Tratamento Actual da Osteoporose

Cludia Macrio Loureno

Definio de Osteoporose Doena caracterizada por reduo da massa ssea e deteriorao da micro-arquitectura do tecido sseo que leva a uma maior fragilidade ssea e, ao consequente aumento do risco de fractura.

WHO, 1993

Osso NormalOsteoporose

Conceito Actual de Osteoporose Doena esqueltica caracterizada por uma resistncia ssea diminuda, que predispe a um risco aumentado de fractura.

Quantidade ssea massa ssea contedo mineral sseoQualidade ssea arquitectura turn-over sseo acumulao de leses

RESISTNCIA SSEA

RISCO FRACTURA

Osteoporose Densidade mineral ssea (DMO):

Expressa em gramas de mineral por rea ou volume, determinada pelo pico de massa ssea e pela quantidade de perda ssea.Score T ou Score Z

Score T

-1NORMAL< -1 > -2,5OSTEOPENIA -2,5OSTEOPOROSE -2,5 + FracturaOP ESTABELECIDAWHO Study Group. Osteoporosis International, 1994

Factores de Risco de Osteoporose

MINOR

IMC < 21kg/m2 ou peso < 57.7 KgPerda de peso de 10%Artrite reumatideHipertiroidismo clnicoTeraputica crnica Anti-convulsivantesHeparina Hbitos alimentares/txicosBaixo aporte de clcioConsumo excessivo de cafenaConsumo excessivo bebidas alcolicasTabagismoImobilizao prolongadaMAJOR

Idade superior a 65 anosFractura de compresso vertebralFractura de fragilidade aps os 40 anosHistria familiar de fractura osteoporticaTeraputica com corticides sistmicos > 3 mesesHiperparatiroidismo primrioPropenso para quedasOsteopenia radiolgicaHipogonadismoMenopausa precoceSindrome de mal absoro

1 major ou 2 minor Risco elevado de osteoporoseOsteoporsis Society of Canada

Abordagem Teraputica de Osteoporose

Objectivo PrimrioPreveno de facturasEstilo de Vida Medidas Gerais Dieta equilibrada com ingesto adequada de calorias, protenas, clcio e vitamina D Exerccio fsico ( DMO, da fora muscular e do equilbrio, risco de fracturas) Preveno de quedas Cessao tabgica consumo de bebidas alcolicas Vitamina K (1mg/dia, efeitos benficos na densidade ssea e turn-over sseo) Suplementos de clcio e de vitamina D

Tratamento Farmacolgico de Osteoporose INDICAES:

Densidade mineral ssea (DMO) Score T < ou = - 2.5 Mulheres ps-menopusicas com fractura vertebral osteoportica prviaDMO Score T entre 2.0 e -2.5 e um factor de risco para fracturas: baixo peso (< 57.7 kg) ou baixo ndice massa corporal (IMC) < 21 kg/m2 fractura de fragilidade aps menopausa histria familiar de fractura da anca

2006 position statement of The North American Menopause Society

Tratamento Farmacolgico de Osteoporose OSTEOPOROSEBifosfonatosSERMsRanelato de EstrncioParatormonaEstrogniosCalcitonina

BifosfonatosAnlogos do composto natural pirofosfato.

Compostos estveis, simples, sintticos investigados e utilizados desde 19601.

Inibem a actividade dos osteoclastos e reduzem a sua semi-vida agentes anti-reabsortivos2.

Reduzem em 30-60%3,4 as fracturas osteoporticasPirofosfatoBifosfonato1. Fleisch H, et al. Science 1969;165:12624; 2. McClung.M. Endocrinol Metab Clin North Am 2003; 32:253-71. 3. Cranney A, et al. Endocr Rev 2002;23:5708; 4.Chesnut CH, et al. J Bone Miner Res 2004;19:12419

AlendronatoEstudo FIT (Fracture Intervention Trial) 3 anos: n = 3658 Black DM, et al. Lancet. 1996; 348:1535-41. Cummings SR, et al. JAMA.1998; 280:2077-82.

AlendronatoEstudo FIT (Fracture Intervention Trial) 3 anos: n = 3658 Black DM, et al. Lancet. 1996; 348:1535-41. Cummings SR, et al. JAMA.1998; 280:2077-82.

