base fisiopatológica sólida para a combinação de um agonista do receptor de GLP-1 com insulina basal, porque essa combinação, em especial se usada em combinação com a metformina, trata de diversos distúrbios associados ao diabetes do tipo 2.

A resistência à insulina é tratada principalmente com a metformina, mas a combinação de agonistas do receptor de GLP-1 e insulina basal trata da glicose pós-prandial e de jejum.

Essa combinação também tem influência sobre a hipoglicemia, que é menor com a combinação [do que com a insulina somente]. Ela deverá minimizar o ganho de peso com a insulina, e poderá aliviar um pouco as preocupações dos pacientes em relação ao uso de insulina.

Não temos muitos dados, mas existem alguns estudos clínicos sobre a combinação de um agonista de GLP-1 com insulina basal, e eles já estão mostrando um grande potencial. Nesta série de entrevistas com especialistas, falaremos mais sobre o DUAL-I, um estudo que analisa especificamente a combinação de um agonista de GLP-1 com insulina basal em uma razão fixa.

É claro que uma combinação de razão fixa poderia nos ajudar a superar os problemas de adesão ao tratamento que podem ocorrer quando é necessário usar duas injeções separadas. Por isso, seria preferível combinar os dois medicamentos em uma única injeção – embora os problemas com adesão não sejam, em geral, tão grandes com os miméticos do GLP-1.

Os pacientes aceitam muito bem uma injeção com um composto que não induz o ganho de peso. De maneira geral, há muito potencial em uma combinação assim.



Muito obrigado por assistir a este diálogo entre especialistas. Prossiga agora para a próxima entrevista da série.



Tim Heise & Stephen Gough

Tim Heise, MD: Tenho agora comigo o colega e especialista Dr. Steven Gough, Professor Catedrático em Diabetes do Centro de Diabetes, Endocrinologia e Metabolismo de Oxford, no Reino Unido. Bem-vindo, Steve. Obrigado por estar conosco hoje.



Falaremos sobre a dupla ação e as experiências clínicas com agonistas de GLP-1 e insulina basal no diabetes do tipo 2.

Steve, temos ouvido sobre o potencial da combinação de miméticos do GLP-1 com a insulina, mas existem estudos concluídos ou planos de estudos que utilizem os dois juntos?



Steven Gough, MD: Sim, obrigado, Tim.

Nos últimos anos, vimos diversos médicos, diversos especialistas em diabetes, usando insulina e GLP-1 juntos, e vimos estudos nos quais pacientes com diabetes do tipo 2 tomando insulina receberam também o GLP-1 como tratamento adicional.

Também já vimos situações nas quais pacientes tomando GLP-1 receberam insulina como tratamento adicional, além de estudos nos quais os pacientes receberam ambos os medicamentos. Porém, somente recentemente concluímos um estudo chamado DUAL-I, no qual usamos uma insulina basal (insulina degludec) e um agonista do receptor de GLP-1 (liraglutida), combinados em uma mesma via de administração.



Dr. Heise: Você pode nos contar um pouco mais sobre o DUAL-I?

Dr. Gough: Sim, foi um estudo bastante amplo, um estudo global com a participação de mais de 1.600 pacientes. Os pacientes apresentavam diabetes do tipo 2 que não era bem controlado pelo tratamento oral padrão. Estavam tomando metformina, ou metformina e pioglitazona, e iniciaram o estudo com HbA1c entre 7% e 10%. A HbA1c média do grupo era 8,3%, eles tinham diabetes há cerca de seis ou sete anos e estavam acima do peso. O índice de massa corporal médio era de 31 kg/m2.



Esses indivíduos foram randomizados em três grupos, com a finalidade de testar a combinação de insulina degludec com liraglutida, chamada de combinação “IDegLira”. Comparamos essa combinação com cada um dos componentes separado, ou seja, o segundo grupo de tratamento recebeu somente degludec, e o terceiro grupo de tratamento recebeu somente liraglutida.

Quanto à forma como os pacientes foram gerenciados, primeiro para o grupo da liraglutida, que é o mais fácil de explicar, eles iniciaram o estudo em uma dose padrão de 0,6 mg e foram titulados ao longo de 1,2 mg até uma dose de manutenção de 1,8 mg, como previsto no Resumo das Características do Produto.

