Comentado por:

Antonio Carlos Carvalho

Estudo comentadoNº. 2 | 2012

PLATO GENÉTICO

Antonio Carlos Carvalho CRM-SP: 18.680

Professor Titular e Chefe da Disciplina de Cardiologia da Universidade Federal do Estado de São Paulo – Unifesp

Estudo PLATO e Polimorfismos: análise dos resultados do subestudo genético

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Genético

Background: Entendendo Polimorfismos e Ação do Clopidogrel

A terapêutica dupla com aspirina e um tie-nopiridínico é recomendada no tratamento de Síndromes Coronárias Agudas em sua fase hos-pitalar e pelo menos no primeiro ano de acom-panhamento clínico para minimizar a recidiva de eventos isquêmicos e também para diminuir a taxa de trombose de stents em pacientes que tenham recebido estes dispositivos. Os tienopi-ridínicos (clopidogrel e prasugrel) são prodrogas que necessitam ser convertidas em metabólitos ativos para então se ligar de forma irreversível no receptor P2Y12 e exercer sua ação antipla-quetária.

A importância de vários polimorfismos ge-néticos ficou muito clara a partir da observação de que a ação antiplaquetária do tienopiridíni-co clopidogrel poderia apresentar resultados inadequados, dependendo da presença ou não de alelos relacionados ao genótipo CYP2C19 e ABCB1. Até 28% da população em uso deste medicamento poderia apresentar alelos relacio-nados à perda de função do clopidogrel; mais raramente, a presença do alelo 17 do CYP2C19, como se associa a ganho de função, poderia in-correr em maior risco de sangramento para os pacientes em uso de clopidogrel.1,2

A diminuição da ação antiplaquetária do clo-pidogrel, em especial pela presença do alelo 2 do citocromo P450 (CYP), foi associada a maior número de eventos graves, geralmente cons-tituintes de desfechos combinados de estudos clínicos, como infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, trombose de stent e mesmo mortalidade cardiovascular, eventos estes ocor-rendo de forma mais significativa em pacientes submetidos previamente a intervenção coroná-ria percutânea.3

Apesar da melhora indiscutível que foi ob-tida com a adição de clopidogrel à aspirina, es-pecialmente na fase aguda, a taxa de eventos isquêmicos no primeiro ano de seguimento após um episódio de Síndrome Coronária Aguda con-tinuou muito alta, compreendendo 10 a 15% da população acompanhada. O desenvolvimento de tienopiridínicos mais potentes, como o pra-sugrel,4 foi uma consequência natural da neces-sidade de desenvolvimento de produtos com maior potência de ação antiplaquetária.

O ticagrelor é um inibidor oral de ação pla-quetária, reversível, não tienopiridínico, e que se liga diretamente ao receptor de difosfato de adenosina P2Y12, não necessitando de ativação

metabólica para exercer sua atividade farmaco-dinâmica. O ticagrelor em relação ao clopidogrel proporciona nível de inibição do P2Y12 maior e mais consistente, com início de ação e também desaparecimento de efeito mais rápido do que o tienopiridínico em questão.

Por que o polimorfismo do CYP2C19 tem importância na ação do clopidogrel? Aumentar a dose de clopidogrel resolve?

O polimorfismo do CYP2C19 tem importân-cia porque o clopidogrel é uma prodroga e ape-nas 15% da dosagem tomada é efetivamente absorvida. O medicamento inicialmente absorvi-do ainda está em forma inativa e para se tornar ativo necessita de duas passagens para oxida-ção em nível hepático, o que é feito por enzimas do grupo CYP. Como os genes que codificam o grupo CYP são polimórficos, a presença de al-guns alelos, especialmente do alelo 2, acarreta uma perda de função que se traduz em maior variabilidade da ação do medicamento e con-sequentemente menor ação antiplaquetária do clopidogrel. Interações medicamentosas com os inibidores da bomba de prótons e com estatinas como a sinvastatina podem também contribuir para perda de função do clopidogrel.