Fracturas da Anca

Risedronato Estudo VERT (Vertebral Efficacy with Risedronate Therapy) Incidncias de Novas Fracturas Vertebrais: 0-3 anos e 4-5 anosReduo 49%,p < 0.001 Reduo 59%,p = 0.011 0 3 anos4 - 5 anosplaceboRisedronato 5 mgReginster JY et al. Osteoporosis int 2000; 11:83-91. Sorensen et al. ISCD abstract, 2/03 annual meeting.

Risedronato Estudo HIP (Hip Intervention Program) 3 anos; n = 9331 Score T CF < -4 ou Score T CF < -3 e fracturas prvias

Reduo 49%,p < 0.001 Reduo 59%,p = 0.011 McClung NEJM 2001; 344: 333-40

Ibandronato Estudo BONE (Ibandronate Osteoporosis trial in North America and Europe) 3 anos; n = 2946;

Reduo 49%,p < 0.001 Reduo 59%,p = 0.011 Chesnut CH, et al. J.Bone Miller Res 2004;19:1241-9 Incidncia de novasfracturas vertebrais (%)1086420PlaceboDoses dirias de ibandronato

Ibandronato Ibandronato & Fracturas No Vertebrais Estudo BONE Anlise retrospectiva: sub-grupo com Score T CF < -3.0 (grupo de alto risco) Chesnut CH, et al. J.Bone Miller Res 2004;19:1241-9 ndice de fracturas clnicas por subgrupo (%) 0612182430362.5mg diriosPlacebo30151069%,P= 0.013

cido Zoledrnico Bifosfonato de longa aco: 5mg, administrao anual, injeco endovenosa durante 15 minutos. HORIZON-Pivotal Fracture Trial 3 anos; n = 7736; 65 89 anos; Score T -2.5 ou Score T -1.5 + fractura vertebral prvia Resultados:

Concluso: A eficcia anti-fractura combinada com aderncia assegurada durante 12 meses sugere o papel potencial do cido zoledrnico 5mg de injeco anual como tratamento para osteoporose.

Reduo 49%,p < 0.001 Reduo 59%,p = 0.011 Black DM et al. NEJM 2007;356:1809-23

Bifosfonatos Efeitos Adversos

Gastro-intestinais: Esofagites Disfagia Nuseas Diarreia Gastrite lcera gstrica lcera Duodenal Dispepsia

Supresso excessiva de turn-over sseo?

Osteonecrose da mandbula?Reduo 49%,p < 0.001 Reduo 59%,p = 0.011

SERMs Agentes no esteroides de estruturas qumicas variadas que actuam como agonistas ou antagonistas nos receptores de estrognios. Raloxifeno preveno e tratamento de osteoporose, dose diria de 60 mg. Estudo MORE (Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation trial)

Fracturas Vertebrais Reduo 59%,p = 0.011 Ettinger B et al. JAMA 1999; 282: 637-45; Delmas PD et al. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 3609-17

SERMsRaloxifeno & Cancro Invasivo da Mama

Estudo MORE:

> 3 anos: 76% incidncia Ca invasivo mama > 4 anos: 72% incidncia Ca invasivo mama

Estudo MORE-CORE (Extenso de 4 anos de MORE the Continuing Outcome Relevant to Evista trial):

> 8 anos: 66% do risco do Ca invasivo mama com receptor de estrognio +Reduo 59%,p = 0.011 Cummings SR et al. JAMA 1999; 281: 2189-97Cauley JA et al. Breast Cancer Res Treat 2001; 65: 125-34Martino S et al. J Nat Cancer Inst 2004; 94: 1751-61

Paratormona PTHReduo 59%,p = 0.011 Neer RM et al. NEJM 2001; 344: 1434-41 Agente anablico estimulao da formao ssea osteoblstica aumento da densidade trabecular e conectividade ssea

Teriparatide (PTH 1-34 humana recombinante):

- Mulheres ps-menopusicas com fractura vertebral prvia - 19 meses; 20 g/dia, s.c.

Incidncia de novas fracturas verbrais: - 65% Incidncia de novas fracturas no-vertebrais: - 53%

Paratormona PTHReduo 59%,p = 0.011 Greenspan SL et al. Ann Int Med 2007; 146:326-39 PTH 1-84

Estudo TOP (Treatment of Osteoporosis with Parathyroid Hormone) n = 2532 18 meses; 100g/dia s.c.