A liraglutida foi prescrita desta maneira, mas a degludec e a combinação IDegLira foram tituladas com base nos níveis plasmáticos da glicose de jejum.



Analisamos três medições consecutivas do nível plasmático da glicose de jejum, calculamos a média, e o objetivo era manter esse nível médio da glicose de jejum entre cerca de 4 e 5 mmol/l. Se estivesse acima de 5 mmol/l, aumentávamos a dose da combinação, e se estivesse abaixo de 4 mmol/l, reduzíamos a dose da combinação.

No grupo da caneta, começamos com o equivalente a 10 unidades de insulina e 0,36 mg de liraglutida, e a cada vez que aumentávamos a dose, aumentávamos em 2 unidades de insulina e 0,072 mg de liraglutida. Também reduzíamos nesta mesma dose, usando o algoritmo 2-0-2.



O que vimos, ao longo de 26 semanas, foi uma queda dos níveis de HbA1c nos grupos da liraglutida e da degludec, separadamente. Essa redução foi dentro do esperado: de um valor na linha de base de 8,3% para 7%. Porém, no grupo da combinação IDegLira, vimos a HbA1c cair para 6,4%, ou seja, uma queda de pouco mais de 1,9%. E não foi só isso: 80% dos pacientes alcançaram um nível de HbA1c inferior a 7%.

Eu não sei você, Tim, mas eu não me lembro de muitos estudos nos quais vimos 80% dos pacientes alcançarem HbA1c abaixo de 7%.



Ao mesmo tempo, houve um efeito de manutenção do peso. Sabemos que os pacientes que recebem insulina tradicionalmente ganham peso, mas neste estudo, comparado com o grupo da insulina degludec sozinha, o peso médio dos pacientes ao final do estudo foi cerca de 2,22 kg mais baixo.



Além disso, vimos menos hipoglicemia do que veríamos com a insulina degludec sozinha (cerca de 32% menos hipoglicemia confirmada) – a incidência de hipoglicemia é muito baixa com esses agentes, de qualquer forma.

Precisamos colocar esses dados em contexto: uma redução de 32% na hipoglicemia e uma HbA1c mínima de 6,4% são resultados bastante impressionantes.

Gostaria de finalizar dizendo que também analisamos de forma individual os níveis plasmáticos de glicose de jejum e de glicose pós-prandial (ou seja, antes e depois da refeição). Esses valores foram mais baixos no grupo da combinação IDegLira.

Resumindo, foi um estudo bastante impressionante, que mostrou o real valor de combinar uma insulina



basal (insulina degludec) com um agonista de GLP-1 (liraglutida) nessa combinação “IDegLira”, que consistiu, essencialmente, em uma caneta, uma injeção, uma vez ao dia.

Dr. Heise: São resultados realmente impressionantes. É inevitável nos perguntarmos: quais são as limitações? Existem efeitos colaterais?

Dr. Gough: Com a insulina, temos hipoglicemia. Nós esperamos que haja hipoglicemia e, como eu já mencionei, vimos sim um pouco de hipoglicemia, mas a incidência foi baixa e 32% menor com a combinação IDegLira em comparação com a insulina degludec sozinha.

Os efeitos colaterais dos agonistas do receptor de GLP-1, como você sabe, são gastrointestinais, e o principal efeito colateral é a náusea. É um efeito frequentemente observado com todos os agonistas do



receptor de GLP-1. Nos estudos clínicos com liraglutida, cerca de 10% dos pacientes apresentaram náusea, e foi exatamente isso que vimos no grupo da liraglutida deste estudo. Porém, no grupo da combinação IDegLira, a incidência foi muito baixa, uma linha plana, um sinal mínimo.

Acredito que isso tenha acontecido por duas razões. A primeira é que a dose máxima que precisamos administrar no grupo da combinação foi um pouco menor: os pacientes do grupo da liraglutida receberam 1,8 mg, ao passo que no grupo da combinação eles só precisaram de 1,4 mg.

Essa foi a dose média ao final do estudo, mas nós estávamos titulando a dose duas vezes por semana, de forma bastante devagar e em pequenos incrementos; e eu acredito que essa titulação lenta ao longo de diversas semanas minimizou muito a náusea.