A preocupação com a possível perda de efe-tividade do clopidogrel em uma parcela signifi-cante da população utilizando o medicamento levou à tentativa de se melhorar a eficácia de sua utilização através do aumento de sua dose de ataque de 300 para 600 mg. Isto ocorreu no estudo CURRENT OASIS 7 (coronariopatia aguda) e no estudo GRAVITAS, onde o grupo com má resposta a um teste de agregabilidade plaquetária foi randomizado para dose conven-cional ou em dobro5-6. O uso de doses maiores, em ambos os estudos, não foi associado com di-minuição do número de eventos. Recentemente, o estudo ELEVATE TIMI 567 mostrou que em pa-cientes com doença coronariana crônica estável havia diminuição da ação antiplaquetária do clo-pidogrel em portadores do alelo 2 do CYP2C19 em 23% dos casos, e que esta perda de função aumentava para 52% dos casos nos heterozi-gotos e para 80% nos homozigotos do alelo 2. Esse estudo randomizado mostrou que para os heterozigotos do alelo 2 atingirem o mesmo ní-vel de ação antiplaquetária dos não portadores era necessária uma dose de 225 mg/dia de clo-pidogrel, enquanto os homozigotos persistiam

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PLATO (PLATelet inhibition and patient Outcomes)

com perda de função mesmo quando recebiam 300 mg/dia de clopidogrel.

Estudo PLATOO estudo PLATO8 randomizou 18.624 pa-

cientes com Síndrome Coronária Aguda, com-preendendo todos os tipos de apresentação, exceto pós-trombólise, a grande maioria pa-cientes de risco moderado e alto, mesmo que estivessem em uso prévio de clopidogrel e in-dependentemente de programação planejada de tratamento só clínico ou com PCI a seguir; ele comparou o uso de ticagrelor (180 mg de ataque e 90 mg duas vezes ao dia) contra clo-pidogrel (300 a 600 mg de ataque e 75 mg por dia a seguir). Após 12 meses os eventos do ob-jetivo primário (composto de óbitos por causas vasculares, acidente vascular cerebral e (re)in-farto agudo do miocárdio) ocorreram em 9,8% dos pacientes recebendo ticagrelor e em 11,7% dos que receberam clopidogrel (HR 0,84 IC 0,77 a 0,92). Entre os objetivos secundários, óbitos por causas vasculares foram significantemente menores com ticagrelor (4,0 x 5,1% - p=0,001), o mesmo ocorrendo para óbitos por qualquer causa (4,5 x 5,9% - p<0,001). De modo impor-tante, e diferentemente do que vinha ocorrendo com outros medicamentos, este benefício foi obtido sem que houvesse taxas significantemen-te maiores de sangramento grave com o medi-camento mais eficaz (11,6% com ticagrelor e 11,2% com clopidogrel, p=0,43).

Estudo PLATO – subestudo genéticoEsta análise pré-especificada do estudo

principal9 envolveu amostras de sangue de 10.285 pacientes dos 18.624 constituintes do estudo PLATO principal e genotipou sete alelos relacionados a perda de função do CYP2C19 (portanto menor ação antiplaquetária do clo-pidogrel e maior risco de eventos isquêmicos e trombose de stent), o alelo 17 com ganho de função do CYP2C19 (maior ação antiplaquetá-ria e portanto maior risco de sangramento) e o polimorfismo 3435C para T do ABCB1 que regula absorção e efluxo do clopidogrel no in-testino através da glicoproteína P, e que pode-ria também estar relacionado a maior número de eventos isquêmicos quando há expressão diminuída deste transportador e portanto me-nor absorção do medicamento; a população que constituiu esse subestudo era 98% de raça

branca. Consoante com estudos prévios, foi observada a presença de alelos relacionados a perda de função com o clopidogrel em 28% da população estudada.

