1

Os Bloqueadores Beta no peroperatório

Paulo Ramos FEEA – 2007

INTRODUÇÃO

A prevalência de doença cardiovascular, numa população progressivamente idosa e proposta para cirurgias cada vez mais agressivas, justificam a isquemia do miocárdio como a principal causa de morbilidade e de mortalidade peroperatórias. A minimização destas complicações baseia-se numa adequada avaliação pré-anestésica, no sentido da estratificação do risco, seguida da tomada de medidas preventivas e terapêuticas adequadas. Estas medidas podem ser cirúrgicas, como a angioplastia ou a revascularização do miocárdio ou, farmacológicas, como por exemplo uso de β-Bloqueadores. Estes têm aqui um papel importante, como fármacos que ao provocarem um efeito simpaticolítico cardíaco podem prevenir ou tratar as complicações cardíacas no peroperatório.

Neste texto discute-se as indicações dos β-Bloqueadores no periodo peroperatório, ainda hoje alvo de controvérsia e receios que justificam o seu pouco uso pelos anestesistas, embora os cardiologistas os utilizem vastamente inclusive no tratamento da insuficiência cardíaca. Antes faz-se uma revisão sobre a fisiologia dos receptores β para melhor entendermos a utilidade e riscos deste grupo de fármacos.

FISIOLOGIA DOS RECEPTORES β

Existem descritos três tipos de receptores β (β1, β2 e β3). Estes, quando estimulados pelas catecolaminas, libertadas pelas fibras pós-ganglionares simpáticas ou pela medula supra-renal, sofrem uma internalização, activando uma proteína sub-membranar Guanina-nucleótido (Proteína G). Esta proteína apresenta três sub-tipos, consoante a especificidade da sua sub-unidade α,

que determinam activação de moléculas efectoras específicas e diferentes tipos de resposta celular.

RECEPTORES β1

Existem sobretudo no coração e no aparelho justa-glomerular, promovendo a libertação de Renina.

2

Quando estimulados associam-se ao sub-tipo S da proteína G (Gs) que tem a particularidade de activar a Adenil-Ciclase (AC) e a formação de AMP-cíclico (cAMP). Nas células cardíacas o cAMP estimula a Proteína-cinase A (PKA). Esta promove a libertação de Ca2++ pelo retículo sarcoplasmático e consequentemente a contracção, assim como, a estimulação da bomba Na+/K+ , com consequente aumento da captação celular do K+ e do potencial de membrana.

Isto explica as acções inotrópica, cronotrópica, dromotrópica e batmotrópica positivas dos receptores β1. Fig. A.

RECEPTORES β2

Existem nas fibras musculares lisas (vasos sanguíneos, brônquios, intestino e útero) e no coração saudável numa percentagem de cerca 20% em relação aos receptores β1. Estimulados, associam-se ao sub-tipo i da proteína G (Gi) que inibe a Adenil-ciclase, desencadeando uma resposta oposta á dos receptores β1. Por isso, nas fibras musculares lisas, estes receptores medeiam o seu relaxamento. Nos cardiomiocitos, além da ligação á proteína Gi, os receptores β2 quando estimulados também se podem ligar a um terceiro sub-tipo da proteina G, a proteína Gq, conduzindo á formação de segundos mensageiros, o Diacilglicerol (DAG) e o Inositol-3-fosfato (IP3), que estimulam a Proteína-cinase C (PKC). A PKC tem uma acção similar á PKA mas mais discreta (Fig. A).Desta forma os receptores β2 desempenham uma acção moderadora da função miocárdica, inibindo a sobre-estimulação simpática, por acção da proteína Gi ou, defendendo-o da insuficiência por acção da proteína Gq.

RECEPTORES β3

Existem em grande quantidade no tecido adiposo, onde medeiam a lipólise.

No miocárdio normal encontram-se em quantidade desprezível (1 a 2 %), inibindo a função por estimulação da proteína Gi.

3

O agonismo simpático aumentado sobre as células miocárdicas tem várias consequencias.

Numa primeira fase, conduz a um esgotamento das proteínocinases que se traduz numa dessensibilização dos receptores β, responsável pelo fenómeno de taquifiláxia. Depois ocorre uma degradação dos receptores (Down-regulation) e, numa fase crónica, a posterior morte do cardiomiocito.