Sim, houve náusea, mas a incidência foi pequena e, se você resumisse os eventos adversos (precisamos analisar os eventos adversos em todos os estudos clínicos), não houve nada surpreendente, nada que não esperaríamos observar com a insulina degludec ou com a liraglutida usadas sozinhas.

Dr. Heise: Parece quase bom demais para ser verdade. Haverá uma mudança nos tratamentos agora? Quais são as implicações desse estudo? Todo mundo vai mudar para essa combinação quando ela estiver disponível?

Dr. Gough: É bastante promissor e é fácil achar que talvez todo mundo devesse passar a recebê-la, e algumas pessoas provavelmente defenderão isso. Eu recomendaria cautela. Acredito que precisamos de mais estudos, e já há planos para outros estudos. Existem outros estudos enquanto estamos analisando os dados. Receberemos mais informações sobre essa combinação em particular e, claro,



haverá outras combinações no futuro.

Porém, precisamos nos lembrar das diretrizes e do algoritmo da ADA/EASD, que claramente sugerem que o tratamento do diabetes do tipo 2 deve ser individualizado. Algumas pessoas não respondem bem a tratamentos orais, por exemplo, ou a um tratamento com metformina, combinada ou não com pioglitazona, ou uma sulfonilureia, ou um inibidor de DPP-4, e pode ser que você perceba, dependendo das circunstâncias do paciente, que só precisa da insulina.

Pode ser que decida usar somente o agonista do receptor de GLP-1, mas nos casos em que sentir que precisa da combinação, ela poderá ser iniciada simultaneamente e em uma única via de administração. Tenho certeza de que isso será adequado para muitos pacientes.

Dr. Heise: Muito obrigado, Steven. Dados muito impressionantes.



Apenas para resumir os resultados promissores do estudo DUAL-I: eles mostraram uma redução significativamente maior na HbA1c para a combinação IDegLira em comparação com a insulina degludec sozinha, alcançando uma HbA1c de 6,4% ao final do tratamento, e 80% dos pacientes alcançaram as metas de HbA1c. Muito impressionante.

Ao mesmo tempo, uma melhoria significativamente maior no controle pós-prandial, um risco significativamente menor de hipoglicemia, e nenhum ganho de peso.

Depois, comparando os resultados da IDegLira com a liraglutida sozinha, vimos novamente uma maior redução na HbA1c, maior redução nos níveis plasmáticos de glicose de jejum e menor incidência de eventos adversos gastrointestinais. Mais uma vez, resultados muito impressionantes.

Tenho certeza de que este estudo, e outros que o seguirão, mudarão o tratamento do diabetes do tipo 2 muito em breve.

Muito obrigado, Steve, por compartilhar esses dados conosco, e muito obrigado por assistir a essa entrevista.

Prossiga agora para a próxima entrevista da série.



Tim Heise & Chantal Mathieu

Tim Heise, MD: Tenho agora comigo a colega Dra. Chantal Mathieu, uma especialista renomada na área de diabetes. Ela é Professora Catedrática de Medicina e Chefe de Endocrinologia da Universidade de Leuven, na Bélgica. Muito boas-vindas a você, Chantal.



Chantal, nas entrevistas anteriores, discutimos brevemente o fato de muitos pacientes estarem bastante dispostos a iniciarem um tratamento com agonistas de GLP-1, porém muito relutantes a iniciarem o tratamento com insulina; então, não pode ser apenas pelas injeções. Por que você acha que tantos pacientes hesitam em iniciar o tratamento com insulina?



Dra. Mathieu: Existem diversas barreiras à insulinoterapia, e uma coisa que frequentemente não reconhecemos é que existem barreiras também do ponto de vista do médico em relação a iniciar o tratamento com insulina. Iniciar um tratamento com agonista do receptor de GLP-1 é simples. É uma injeção, mas você não precisa fazer grandes titulações de dose. Não há regimes complexos, nem uma grande necessidade de monitoramento da glicose. Todas essas barreiras, como restrições de tempo, medo de regimes complexos, medo de parecer incompetente diante de colegas se não se sentir confortável com a insulina, estão presentes na mente dos médicos. E elas contribuem para o fato de muitas vezes adiarmos o início do tratamento com insulina em indivíduos com diabetes do tipo 2 que já não estão obtendo um bom controle com agentes orais de redução da glicose.