Resultados do subestudo genéticoOs resultados obtidos da genotipagem fo-

ram concordantes e semelhantes a informações prévias da prevalência dos polimorfismos estu-dados em população branca, tanto para os ale-los do CYP2C19 como também para o ABCB1 em seus fenótipos de expressão baixa, interme-diária e alta. Este é o passo inicial e básico para validar as informações obtidas e informadas a seguir (Tabela 1).

O desfecho primário ocorreu menos fre-quentemente no grupo ticagrelor e de forma in-dependente em relação à presença ou não dos alelos de perda ou ganho de função tanto para o CYP2C19 como para o ABCB1, com um p para interação de 0,46. Assim, o resultado obtido com o ticagrelor praticamente ignora a presença ou ausência dos principais alelos relacionados a eventos isquêmicos ou sangramento grave e previamente identificados como importantes na interpretação de resultados obtidos com o clo-pidogrel.

Já para o grupo do clopidogrel, os eventos is-quêmicos ao fim de 30 dias foram mais frequen-tes nos pacientes identificados como portadores dos alelos de perda de função (p=0,028) e, de forma coerente, nos pacientes que apresenta-ram o alelo com ganho de função ocorreu maior número de sangramentos graves (p=0,022).

No período tardio de seguimento, a dife-rença entre presença ou ausência de alelos de menor função não foi significante, embora na análise landmark a diferença entre ticagrelor e clopidogrel continue a existir de forma bem cla-ra (Figura 1).

O resultado obtido com o grupo randomiza-do para o clopidogrel no estudo PLATO genético foi consistente com resultados prévios de outros estudos de polimorfismo envolvendo este tie-nopiridínico; mostrou portanto o estudo PLATO resultados totalmente concordantes com experi-ências prévias, confirmando completamente os dados de literatura a respeito dos alelos identifi-cados com menor e maior função do CYP2C19 e sua importância para o resultado final obtido com o uso de clopidogrel.

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Genético

Tabela 1. Plato genético com características demográficas

CYP2C19

Alelos *2, *3, *4, *5, *6, *7 e *8

Perda de função

Alelo *17Aumento de função

Estudos genéticos: PLATO

CYP2C19 FenótiposTicagrelor (n=5137)

Clopi-dogrel

(n=5148)Intensivo (*1/*1) 1849 (36) 1862 (36)

Intermediário (*1/*2-*8) 894 (17) 935 (18)Fraco (*2-*8/*2-*8) 121 (2) 125 (2)

Fraco ou rádido heterozigoto (*2-*8/*17)

369(7) 328 (6)

Rápido heterozigoto (*1/*17) 1437 (28) 1386 (27)Ultra rápido (*17/*17) 268 (5) 268 (5)

Sem dados 199 (4) 244 (5)

ABCB1 FenótiposTicagrelor (n=5137)

Clopi-dogrel

(n=5148)Alta expressão (C/C) 1167 (23) 1195 (23)

Expressão intermediária (C/T) 2570 (50) 2518 (49)Baixa expressão (T/T) 1349 (26) 1386 (27)

Sem dados 51 (1) 49 (1)

Figura 1 . Plato genético

Estudos genéticos: PLATOEfeitos do clopidogrel x Polimorfismo CYP2C19:

correlação com o tempo de tratamento

Dias após randomização

Taxa

de

Even

tos

(%)

Taxa

de

Even

tos

(%)

12

10

8

6

4

2

00 60 120 180 240 300 360

11,2%

10,0%8,8%8,6%

Clopidogrel, com alelo de perda de função

Clopidogrel, sem alelo de perda de função

Ticagrelor, com alelo de perda de função

Ticagrelor, sem alelo de perda de função

7

6

5

4

3

2

1

0

Dias após randomização

6,4%

5,8%

5,1%

4,7%

31 90 150 210 270 330

Wallentin L. et al. Current and new oral antiplatelets agents in th treatment of ACS. Lancet 2010;376:1320-28