Nas situações de stress sobre o coração, como a Noradrenalina (neurotransmissor simpático) tem maior afinidade pelos receptores β1 que pelos β2, estes últimos são poupados á destruição e aumentam a sua proporção relativa. Na insuficiência cardíaca a relação β1/β2/β3 chega a ser 50/40/10 % respectivamente.

Assim se compreende a importância dos bloqueadores β1 selectivos no tratamento da insuficiência cardíaca. Ao protegerem os receptores β1, principais responsáveis pelo inotropismo, preservam a relação entre os três tipos de receptores e evitam a morte dos cárdiomiocitos.

O antagonismo mantido dos receptores β produz um aumento do número destes receptores (up-regulation), de modo que suspensão do bloqueio tem que ser feita gradualmente devido ao maior risco de taquiarritmias.

CLASSIFICAÇÃO DOS BLOQUEADORES β

Estes fármacos podem-se classificar segundo a solubilidade, o que permite traçar o perfil farmacocinético.

4

Lipossolúveis

Atravessam facilmente a barreira hemato-encefálica, o que justifica os efeitos sedativos e sinérgicos com os depressores do SNC e com os opioides.

São metabolizados no fígado, diminuindo o metabolismo oxidativo da lidocaína, do diazepam e da teofilina. Por outro lado, vêm o seu metabolismo diminuído pela cimetidina.

De uma maneira geral têm uma semi-vida mais curta que os hidrossolúveis, embora, devido á acumulação tissular, a duração do efeito seja superior á respectiva semi-vida plasmática. Hidrossolúveis

São pouco metabolizados, sendo excretados na urina na forma intacta. Não possuem efeitos centrais e têm habitualmente semi-vida mais longas.

Mais frequentemente, os bloqueadores β classificam-se de acordo com a afinidade para os diferentes tipos de receptores adrenérgicos, o que define o seu perfil farmacodinâmico.

(Embora a administração de bloqueadores β na forma oral ou em colírio , seja frequente no peroperatório, vamos privilegiar a administração aguda, dando apenas exemplos de fármacos disponíveis para administração endovenosa).

β - BLOQUEADORES NÃO SELECTIVOS

Antagonizam todos tipos de receptores β, provocando além dos efeitos cardíacos, efeitos respiratórios (broncoespasmo) e metabólicos (hipoglicemias).

PROPRANOLOL

Lipossolúvel, é o fármaco padrão ao qual se comparam todos os bloqueadores β. Possui efeito estabilizador de membrana o que aumenta as suas

potencialidades antiarrítmicas. O bloqueio β2, particularmente quando agudo, aumenta as resistências

vasculares periférica e coronária, promovendo uma redistribuição do fluxo coronário para as áreas isquémicas. Este efeito, aliado á diminuição do consumo miocárdico de O2 por bloqueio β1, melhora a relação aporte/demanda de O2, tornando o Propranolol particularmente indicado no tratamento agudo do enfarte do miocárdio.

Outra indicação do Propranolol é o hipertiroidismo e o tratamento da crise tireotóxica, justificado pela up-regulation dos receptores β nesta doença e pelo efeito directo do Propranolol na inibição da conversão de T4 em T3.

5

O Propranolol pode causar hipoglicemia, especialmente nos diabéticos, pelo bloqueio dos receptores β2 que promovem a glicogenólise e gliconeogénese.

SOTALOL

Fármaco hidrossolúvel, de eliminação exclusivamente renal e longa semi-vida (10-20h).

O Sotalol apresenta a particularidade de efeito antiarrítmico classe III (amiodarone-like), razão que o torna particularmente indicado no tratamento das taquiarritmias ventriculares graves, sobretudo associadas a episódios isquémicos.

β - BLOQUEADORES SELECTIVOS Antagonizam principalmente os receptores β1. No entanto, esta cardio-

selectividade é relativa, atenuando-se á medida que a dose aumenta.

ATENOLOL

Hidrossolúvel, de eliminação renal e longa semi-vida (6-8h).

METOPROLOL

Lipossolúvel, de eliminação hepática e metade da semi-vida do Atenolol.

Apresenta maior cardio-selectividade e efeito estabilizador de membrana.

