ORDEM DE INFUSÃO DOS AGENTES ANTINEOPLÁSICOS

FARM. SANDRA MARIA ASFORA HAZINServ. de Quimioterapia de PE - SEQUIPE

Recife2010

Polifarmácia

Esta estratégia merece atenção especial, pois medicamentos são substâncias químicas que podem interagir:

Podendo desencadear respostas prejudiciais ao tratamento medicamentoso oncológico.

Entre si

Com nutrientes

Com outros agentes químicos

O emprego de mais de um fármaco, em um mesmo paciente, implica diversas reações que chamamos de interações.

Interações medicamentosas

Podem ser desejáveis (benéficas) ou indesejáveis.

As interações farmacológicas mais importante no tratamento oncológico

Ocorrem entre:

• Os diversos quimioterápicos usados;

• Os medicamentos não quimioterápicos usados antes, durante e após a quimioterapia;

• Os quimioterápicos:

– e os não quimioterápicos;

– e os produtos fitoterápicos;

– e os alimentos;

– e o álcool;

– e o tabaco.

As respostas decorrentes da interação podem acarretar

• Redução da eficácia;

• Falta completa de atividade terapêutica;

• Aparecimento de reações adversas;

• Colocar em risco a vida do paciente;

• Potencialização do efeito terapêutico;

• Não causar nenhum um tipo de interação.

Fases das interações

As que devem ser consideradas em todas as interações são a farmacocinética e a farmacodinâmica.

Nem sempre são visíveis mas podem causar muito prejuízo à resposta terapêutica.

efeitos

Interações farmacocinéticas

São vistas quando:

• um fármaco;• um alimento específico;• o álcool;• o cigarro.

Agem de modo a aumentar ou a diminuir a concentração sanguínea de outro fármaco.

Podendo propiciar o aumento ou a ausência, respectivamente, do efeito terapêutico.

Avaliação farmacocinética

4 etapas:

• Absorção;

• Distribuição;

• Biotransformação;

• Excreção do fármaco.

Absorção

É a passagem do fármaco do meio externo para a corrente sanguínea.

Esta etapa é alterada de acordo com a via de administração e a forma farmacêutica escolhida.

Avaliação das interações na etapa de absorção

• Formação de substâncias insolúveis;

• Modificação do pH gástrico e intestinal;

• Alteração da motilidade gastrointestinal.

Metoclopramida e eritromicina

Anticolinérgicos: atropina, N-butil escopolamina, opióides, vários antidepressivos e antipisicóticos clássicos.

Exemplo

Diminui:

• Motilidade gastrointestinal .

Prejudica:

• Absorção de fármacos administrados por via oral.

Aumenta:

• Motilidade gastrointestinal.

Facilita:

• Absorção de outros fármacos pela via oral.

Distribuição

• É a passagem do fármaco do sangue para os órgãos.

Forma livre:

•Atinge o sítio de ação;•Desempenha o efeito terapêutico.

Forma ligada:

•Associada a uma proteína plasmática;•Forma de armazenamento ou estoque.

Aspectos importantes

Tempo de meia-vida: tempo necessário para que a concentração de um fármaco se reduza a 50%:

• A concentração sanguínea atinge a metade porque o fármaco esta sendo distribuído para os diversos órgãos.

• Quando a concentração sanguínea atinge a metade porque o fármaco estar sendo eliminado do corpo.

Tempo de meia-vida α Tempo de meia-vidaβ

Aspectos importantes

• Glicoproteína P: proteína conhecida como bomba de extrusão.

– Seu papel consiste fundamentalmente em expelir o fármaco que entra na célula;

– Alguns antineoplásicos são afetados por esta bomba;

– Alguns fármacos inibem o seu trabalho.

Biotransformação

Reações de fase 1 - não sintéticas ou analíticas:

Compõe principalmente o citocromo P450 (podem ser induzidas ou inibidas por vários fármacos, alimentos álcool e pelo tabaco).

Reações de fase 2 - sintéticas ou de conjugação:

Destacam-se as reações com as glicuroniltransferase, sulfotransferases, glutationa S-transferases e N-acetiltransferases.

Fármaco original

Mais hidrossolúv

elFacilita sua

excreção

Essa fase é definida com a alteração da estrutura química do fármaco por alterações enzimáticas.