Também existem as barreiras dos pacientes, como foi indicado, por exemplo, pelos sofisticados estudos DAWN. Essas barreiras existem principalmente em indivíduos que ainda não começaram a injetar insulina. Assim que eles começam a injetar insulina, as barreiras diminuem, mas algumas continuam, mesmo em indivíduos que já estão tomando insulina: questões como medo de hipoglicemia e medo de ganho de peso permanecem. Outra coisa interessante é que os pacientes sentem que perdem flexibilidade quando estão recebendo insulina. De fato, muitos pacientes mexem na sua dosagem de insulina por conta própria.



Alguns pacientes deixam de tomar injeções, especialmente quando seus regimes são complexos, mas também indivíduos que apenas injetam insulina basal às vezes omitem injeções em uma determinada hora do dia. Eles mudam por conta própria as administrações, dentro de uma quantidade de horas, e às vezes simplesmente se esquecem de injetar, o que gera um impacto no controle da glicose. E sabemos como o controle da glicose é crucial na prevenção de complicações relacionadas ao diabetes. Dr. Heise: Certo, mas o que podemos fazer? É um assunto complicado. Será que podemos fazer alguma coisa para superar essas barreiras?



Dra. Mathieu: Sim, temos a sorte de poder contar com novas ferramentas em termos de insulinas, especificamente uma nova insulina basal que surgiu, que apresenta um perfil de ação superprolongado: a insulina degludec. A insulina degludec é uma insulina que verdadeiramente pode ser administrada uma vez ao dia, e a qualquer hora do dia, já que seu perfil de ação se estende por mais de 24 horas (até 42 horas). Com essa insulina, se você a injeta diariamente, não importa a que hora do dia você a injetou. É possível alcançar um nível constante e estável de insulina, proporcionando uma cobertura estável para o paciente e eliminando pelo menos uma das barreiras da administração de insulina basal: a de estar restrito a uma determinada hora do dia. Dr. Heise: Entendo que ter um pouco mais de flexibilidade nos horários de administração de insulina pode ajudar, mas existem dados que apoiam essa ideia?



Dra. Mathieu: Sim, temos dois estudos bastante consistentes sobre a insulina degludec. Um deles analisa o uso da insulina degludec como a primeira insulina basal em indivíduos com diabetes do tipo 2 que não estão se beneficiando do tratamento somente com agentes orais de redução da glicose; e o outro é um estudo muito arrojado, se me permitem dizer (sou a autora principal desse estudo), no qual testamos esse conceito de flexibilidade também em pacientes com diabetes do tipo 1.



Em ambos os estudos, forçamos os indivíduos a serem flexíveis, o que não é tão fácil, já que normalmente os pacientes escolhem uma hora do dia para injetarem a insulina, e os desvios ocorrem ao acaso. Porém, neste caso, queríamos ter a prova de que é possível variar o horário de administração da insulina degludec, com intervalos entre administrações que vão desde 8 até 40 horas para injeções basais de insulina.



O que ambos os estudos mostraram é que tivemos eficácia com a insulina basal degludec mesmo com esse regime extremamente flexível. No diabetes do tipo 2, o mesmo efeito de redução da glicose foi alcançado com a insulina degludec em tratamentos direcionados, independente da administração ter sido feita de forma fixa ou de forma flexível, em comparação com a insulina glargina. Não houve aumento do risco de hipoglicemia (que temíamos acontecer) e uma incidência mais baixa de hipoglicemia foi mantida, especialmente durante a noite.



O mesmo ocorreu no diabetes do tipo 1: não perdemos eficácia nos indivíduos em regimes do tipo basal-bolo ao variarmos os horários de administração da insulina basal degludec entre 8 e 40 horas. O mesmo efeito de redução da glicose e o mesmo efeito sobre a HbA1c foram obtidos, independente da administração de insulina degludec ter sido feita no mesmo horário do dia ou de forma flexível.



E o mais importante: não perdemos o benefício de redução da hipoglicemia com o regime flexível. Mais uma vez, tivemos 37% menos hipoglicemia noturna do que com a insulina glargina, o que demonstra que essa nova insulina basal degludec realmente permite flexibilidade nos horários de administração. Dr. Heise: Obrigado, Chantal. O que você recomenda aos seus pacientes? Você simplesmente fala para eles serem flexíveis com os horários de administração da insulina?