ACEBUTOLOL Lipossolúvel, a metabolização hepática dá origem a metabolitos

activos. O principal metabolito é o Diacetolol, que tem um perfil farmacodinâmico similar ao fármaco original, mas apresenta uma semi-vida 3X superior (8-13h) e eliminação renal. Deste modo, o Acebutolol é melhor tolerado na insuficiência hepática que na insuficiência renal.

Apresenta cardio-selectividade similar ao Atenolol e efeito estabilizador de membrana como o Metoprolol.

O Acebutolol possui actividade simpaticomimética intrínseca (efeito agonista/antagonista parcial) sobre os receptores β1, produzindo menos bradicardia.

6

ESMOLOL

Metabolizado pelas esterases eritrocitárias (não interferindo com as colinesterases plasmáticas), apresenta um pico de efeito aos 6 min e uma semi-vida de 9 min, o que o torna útil para titulação endovenosa no intra-operatório.

O Esmolol apresenta efeito estabilizador de membrana que justifica o seu efeito no tratamento das arritmias supra-ventriculares.

LANDIOLOL Desenvolvido recentemente no Japão, trata-se de um bloqueador β com as mesmas caracteristicas fámacodinâmicas e indicações terapêuticas do Esmolol, mas mais cárdioselectivo (β1/β2=255).

Hidrolisado rapidamente pelas carboxiesterases e pelas pseudocolinesterases plasmáticas, tem o pico de efeito no 1º min e uma semi-vida de 4 min, razões que o tornam facilmente titulável e seguro.

BLOQUEADORES ADRENÉRGICOS MISTOS

Possuem afinidade para todos os receptores adrenérgicos (β e α)

LABETALOL

Trata-se de um antagonista β1 selectivo com acção bloqueante α. A afinidade para os receptores β é 7 vezes superior á afinidade α, quando administrado por via endovenosa e, 3 vezes superior quando administrado por via oral, pelo que se torna relativamente seguro o seu uso nos asmáticos.

O Labetalol possui actividade simpaticomimética intrínseca, o que compensa o efeito vasodilatador do bloqueio α 1.

INDICAÇÕES DOS BLOQUEADORES β

Conforme já foi possível antever, pelo mecanismo de acção e pelas características famacodinâmicas de alguns bloqueadores β, as suas principais indicações no período perioperatório são a profilaxia e o tratamento, da hipertensão, das taquiarritmias e da isquemia miocárdica, eventos muitas das vezes relacionados.

7

Embora esteja comprovada a eficácia dos bloqueadores β1 no tratamento da insuficiência cardíaca moderada a grave, a administração aguda nestes doentes no contexto do peroperatório é desaconselhada, pelo risco de descompensação e falência cardíaca.

CONTROLO HEMODINÂMICO

Os bloqueadores β permitem controlar os picos hipertensivos em resposta á intubação traqueal ou ao stress cirúrgico, por bloquearem a acção simpática sobre o coração, o eixo renina-angiotensina-aldosterona e a libertação de Noradrenalina nos terminais simpáticos (por acção nos receptores β2 pré-sinápticos). Isto é particularmente útil em doentes com hipertensão mal controlada, no feocromocitoma, no hipertiroidismo, na dissecção da aorta e em cirurgias com clampagem arterial.

O Esmolol, pela sua curta semi-vida e facilidade de titulação dose-efeito, é o bloqueador β mais utilizado intra-operatoriamente ( o Landiolol ainda não está disponível), quer para prevenção e tratamento da hipertensão, quer para indução de hipotensão controlada, uma vez que diminui o consumo de anestésicos e, ao atenuar a resposta neuro-endócrina, reduz o consumo de opioides.

CONTROLO DAS TAQUIARRITMIAS

O efeito antiarrítmico dos bloqueadores β deve-se de uma maneira geral, a uma diminuição do tónus simpático sobre o coração e consequente deslocamento do balanço autonómico na direcção vagal e, de uma forma específica, ao bloqueio da bomba Na+/K+, resultando isso num aumento do período refractário. Estas características, comuns a todos os bloqueadores β, classificam-os como antiarrítmicos classe II. Alguns têm também propriedades estabilizantes de membrana similares aos classe I, como a lidocaína, inibindo os canais de Na+ , outros têm ainda efeitos similares aos antiarrítmicos classe III, tal como a Amiodarona, ao inibirem os canais de K+ e a repolarização.Por isso a associação de bloqueadores β a outros antiarrítmicos pode provocar efeitos sinérgicos, como bradicardia refractária e bloqueios graves na condução A-V.