Diazepam Nordazepam

Oxazepam (+50 hs)

Tarceva + Tabaco

• CPNPC: dose diária 150 mg.

• Em fumantes a dose máxima tolerada é de 300 mg.

• O cigarro é um indutor do CYP1A1 e CYP1A2 (enzimas do citocromo P450) e mostrou reduzir a exposição ao erlotinibe em 50 a 60%.

Excreção e eliminação

• Excreção:

– É a saída do fármaco em sua forma original.

• Eliminação:

– é a saída do fármaco quimicamente modificado sob a forma de metabólitos.

– Condições necessárias: hidrossolubilidade, estar na forma livre e a cinética do paciente.

Interações farmacodinâmicas

• Estuda os mecanismo de ação do fármaco, é vista quando um fármaco, um alimento específico, o álcool, o cigarro alteram a ação farmacológica de outro fármaco sem alterar a sua concentração.

• O receptor é o local onde os fármacos atuam.

• O fármaco pode ser classificado como agonista ou antagonista.

Tipos de interações farmacodinâmicas

Sinergismo por adição:

•Quando o fármaco apresenta o mesmo mecanismo do outro com efeito semelhante.

Sinergismo por somação:

•Quando os mecanismos são diferentes mais os efeitos são os mesmos.

Potencialização:

•Quando a soma dos efeitos do dois fármacos é maior do que quando são usados isoladamente.

O que fazer quando não há registro de interação?

• Indica-se que sejam analisadas as características físico-químicas das soluções para a sequência da ordem de infusão.

Potencial hidrogeniônico

pH

Índice que indica a acidez, a

neutralidade ou

alcalinidade de um meio

qualquerIMPORTÂNCIA

FLEBITES Fatores

envolvidos:- pH baixo

- alta velocidade

de fluxo

Contribuem para o desenvolvimento de flebite química

Quanto mais ácida a solução

Maior risco de flebite química

• Medicações ou soluções irritantes;

• Medicações diluídas ou misturadas inapropriadamente;

• Infusão muito rápida;

• Presença de pequenas partículas na solução.

Controle de concentração

A concentração do medicamento pode ser controlada:

pela velocidade de infusão pelo volume de diluição ou com a associação desses dois procedimentos

Alguns fármacos antineoplásicos

Originam soluções De características ácidas

Causando grande desconforto durante o

processo de infusão endovenosa.

Hiper ouhipo-osmolares

Navelbine (pH 3,5) x Gemzar (pH 2,7 – 3,3)

Gencitabina por suas características de pH tem capacidade de irritação do leito venoso.

Vinorelbina caracterizada por dor no trajeto venoso e flebite química em aproximadamente 1/3 dos pacientes.

• Gemzar1 • Navelbine2

• Navelbine1 • Gemzar2

Há estudos que falam...

Fármacos que não se unem ao DNA

Causam dano

tecidual imediato

São rapidamente inativados ou metabolizado

s

Fármacos que se fixam ao

DNA

Produzindo lesão celular

imediata

Permanecendo

ativos nos tecidos

O que permite um processo de cicatrização normal

Ocasionando danos a longo prazo, dificultando o processo de cicatrização normal

Fármacos que se fixam ao DNA

• Dactinomicina;

• Daunorrubicina;

• Doxorrubicina;

• Idarrubicina;

• Mitomicina;

• Epirrubicina.

Cinética do ciclo celular

• Muitos agentes citotóxicos mais efetivos atuam ao lesar o DNA.

• Esses agentes mostram-se ativos contra as células que se encontram na fase mais vulnerável do ciclo celular.

• As neoplasias humanas que atualmente são mais sensíveis ao tratamento quimioterápico são aquelas que exibem uma elevada porcentagem de células em processo de divisão.

Por isso...

• É necessário quimioterápicos que atuem em diferentes fases do ciclo celular.

• Por outro lado, os tumores de crescimento lento, frequentemente apresentam respostas menores aos agentes específicos do ciclo.

PROTOCOLOS

Ácido folínico + 5-fluorouracil

• Células malignas do cólon apresentam menor quantidade de 5-10 metilenotetraidrofolato.