Dra. Mathieu: Definitivamente não. A orientação é a mesma de sempre: escolha um horário do dia no qual você acredita que não se esquecerá de injetar a insulina basal, mas se você escolher, por exemplo, a hora de dormir, isso pode variar entre nove da noite e, por vezes, duas da manhã. Agora podemos realmente falar com confiança para o paciente que, se houver uma variação no horário de administração da insulina, o tratamento não perderá eficácia nem segurança.



Dr. Heise: Muito obrigado, Chantal. Foram colocações muito úteis. Acho que podemos concluir dizendo que há muitas barreiras, tanto para os médicos quanto para os pacientes, no que diz respeito a iniciar o tratamento com insulina; e esta é a razão pela qual a insulina muitas vezes não é iniciada no momento apropriado. Não podemos fazer muita coisa para minimizar algumas barreiras, como o medo de hipoglicemia e o medo de ganho de peso. Porém, uma das barreiras pode ser a de que o paciente realmente precisa obedecer horários fixos de administração, e esse aspecto poderá mudar agora, com o licenciamento da insulina degludec, uma insulina basal com ação superprolongada. A Dra. Chantal nos mostrou dados de estudos nos quais a insulina degludec foi usada em um regime extremamente flexível, e nos quais os pacientes variaram os intervalos entre administrações de 8 a 40 horas, e a eficácia foi mantida. Não houve perda de controle glicêmico nem aumento da hipoglicemia, e a segurança foi preservada. Sem dúvida isso poderá nos dar alguma esperança de que mais pacientes se disponham a iniciar o tratamento com insulina mais cedo, já que eles não precisarão se preocupar tanto com o horário da injeção.



Muito obrigado, Chantal. E muito obrigado a você por assistir a essa entrevista.

Prossiga agora para a próxima entrevista da série.



Tim Heise & Juris Meier

Tim Heise, MD: Tenho agora comigo o colega e especialista Dr. Juris Meier. Juris é Professor Catedrático de Medicina e Chefe da Divisão de Diabetologia do Hospital St. Josef, da Universidade Ruhr, em Bochum, Alemanha. Seja bem-vindo, Juris.



Nesta conversa, falaremos sobre o uso combinado de incretinas e insulina e sobre as considerações para a prática clínica.

Juris, nesta série de entrevistas, discutimos extensivamente o benefício em potencial da combinação de miméticos do GLP-1 com a insulina. No entanto, existem muitos tipos diferentes de GLP-1 e de insulina no mercado. O que você acha? Podemos simplesmente usar qualquer combinação disponível, ou existem diferenças entre os compostos?



Juris Meier, MD: Bem, Tim, você tem razão. Temos uma série de análogos do GLP-1 no mercado atualmente, e a melhor forma de diferenciá-los é a partir da sua farmacocinética.

Temos aqui medicamentos de curta duração, como a exenatida e a lixisenatida. De outro lado, temos os compostos de longa duração, como a liraglutida e a exenatida LAR.

Também temos insulinas de longa e curta duração; então, o desafio agora é encontrar uma maneira de combiná-los de um modo significativo.

Com base nos estudos clínicos, parece que a combinação de agonistas do receptor de GLP-1 tanto de curta quanto de longa duração é bem-sucedida em combinação com insulinas basais.



Ao escolher um agonista do receptor de GLP-1, um dos parâmetros mais importantes que eu analiso é se a glicose que sofre aumento no paciente em questão é de jejum ou pós-prandial. Como os agonistas do receptor de GLP-1 de curta duração apresentam um efeito predominantemente pós-prandial, prefiro escolher esse tipo de GLP-1 se o problema é pós-prandial. Se, por outro lado, o problema é a glicose de jejum, prefiro usar um agonista do receptor GLP-1 de ação prolongada.

Dr. Heise: Entendo essa decisão do ponto de vista da eficácia, mas e quanto aos efeitos colaterais? Não discutimos muito sobre os efeitos colaterais nesta série de entrevistas. Que efeitos colaterais você esperaria com uma combinação de GLP-1 e insulina, e existem diferenças entre as combinações e os compostos?

Dr. Meier: Sem dúvida, para todos os agonistas do receptor de GLP-1, um dos efeitos adversos que vimos em todos os estudos clínicos foi náusea e, em menor incidência, vômito.