Ao aumentarem o período refractário, os bloqueadores β como antiarrítmicos classe II, lentificam os nódulos sinusal e A-V e também, diminuem a ectopia. Deste modo são efectivos, no tratamento das taquicardias supra-ventriculares, no controlo da resposta ventricular ao flutter e á fibrilhação auriculares e, na prevenção e tratamento das extra-sístoles ventricular.

CONTROLO DA ISQUEMIA MIOCÁRDICA

8

TRATAMENTO DA ISQUEMIA

Depois de diagnosticadas e corrigidas as possíveis causas de isquemia peroperatória, a administração aguda de bloqueadores β tem eficácia comprovada no tratamento do enfarte agudo do miocárdio e das complicações associadas. Isto deve-se á melhoria da relação suprimento/demanda de O2 ao miocárdio, ao efeito antiarrítmico e ao efeito de estabilização da eventual placa de ateroma (embora a trombose coronária não seja a causa mais frequente de EAM peroperatório), proporcionado por estes fármacos.

O incremento da relação suprimento/demanda de O2 provocado pelos bloqueadores β, deve-se a uma diminuição da tensão da parede muscular e á diminuição da frequência cardíaca, com consequente aumento do tempo diastólico e da perfusão miocárdica.

O aumento do período refractário provocado pelos bloqueadores β e a diminuição do estímulo simpático sobre o coração, atenua a tendência para o aparecimento de arritmias ventriculares de reentrada junto da área enfartada, contribuindo assim para a redução da morbilidade e mortalidade pós-enfarte.

Os bloqueadores β diminuem o stress hemodinâmico sobre a placa de ateroma, impedindo o seu desprendimento ou fragmentação. Alguns bloqueadores β parecem diminuir a agregação secundária das plaquetas. O Propranolol que é o fármaco mais estudado, acumula-se 30x mais nas plaquetas que no plasma e apresenta efeitos inibitórios reversíveis, provavelmente relacionados coma sua lipossolubilidade e o seu efeito estabilizante de membrana.

PREVENÇÃO DA ISQUEMIA

Perante o que foi dito a respeito da eficácia dos bloqueadores β no

tratamento da isquemia miocárdica, é lógico pensar que, pelas mesmas razões, estes fármacos também serão eficazes na prevenção de episódios isquémicos e suas complicações, em doentes de risco.

Na verdade, a maioria dos trabalhos relativos ao uso profilático de bloqueadores β no peroperatório são encorajantes quanto á diminuição da morbilidade e da mortalidade. Diminuição esta, que parece prolongar-se meses para além deste período, provávelmente resultado da diminuição da resposta neuro-endócrina ao stress cirurgico provocada por estes fármacos.

9

No entanto, esta aparente evidência tem que ser encarada com alguma frieza. A utilização profilática de bloqueadores β é uma ideia relativamente recente, ainda não generalizada na prática clínica, existindo ainda poucos estudos, parte deles não controlados nem randomizados.

O American College of Cardiology/ American Heart Association (ACC/AHA) Task Force, estabeleceu recentemente as recomendações para o uso de bloqueadores β no peroperatório, em cirurgia não cardáca, com base nos estudos publicados entre 2002 e 2006. Para isso criou um comité formado por experts de 7 especialidades relacionadas com o peroperatório, provenientes do sector académico, do público e do privado, sem ligações ou interesses com a indústria farmacêutica. Este grupo analisou 23 artigos e um abstrat, e estabeleceu 4 níveis de recomendações:

• Classe I – Existe total concordância que a profilaxia é benéfica e efectiva

• Classe II – Existe divergência quanto á eficácia da profilaxia Classe IIa – Maior o número de opiniões que apontam a favor da eficácia

Classe IIb – A eficácia ou a utilidade da profilaxia tem dificuldade em ser comprovada

• Classe III - Existe total concordância que a profilaxia não é efectiva, podendo ser prejudicial

A suportar cada recomendação associou-se ainda o peso da evidência

que foi classificada em 3 níveis: • Nível de evidência A - A recomendação baseia-se em múltiplos estudos

controlados e randomizados • Nível de evidência B – A recomendação baseia-se num só estudo

randomizado ou em estudos não randomizados • Nível de evidência C – A recomendação baseia-se em casos clínicos ou

na opinião de alguns experts As recomendações foram ainda submetidas á concordância das

sociedades americanas de cada uma das 7 especialidades e apresentam-se na tabela 1.