1. • Ácido folínico (EV)

2. • 5-fluorouracil (EV)

• Reposição de folato por infusão EV de 5-formiltetraidrofolato• Aumento da formação do complexo TS-FdUMP e também das

respostas ao 5-FU.

• Melhor perfil de redução tumoral e menor índice de resistência celular às ações citotóxicas do 5-FU.

Metotrexato (MTX) + 5-fluorouracil

MTX inibe a síntese de

purinas

Aumentando o reservatório celular de 5-fosforribosil-1-pirofosfato (PRPP)

•MTX1 •5-fluorouracil2

MTX e Folinato de cálcio (resgate)

Ácido fólico

Ácido folínico

•MTX (doses altas e intermediárias)1 •Folinato de cálcio2

FOLFOX = Leucovorin + 5-FU + Oxaliplatina

A oxaliplatina é comumente utilizada com 5-FU e leucovorina no tratamento do câncer de cólon e reto metastático.

1. •Leucovorina

2. •5-FU - bolus

3. •Oxaliplatina

4. •5-FU de infusão contínua

Isso pode ser por...

Oxaliplatina pode inibir o

catabolismo do 5-FU

- Por inibição da DPD

- Também por inibir a expressão

de TS

Efeito sinérgico:

Folfiri = Irinotecano + Leucovorin + 5-FU

1. •Irinotecano

2. •Leucovorin

3. •5-FU (bolus)

4. •5-FU de infusão contínua

Metabólito superativo

Irinotecano (pró-

fármaco)

Topoisomerase I

Metabólito lipofílico SN-

38

Precursor hidrossolúvel

Inibidor

Inibidor pelo menos mil vezes

mais potente

Estudos para este protocolo indicam...

• AUC do SN-38, é cerca de 40% menor e também a toxicidade atribuída ao protocolo apresenta-se reduzida.

• A farmacocinética do irinotecano em relação a associação com 5-FU ainda não está clara:

– o ponto-chave para a explicação de modificações na área sob a curva parece ser a infusão em bolus do antimetabólito.

Obs: A combinação dos dois farmácos está clinicamente bem estabelecida;

A recomendação da infusão de irinotecano antes do 5-FU/Leucovorin é bem documentada e farmacológicamente mais vantajosa para o paciente.

Irox = Irinotecano + Oxaliplatina

•Irinotecano1 •Oxaliplatina2

Irinotecano

Inibição da acetilcolinesterase

Interação farmacodinâmica

Vepesid + Carboplatina

• A dose e a sequência de administração podem ser fatores determinantes quando se usa o protocolo acima.

• Em estudo a AUC do etoposídeo aumenta em 8% quando a carboplatina é administrada antes.

•Vepesid1 •Carboplatina2

Vepesid + Cisplatina

• Cisplatina bem mais nefrotóxica.

• Em estudo a AUC do etoposídeo mostrou-se 28% maior em pacientes que infundiram primeiro a cisplatina.

•Vepesid1 •Cisplatina2

TIP = Paclitaxel + Ifosfamida + Cisplatina

• Citoxicidade aditivada ou sinérgica quando o paclitaxel foi administrado primeiro.

• Antagonismo quando a ifosfamida ativa foi administrada primeiro.

• Essa ordem pode ser importante por afetar a eficácia terapêutica do protocolo.

• Utiliza-se com pouca freqüência a excreção retardada dos metabólitos do paclitaxel e ifosfamida evitando toxicidade hospedeira aumentada .

• Paclitaxel1 •Ifosfamida2 •Cisplatina3

ACT = Adriblastina + Ciclofosfamida + Paclitaxel

• Estudos demonstram que a trombocitopenia é mais grave quando o paclitaxel precede a infusão da ciclofosfamida.

• Mucosite e neutropenia maior quando o paclitaxel é administrado antes da doxorrubicina.

• Estudos em animais evidenciaram ainda que tanto o paclitaxel quanto o seu veículo o cremophor pode modificar a distribuição e o metabolismo da Doxorrubicina potencializando a cardiotoxicidade.

•Adriblastina1 •Ciclofosfamida2 •Paclitaxel3

Docetaxel + Gencitabina

• A toxicidade farmacológica e farmacocinética não se alteram.

• Perfis farmacocinéticos do docetaxel permanecem inalterados independente da ordem de infusão.

• Por precaução segue-se essa ordem.