- 61% de novas fracturas vertebrais - 69% de fracturas no-vertebrais Score T CF - 3.0 + fracturas vertebrais prvias

Paratormona PTHReduo 59%,p = 0.011 Efeitos adversos: Hipercalcmia Monitorizao do Ca srico antes e durante o tratamento

Contra-indicaes: Hipercalcmia Tumores sseos Metstases sseas Irradiao ssea prvia

Durao do tratamento: 18 24 meses

Ranelato de EstrncioReduo 59%,p = 0.011 Duplo mecanismo de aco:

Efeito formador estimula replicao dos pr-osteoblastos Efeito anti-reabsortivo diminui a diferenciao dos osteoclastos e a sua actividade

Ranelato de EstrncioReduo 59%,p = 0.011 Meunier PJ et al. NEJM 2004; 350:459-68- 52%- 38% Estudo SOTI (Spinal Osteoporosis Therapeutic Intervention)

Reduo de Fx Verteb. Clnicas

Grfico3

7.54

1811

Placebo

Ranelato de estrncio

Pacientes %

Folha1

1 ano3 anos

Placebo7.518

Ranelato de estrncio411

Folha1

00

00

Placebo

Ranelato de estrncio

Pacientes %

Folha2

Folha3

Ranelato de EstrncioReduo 59%,p = 0.011 Reginster JY et al. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:2816-22 Estudo TROPOS (Treatment of Peripheral Osteoporosis) Idade 74 anos; DMO - 2.4

Outras TerapiasReduo 59%,p = 0.011 Terapia Hormonal de Substituio (THS)

Reduo do risco de fractura at 27% (meta-anlises)1,2 2006 positions statement of The North American Menopause Society: > Indicao primria: sintomatologia vasomotora e atrofia urogenital > Preveno de osteoporose ps-menopusica

Calcitonina

PROOF (Prevent Recurrence of Osteoporotic Factures)3 - 33% Risco de fracturas vertebrais com 200 IU/dia, spray nasal, 5 anos Sem efeito significativo a nvel da anca Eficcia na reduo da dor ssea aps fractura vertebral de compresso4 Frmaco da 2 linha, em mulheres osteoporticas, > 5 anos ps-menopausa

1.Grady D et al. Ann Intern Med 1992; 117:1016-37 2. Torgerson DJ et al. JAMA 2001; 285: 2891-973. Chesnut CH III et al. Am J Med 2000; 109:267-76. 4. Lyritis GP et al. Clin J Pain 1999; 15:284-9

Osteoporose Abordagem TeraputicaIndicao Teraputica: T Score < - 2.5 - 2.0 < T Score < - 2.5 + 1 factor de risco fractura Fractura vertebral osteoportica prvia NOSIM Medidas GeraisExerccio e dietaClcio e Vitamina DPreveno de quedas THS Menopausa < 60 anosAusncia de CIs 1 linhaBifosfonatosRaloxifeno (coluna)Ranelato de estrncioPTH (OP grave) 2 linhaCalcitonina+ Medidas Gerais

Aderncia TeraputicaReduo 59%,p = 0.011 A probabilidade de continuar com o tratamento para a osteoporose diminui com o tempo.

O risco de fractura para as doentes com baixa aderncia 16% superior ao que para as pacientes com uma boa aderncia ao tratamento.

Assegurar a continuidade da teraputica:

* Informao * Resposta teraputica * Efeitos adversos Estratgias Individualizadas * Via de administrao * Custo

Segundo a definio da OMS, a osteoteoporose est presente quando o Score T da DMO < ou = -2.5 na anca, colo do fmur ou coluna lombar. A Osteoporosis Society of Canada estabelece factores de risco, de modo a que, quando existem um major ou dois minor, existe um elevado risco de osteoporose.O objectivo primrio do tratamento de osteoporose reside na preveno de fracturas osteoportica, uma vez que estas representam uma elevada taxa de morbilidade e mortalidade em mulheres ps-menopusicas.Abordagem teraputica de osteoporose passa por um plano inicial de modificaes do estilo de vida, que deve ser implementado em todas as mulhers ps-menopusicas, independentemente dos seus factores de risco para a osteoporose. Essas medidas gerais incluem: Dieta equilibrada com ingesto adequada de calorias, protenas, clcio e vitamina D Exerccio fsico ( DMO, da fora muscular e do equilbrio, risco de fracturas) Preveno de quedas Cessao tabgica consumo alcolico Vitamina K (1mg/dia, efeitos benficos na denisidade ssea e turn-over sseo) Suplementos de clcio e de vitamina D quando a simples dieta se torna insuficiente.