10

Podemos então afirmar que, apesar da existência de poucos estudos

randomizados, a utilização profilática de bloqueador β no peroperatório parece ser útil e benéfica nos doentes cardíacos de alto risco ou com doença coronária diagnosticada e, é sobretudo eficaz quando estes doentes são submetidos a cirurgia vascular.

Os preditores de risco cardíaco definidos pela ACC/AHA apresentam-se

na tabela 2, considerando-se doente cardíaco de alto risco aquele que apresenta pelo menos um critério major ou dois intermédios. No caso presente, devemos excluir as situações clínicas em que a administração aguda dos bloqueadores β está contra-indicada, nomeadamente a insuficiência cardíaca (compensada ou não), os bloqueios A-V II e III grau.

11

Depois de sabermos quais os doentes que mais poderão beneficiar da profilaxia, interessa saber qual o bloqueador β mais eficaz e em que dose.

Da heterogeneidade dos estudos analisados, não se descobriu nenhuma vantagem de um bloqueador β em particular, embora por questão de segurança respiratória, a maioria dos estudos utilizassem bloqueadores β selectivos. As doses utilizadas variaram, sendo as necessárias para o mantimento de uma frequência cardíaca alvo entre 50-60 bat/min, sendo este o objectivo que está na base da melhoria da relação suprimento/demanda de O2 .

Para terminar, é obrigatório referir que nenhuma das recomendações

da ACC/AHA Task Force é suportada por uma forte evidência (nível A), o que não lhes retira validade, apenas nos indica que são precisos mais estudos randomizados e controlados, sim como um maior número de doentes estudados, para que essas recomendações passem a directrizes e se respondam a questões, tais como:

12

• Qual o início e duração da profilaxia ? • Qual o risco da descontinuação do bloqueio β profilático? • Qual o risco/benefício do bloqueio β juntamente com o bloqueio

epidural torácico? Neste momento está a ser feito um grande estudo controlado sobre a eficácia profilática dos bloqueadores β no peroperatório. Este estudo denominado POISE (PeriOperative ISchemic Evaluation) abrange uma população de 10000 doentes randomizados, está a decorrer em 100 hospitais de 11 países e, até ao momento, já foram randomizados 2000 doentes.

BIBLIOGRAFIA ACONSELHADA

Zaugg, M., Schaub, TM. C. Modulation of β-adrenergic receptor subtype activities in

perioperative medicine: mechanisms and sites of action. British journal of Anaesthesia 88 (1): 101-23. 2002

Akhtar, Shamsuddin a; Barash, Paul G. a,b. Significance of beta-blockers in the

perioperative period. Current Opinion in Anaesthesiology. 15(1):27-35, February 2002.

V. Piriou, A. Aouifi, and J.J. Lehot. Intérêt des bêta-bloquants en médecine périopératoire. Première partie: notions fondamentales. Can J Anesth 2000 47: 653-663. V. Piriou, A. Aouifi, and J.J. Lehot. Intérêt des bêta-bloquants en médecine périopératoire. Deuxième partie: indications thérapeutiques. Can J Anesth 2000 47: 664-672 Andrew D. Auerbach; Lee Goldman. Blockers and Reduction of Cardiac Events

in Noncardiac Surgery: Scientific Review. JAMA. 2002;287:1435-1444.

Lee A. Fleisher, Joshua A. Beckman, Kenneth A. Brown, Hugh Calkins, Elliott L. Chaikof, Kirsten E. Fleischmann, William K. Freeman, James B. Froehlich, Edward K. Kasper, Judy R. Kersten, Barbara Riegel, and John F. Robb. ACC/AHA 2006 Guideline Update on Perioperative Cardiovascular Evaluation for Noncardiac Surgery: Focused

Update on Perioperative Beta-Blocker Therapy — A Report of the American

College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice

Guidelines (Writing Committee to Update the 2002 Guidelines on

Perioperative Cardiovascular Evaluation for Noncardiac Surgery) Anesth. Analg. 2007 104: 15-26.