Se fizermos uma comparação direta entre os agonistas do receptor de GLP-1 disponíveis, parece que os de ação prolongada são melhor tolerados em relação aos de curta duração, provavelmente porque há uma maior adaptação aos efeitos.

Outro efeito colateral importante, principalmente quando falamos da combinação de GLP-1 e insulina, é a hipoglicemia. Entretanto, ficamos todos muito surpresos em ver que a incidência de hipoglicemia nos estudos clínicos que analisaram a combinação de agonistas do receptor de GLP-1 com insulinas basais foi relativamente baixa e, na verdade, muito mais baixa do que em estudos da combinação, por exemplo, de insulinas e sulfonilureais.



Dr. Heise: Juris, uma pergunta que quase sempre aparece quando discutimos a combinação de GLP-1 e insulina é se devemos adicionar o GLP-1 à insulina ou vice-versa. Qual a sua opinião sobre isso? Como você iniciaria o tratamento com a combinação?

Dr. Meier: Bem, Tim, essa é uma pergunta extremamente difícil, já que ainda não tivemos uma comparação direta entre essas duas abordagens.

O que temos são estudos separados, ou seja, estudos nos quais a insulina basal foi administrada primeiro e um agonista do receptor de GLP-1 foi adicionado, e estudos nos quais um agonista do receptor de GLP-1 foi administrado primeiro e a insulina basal foi acrescentada depois. A resposta mais simples que posso dar é que as duas abordagens foram bastante bem-sucedidas.



A escolha de qual medicamento usar primeiro é basicamente uma decisão clínica. Por exemplo, no caso de um paciente que está recebendo metformina e apresenta obesidade como um problema importante, provavelmente eu escolheria começar com o agonista do receptor de GLP-1 e adicionar uma insulina basal depois.

Por outro lado, no âmbito clínico, existem muitos pacientes atualmente já recebendo tratamento com insulina basal que se beneficiariam muito com a adição de um agonista do receptor de GLP-1.

No final das contas, é realmente uma decisão clínica e individual, e não há certo ou errado.

Dr. Heise: Muito obrigado, Juris, por essas considerações clínicas bastante úteis.



Podemos concluir dizendo que há diferenças entre os miméticos do GLP-1. Temos compostos de curta duração, como a lixisenatida, que atuam predominantemente sobre a glicose pós-prandial, e temos GLP-1s de longa duração, como a liraglutida, que agem predominantemente sobre os níveis plasmáticos da glicose de jejum.

A consideração clínica é: se o seu alvo primário é a glicose pós-prandial, talvez deva escolher um GLP-1 de curta duração. Se o problema principal está na glicose de jejum, um mimético do GLP-1 de longa duração poderá ser a melhor escolha.

Existem diferenças entre os compostos também em termos de efeitos colaterais. Geralmente, os compostos de longa duração são um pouco melhor tolerados; então, principalmente os efeitos coleterais gastrointestinais parecem ser menos frequentes com esses compostos.

Quando analisamos as combinações de miméticos do GLP-1 com insulinas basais, precisamos levar em consideração os perfis de efeitos colaterais, mas também há considerações fisiopatológicas. Se você deseja combinar esses compostos, o mimético do GLP-1 de curta duração poderá ajudar a combater também o problema da concentração plasmática de glicose pós-prandial, e o mimético do GLP-1 de longa duração poderá ser muito útil em termos de flexibilidade e de administração independente de refeições.

De modo geral, existem dados consistentes que mostram que a combinação de GLP-1s e insulina basal é muito bem-sucedida, muito eficaz e sem muitos efeitos colaterais. A hipoglicemia, em especial, ocorre com menos frequência do que seria esperado.

Quanto à questão de adicionar o GLP-1 à insulina ou vice-versa, aprendemos que isso não faz diferença. Poderá haver uma consideração clínica no caso de pacientes obesos: usar o mimético de GLP-1 primeiro nesses casos poderá ser benéfico. Se o paciente já está recebendo uma insulina basal, a combinação ou adição do mimético do GLP-1 poderá ajudar ainda mais no controle glicêmico.



Muito obrigado por assistir a este programa educacional. Espero que tenha sido de interesse e relevância prática no tratamento dos seus pacientes com diabetes.

Prossiga agora para o questionário pós-atividade.

Esta transcrição foi editada para garantir melhor clareza e estilo.

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