•Docetaxel1 •Gencitabina2

Paclitaxel + Gencitabina

• Em estudos:

– O paclitaxel incrementou as concentrações de trifosfato de Gencitabina e melhorou significativamente sua eficácia.

– Não foram observadas alterações importantes no perfil farmacocinético dos dois fármacos.

•Paclitaxel1 •Gencitabina2

Anticorpos Monoclonais

Antes de Quimioterápicos Convencionais

Rituximabe - CHOP

D1 ao D5 • Predinisona VO - 100 mg/dia

• Rituximabe

1

O que sugere

Os efeitos sinérgicos do Rituximabe e da Quimioterapia convencional tornaram-se cada vez mais evidentes.

Rituximabe:

Atua diretamente sobre as células tumorais;

Sensibiliza as células de linfomas;

Maior indução à apoptose por ação citotóxica dos quimioterápicos antineoplásicos convencionais.

CHOP

Ciclofosfamida

•É um pró-fármaco•Tem necessidade do sistema microssomal hepático para ser metabolizado e ativado

Ocorre

• Sobrecarga quando a ciclofosfamida é administrada antes da doxorrubicina

Consequências: aumentando as possibilidades de cardiotoxicidade, leucopenia e mucosite para os pacientes.

Prednisona• Ideal para esquema em dias

alternados já que a vida média é mais curta que a dexametasona.

• Fármaco de escolha por apresentar boa absorção e não apresentar alguns efeitos adversos como o aumento do apetite ou quadros semelhantes a dermatomiosite.

• Tomada de D1 a D5 deve-se ter cuidado especial com o paciente em relação a toxicidade aumentada da ciclofosfamida.

Trastuzumabe + Paclitaxel

• A adição do Trastuzumabe à quimioterapia para o câncer metastático aumentou a taxa de resposta, a sobrevida geral, o tempo para a progressão da doença e a qualidade de vida em pacientes com HER 2 – positivo.

• Essa taxa de resposta pode ser melhorada caso o anticorpo monoclonal seja administrado antes do quimioterápico convencional.

• O Trastuzumabe também tem ação sinérgica com outros agentes citotóxicos sempre com hiperexpressão de HER 2.

• Em qualquer esquema, o anticorpo monoclonal deve ser infundido primeiro.

•Trastuzumabe1 •Paclitaxel2

Avastin - Bevacizumabe

• Na primeira infusão sempre após os antineoplásicos convencionais.

• A partir da segunda infusão pode ser antes ou depois dos antineoplásicos.

Erbitux - Cetuximab

• Em qualquer esquema o anticorpo monoclonal deve ser infundido primeiro.

Concluindo...

As interações e a ordem de infusão são de extrema importância no sucesso do tratamento oncológico.

Portanto é um tema relevante para a equipe multidisciplinar principalmente farmacêuticos, médicos, enfermeiros e nutricionistas.

Bibliografia• BONASSA, Edva Moreno Aguilar; SANTANA, Tatiana Rocha. Enfermagem em terapêutica oncológica. 3. ed.

São Paulo: Atheneu, 2005.

• CASCIATO, Denis A. Manual de oncologia clínica. São Paulo: Tecmedd, 2008.

• FONSECA, Almir L. Interações medicamentosas. 4. ed. São Paulo: Epub, 2008.

• LÜLLMANN, Heinz; HEIN, Klaus Mohr Lutz; BIEGER, Detlef. Farmacologia: Texto e atlas. 5. ed. Porto Alegre: Artmed, 2008.

• MATHEUS, Eline. Interações medicamentosas: Agentes antineoplásicos. São Paulo Segmento Farma, 2010

• MOTA, Maria Lurdemilar Sabóia. Dados farmacocinéticos e farmacodinámicos: Para planejamento e otimização de resposta terapêutica em quimioterapia antineoplásica. São Paulo: Segmento Farma, 2009.

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• TRISSEL, Lawrence A. Fármacos injetáveis: Guia de bolso. 14. ed. Porto Alegre: Artmed, 2008.

• BUZAID, Antonio Carlos; MALUF, Fernando Cotait; LIMA, Caio M. Rocha (Ed.). Manual de Oncologia Clínica do Brasil. 8. ed. São Paulo: Dendrix, 2010.

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