Wallentin L. et al. Current and new oral antiplatelets agents in th treatment of ACS. Lancet 2010;376:1320-28

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PLATO (PLATelet inhibition and patient Outcomes)

Conclusões e Implicações do subestudo genético do PLATO

Os resultados do PLATO e seu subestudo ge-nético demonstram que o ticagrelor foi mais efi -caz que o clopidogrel na terapêutica de Síndrome Coronária Aguda, diminuindo eventos isquêmicos que compuseram o objetivo primário, além de reduzir óbitos vasculares ou por qualquer causa. Além disso não provocou aumento de sangra-mento maior total em relação ao clopidogrel.

O subestudo genético propriamente dito de-monstrou ainda que o ticagrelor foi mais efi caz que o clopidogrel independentemente da presença de polimorfi smos de perda de função, seja CYP2C19 ou ABCB1, e também independentemente da pre-sença de ganho de função (risco maior de sangra-mento) através do alelo 17 do CYP2C19. Portanto, não há interação entre presença de polimorfi smos, seja de ganho ou perda de função, e ação do tica-grelor. O mesmo não ocorreu com o clopidogrel, com a presença de alelos de menor ação antipla-quetária aumentando eventos isquêmicos e com a presença de alelos de ganho de função aumentan-do a taxa de sangramento.

As implicações do subestudo genético do PLATO indicam portanto que o uso de ticagrelor elimina a necessidade dos estudos genéticos atual-mente discutidos e recomendados quando se usa clopidogrel.

O ticagrelor pode portanto ser usado com vantagens sobre o clopidogrel em pacientes com Síndrome Coronária Aguda de moderado ou alto risco (infarto com supra de ST e infarto sem supra de ST, manejados com ou sem PCI imediata, in-fartos tratados de forma não invasiva, angina ins-tável), exceção aos infartados com supra tratados com trombolíticos, subgrupo que não foi incluído

no PLATO. Além disso, o uso de ticagrelor elimi-na a necessidade de testes genéticos específi cos para conferir sua ação antiplaquetária.

Referências1. Mega JL et al. Effect of CYP2C19 and ABCB1 sin-

gle nucleotide polymorphisms on outcomes of tre-atment with ticagrelor versus clopidogrel for acute coronary syndromes: a genetic substudy of the PLATO trial. JAMA 2010;304:1821-30.

2. Hulot JS et al. Impact of CYP2C19 variant geno-types on clinical effi cacy of antiplatelet treatment with clopidogrel: systematic review and meta-analy-sis. J Am Coll Cardiol 2010;56:134-43.

3. Pare G et al. Effects of CYP2C19 Genotype on Ou-tcomes of Clopidogrel Treatment. N Engl J Med 2010;363:1704-14.

4. Wiviott SD et al. Outcomes with Concurrent Use of Clopidogrel and Proton-Pump Inhibitors: A Cohort Study. N Engl J Med 2007;357:2001-15.

5. The CURRENT OASIS 7 Investigators. Defi ning the optimal dose of aspirin and clopidogrel in acute coronary syndromes. Evaluation of ‘Dose compa-risons of clopidogrel and aspirin in acute coronary syndromes’. N Engl J Med 2010;363:930-42.

6. Price MJ et al. Standard- vs High-Dose Clopi-dogrel Based on Platelet Function Testing Af-ter Percutaneous Coronary Intervention. JAMA 2011;305:1097-1105.

7. Mega JL et al. Dosing clopidogrel based on CYP2C19 genotype and the effect on platelet reac-tivity in patients with stable cardiovascular disease. JAMA 2011;306:2221-28.

8. Wallentin L et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2009;361:1045-57.

9. Wallentin L et al. Current and new oral anti-platelet agents in the treatment of ACS. Lancet 2010;376:1320-28.

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