O estudo FIT (Fracture Intervention Trial) com durao de 3 anos, demonstrou, num grupo de 3658 mulheres com osteoporose definida como fractura vertebral existente ou score T do inferior a 2.5, a reduo do risco relativo de fracturas vertebrais at 47% nas mulheres que tomaram Alendronato. Em relao s fracturas da anca, a reduo do risco relativo foi de 56% nas mulheres com T score < -2.5 e de 51% no grupo com fracturas prvias e T score < -1.6. No caso de Risedronato, o estudo VERT mostrou a reduo do risco de fracturas vertebrais de 49% e de 59%, aps 3 anos e 5 anos de tratamento com 5mg/dia de risedronato, respectivamente. No estudo HIP, um ensaio randomizado e controlado de 5445 mulheres com idades compreendidas entre 70 e 79 anos, a terapia diria com risedronato conseguiu reduzir de forma significativa o risco relativo de fracturas da anca na ordem de 40% nas mulheres com valores de DMO compatveis com osteoporose, enquanto a reduo foi de 60% no grupo com fracturas vertebrais prvias. Contudo, nas mulheres com mais de 80 anos, a reduo do risco relativo no foi considerada significativa. O estudo BONE demonstrou um reduo de risco de fracturas vertebrais de 62% aos 3 anos, com administrao diria e intermitente do ibandronato.Em relao reduo do risco de fracturas no vertebrais, no se observou um efeito significativo na populao do estudo. Contudo, numa anlise retrospectiva, verificou-se uma reduo de 69% de risco de fracturas no vertebrais num sub-grupo de doentes com score T do colo do fmur < -3, considerado de alto risco.Os principais efeitos adversos dos bifosfonatos esto relacionados com distrbios GIs.Existe uma preocupao terica de supresso excessivo de turn-over sseo no tratamento crnico com os bifosfonatos. Apesar de existir casos de m consolidao ssea ps-fractura relacionados com toma crnica de alendronato, a maior parte destas doentes encontravam-se em terapia combinada com alendronato e estrgenio ou apresentavam graves patologias mdicas de base.Casos de osteonecrose da mandbula foram relatados durante o uso de bisfosfonatos. Contudo, este efeito adverso no foi observado em ensaios clnicos randomizados com 2 a 10 anos de durao. A eficcia do raloxifeno na reduo de fracturas vertebrais foi demonstrada pelo estudo MORE. Neste ensaio randomizado, o raloxifeno na dose diria de 60mg conseguiu reduzir, aos 3 anos, 55% das fracturas em mulheres com DMO < - 2.5, e 30% no grupo de pacientes com DMO baixo e fractura vertebral prvia.Aos 4 anos, essa reduo manteve-se constante, com 50% e 38% nos dois grupos, respectivamente.Contudo, no foi verificada o efeito do raloxifeno na reduo das fracturas da anca ou outras fracturas no-vertebrais. O raloxifeno tem sido associado reduo do risco do cancro invasivo da mama em mulheres da ps-menopausa com osteoporose. No estudo MORE, a reduo da incidncia do Ca invasivo da mama foi de 76% aos 3 anos, e de 72% aos 4 anos.Por outro lado, a extenso de 4 anos do estudo MORE MORE-CORE demonstrou que aps 8 anos do tratamento com raloxifeno, a reduo do risco do CA invasivo da mam com RE + foi de 66%. A PTH 1-34 uma das primeiras molculas recombinantes da PTH investigadas no tratamento de osteoporose grave. PTH 1-84 foi recentemente aprovada nos EUA para o tratamento de osteoporose severa.Trata-se de uma verso recombinante completa hormona paratiroide. A sua eficcia na reduo do risco das fracturas vertebrais foi demonstrada no estudo TOP, um ensaio clnico de fase III. Este estudo envolve 2532 pacientes, e aps 18 meses de administrao diria de 100 ug de PTH 1-84 por via s.c., demonstrou uma reduo de 61% de novas fracturas vertebrais. Num subgrupo de doentes com score T CF < - 3.0 e fracturas vertebrais prvias, verificou-se uma diminuio de 69% na incidncia de novas fracturas no-vertebrais. Estudo SOTI: 52% de reduo no risco de fractura vertebral clnica com 2g dirios de ranelato de estrncio aps 1 ano do tratamento, e 38% aos 3 anos do tratamento.Garantir a continuidade da teraputica: * Informao adequada sobre o risco de fractura e o objectivo do tratamento * Avalio da resposta teraputica * Evitar efeitos adversos * Escolher a via de administrao mais cmoda para a paciente * Menor custo